Никотинамид рибозид

Никотинамид рибозид
Имена
	Название ИЮПАК 3-Карбамоил-1-(β- D -рибофуранозил)пиридин-1-ий
	Систематическое название ИЮПАК 3-Карбамоил-1-[(2R , 3R , 4S , 5R ) -3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]пиридин-1-ий
	Другие имена 1-(β- D -рибофуранозил)никотинамид; N -Рибозилникотинамид
Идентификаторы
Номер CAS	1341-23-7 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
КЭБ	ЧЕБИ:15927 ;
ХимическийПаук	388956 ;
ПабХим CID	439924 ;
НЕКОТОРЫЙ	0I8H2M0L7N ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID501010039 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 11 Н 15 Н 2 О 5 +
Молярная масса	255.25 g/mol
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Никотинамидрибозид ( NR , SR647 ) представляет собой пиридин - нуклеозид и форму B3 _{витамина} . Он действует как предшественник никотинамидадениндинуклеотида или НАД+ . ^{[ 1 ]} по двухэтапному и трехэтапному пути. ^{[ 2 ]}

Химия

Молекулярная масса никотинамирибозида составляет 255,25 г/моль. ^{[ 3 ]} содержание его хлоридной соли составляет 290,70 г/моль. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Таким образом, 100 мг хлорида никотинамирибозида дают 88 мг никотинамирибозида.

История

Никотинамидрибозид (NR) был идентифицирован как предшественник НАД, участвующий в синтезе спасения НАД как у бактерий , так и у эукариот . ^{[ 6 ]} У бактерий он был впервые описан в 1944 году как необходимый фактор роста для культуры Haemophilus influenza . H. influenza Было установлено, что как фактора X ( гемин ), так и фактора V (НАД). требует для роста ^{[ 7 ]} Показано, что фактор V, очищенный из крови, существует в трех формах: никотинамидадениндинуклеотид (НАД+), NMN и NR. NR был соединением, которое привело к наиболее быстрому росту бактерии H. influenza . ^{[ 8 ]}^{[ 6 ]}

H. influenza не может расти на никотиновой кислоте (NA), никотинамиде (NAM) или аминокислотах, таких как триптофан (Trp) или аспарагиновая кислота (Asp), которые были ранее известными предшественниками НАД+. ^{[ 6 ]}^{[ 9 ]} H. influenza полностью зависит от спасения предшественников НАД из других клеток в окружающей среде. ^{[ 8 ]}

Идентификация никотинамидрибозида (NR) как предшественника НАД у эукариот возникла в результате изучения пеллагры . ^{[ 10 ]} Пеллагра была первым заболеванием, связанным с дефицитом НАД+. ^{[ 11 ]} Это было связано с дефицитом питания Джозефом Голдбергером в 1914 году и с дефицитом ниацина ( витамина B ₃ ) Конрадом Эльвехьемом в 1937 году. Было показано, что НАД + (тогда называемый коэнзимом I) чрезвычайно низок в случаях пеллагры, а NA и NAM. были идентифицированы как молекулярные предшественники в восстановлении уровней НАД+. Пеллагра теперь понимается как тяжелое хроническое истощение НАД+, которое можно лечить с помощью диеты. ^{[ 10 ]}

Последующие исследования метаболизма НАД+ выявили регуляторные пути, используемые клетками и тканями для поддержания доступности НАД+. Было показано, что НАД+ и его предшественники никотиновая кислота (NA) и никотинамид (NAM) являются жизненно важными кофакторами в клеточных реакциях окисления/восстановления и синтезе АТФ . Классические пути синтеза НАД+, характерные для эукариот, включают восьмиступенчатый путь de novo из Trp и два пути с использованием предшественников НАД+ NA и NAM: трехступенчатый путь на основе NA, известный как путь Прейсса-Хандлера; и путь, основанный на NAM, с участием фермента никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT) и образования никотинамидмононуклеотида (NMN). ^{[ 10 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

В 2004 году сообщалось о ранее неизвестном пути, когда никотинамидрибозид (NR) был идентифицирован как дополнительный предшественник НАД+ у эукариот . ^{[ 10 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} NR теперь признан формой витамина B3 _.^{[ 14 ]} который можно найти как в коровьем, так и в грудном молоке. ^{[ 10 ]}^{[ 15 ]} После интернализации в клетку NR быстро фосфорилируется под действием ферментов никотинамидрибозидкиназы (NRK1 и NRK2) с образованием никотинамидмононуклеотида (NMN), минуя ранее известные пути биосинтеза для производства НАД+. Затем NMN преобразуется в NAD+ с помощью NMN-аденилилтрансферазы (NMNAT). ^{[ 12 ]}

Исследования на млекопитающих показывают, что NRK1 представляет собой цитозольный белок, кодируемый геном Nmrk1 . Он обнаруживается в большинстве тканей, но преимущественно в печени и почках. Белок NRK2 может быть связан с мышечной тканью, включая сердечную мышцу. Он кодируется геном Nmrk2 и, по-видимому, более активно экспрессируется в случаях метаболического стресса или повреждения клеток. ^{[ 10 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Поскольку в разных типах тканей наблюдаются разные концентрации NR и NRK, вполне вероятно, что утилизация NR будет различаться в разных тканях. ^{[ 2 ]}^{[ 12 ]}

Метаболические исследования показывают, что НАД+, когда-то считавшийся стабильной молекулой, постоянно перерабатывается и используется, что требует жесткой регуляции для поддержания метаболического гомеостаза. Утилизация NR у млекопитающих может включать как экзогенные пищевые источники, так и эндогенные процессы утилизации, которые перерабатывают промежуточные продукты. Метаболизм NR и взаимодействие различных путей НАД+ продолжают изучаться. Пути NAM и NR включают амидную группу и называются «амидированными» путями. Пути синтеза de novo из триптофана и спасения NA представляют собой «дезамидированные» пути, которые имеют общий ограничивающий скорость фермент амидирования НАДсинтаза1 (НАДСИН). ^{[ 12 ]}^{[ 10 ]} Нарушения или дисбаланс метаболизма НАД+ наблюдаются при многих болезненных состояниях, и возможность восстановления уровня НАД+ путем введения предшественников НАД+ представляет интерес для исследователей. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Биосинтез

Никотинамидрибозид (NR) теперь известен как предшественник НАД+, участвующий в биосинтетических путях, которые превращают витамины B3 в НАД+. НАД+ в основном синтезируется у млекопитающих de novo из триптофана, по пути Присса-Хэндлера из никотиновой кислоты (NA) или по пути спасения из никотинамида (NAM). ^{[ 16 ]}

Никотинамидрибозид (NR) используется дополнительным путем, включающим фосфорилирование ферментами никотинамидрибозидкиназы (NRK1 и NRK2). ^{[ 16 ]}^{[ 12 ]} Также было показано, что у дрожжей NR расщепляется нуклеозидазами Pnp1, Urh1 и Meu1, а затем превращается в НАД⁺ по пути Прейсса-Хандлера и под действием никотинамидазы Pnc1. ^{[ 2 ]}^{[ 9 ]}

Коммерциализация

ChromaDex лицензировала патенты в июле 2012 года и начала разработку процесса вывода NR на рынок под названием TruNiagen. ^{[ 17 ]} ChromaDex ведет патентный спор с Elysium Health по поводу прав на добавки никотинамид-рибозида с 2016 года. ^{[ 18 ]}

Обозначения безопасности

В 2016 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило ChromaDex статус общепризнанного безопасного (GRAS) за препарат никотинамидрибозидхлорида (NRC, Niagen™). ^{[ 4 ]}^{[ 19 ]}^{[ 2 ]} Он был признан новым диетическим ингредиентом (NDI) для использования в пищевых добавках Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2015 и 2017 годах. В 2018 году он был внесен в базу данных лицензированных натуральных продуктов для здоровья Министерства здравоохранения Канады (LNHPD). Европейский Союз предоставил NRC обозначение «Новый диетический ингредиент» как новый пищевой продукт в соответствии с Регламентом (ЕС) 2015/2283 от 2019 года. Он был разрешен к использованию. в пищевых добавках ЕС в 2020 году. Группа EFSA по питанию, новым продуктам питания и пищевым аллергенам (NDA) сочла его таким же безопасным, как чистый никотинамид, для использования в пищевых продуктах для специальных медицинских целей (FSMP) и полной замены диеты для контроля веса (TDRWC). ) у взрослых по состоянию на 2021 год, но отметил, что потребуются дальнейшие исследования для установления безопасности некоторых других видов использования. ^{[ 20 ]} Правительство Австралии внесло никотинамид рибозид хлорид в положительный список в соответствии с рекомендациями по составу своего Управления терапевтических товаров (TGA). ^{[ 21 ]}

См. также

Ссылки

^ Боган, КЛ; Бреннер, К. (2008). «Никотиновая кислота, никотинамид и никотинамидрибозид: молекулярная оценка витаминов-предшественников НАД + в питании человека». Анну. Преподобный Нутр . 28 : 115–130. дои : 10.1146/annurev.nutr.28.061807.155443 . ПМИД 18429699 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Мехмель, М; Йованович, Н; Шпиц, Ю (31 мая 2020 г.). «Никотинамидрибозид – современное состояние исследований и терапевтическое использование» . Питательные вещества . 12 (6): 1616. дои : 10.3390/nu12061616 . ПМЦ 7352172 . ПМИД 32486488 .
^ «Никотинамидирибозид» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 20 февраля 2017 г. Проверено 20 февраля 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Извещения GRAS, ГРН № 635» . www.accessdata.fda.gov . Архивировано из оригинала 11 февраля 2017 года . Проверено 18 февраля 2019 г.
^ «Представление Spherix/ChromaDex GRAS» (PDF) . FDA.gov . Архивировано (PDF) из оригинала 4 марта 2017 года . Проверено 18 февраля 2019 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Газзанига, Ф; и др. (сентябрь 2009 г.). «Микробный метаболизм НАД: уроки сравнительной геномики» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 73 (3): 529–41. дои : 10.1128/MMBR.00042-08 . ПМЦ 2738131 . ПМИД 19721089 .
^ Всемирная организация здравоохранения; Центры по контролю и профилактике заболеваний (2011). «Глава 9. Идентификация и характеристика Haemophilus influenzae». Лабораторные методы диагностики менингита, вызванного Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (PDF) (Второе изд.). Женева, Швейцария: Пресса ВОЗ, Всемирная организация здравоохранения. стр. 87–104. Архивировано (PDF) из оригинала 12 февраля 2023 г. Проверено 12 февраля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б Гингрич, В; Шленк, Ф (июнь 1944 г.). «Кодегидрогеназа I и другие соединения пиридиния как фактор V для Hemophilus influenzae и H. parainfluenzae» . Журнал бактериологии . 47 (6): 535–50. дои : 10.1128/JB.47.6.535-550.1944 . ПМЦ 373952 . ПМИД 16560803 .
^ Jump up to: ^а ^б Беленький, П.; и др. (2007). «Метаболизм НАД + в здоровье и болезнях». Тенденции биохимических наук . 32 (1): 12–19. дои : 10.1016/j.tibs.2006.11.006 . ПМИД 17161604 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Серсилье, А; Чиарло, Э; Канто, К. (2 августа 2022 г.). «Балансирование дефицита НАД+ с помощью никотинамидрибозида: терапевтические возможности и ограничения» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 79 (8): 463. doi : 10.1007/s00018-022-04499-5 . ISSN 1420-9071 . ПМЦ 9345839 . ПМИД 35918544 .
^ Jump up to: ^а ^б Кацюба, Э; Романи, М; Хофер, Д; Ауверкс, Дж. (январь 2020 г.). «Гомеостаз НАД (+) в здоровье и болезни» . Природный метаболизм . 2 (1): 9–31. дои : 10.1038/s42255-019-0161-5 . ISSN 2522-5812 . ПМИД 32694684 . S2CID 214277961 . Архивировано из оригинала 11 ноября 2022 года . Проверено 6 февраля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Флетчер Р.С., Лавери Г.Г. (2018). «Появление никотинамидрибозидкиназы в регуляции метаболизма НАД+» . Журнал молекулярной эндокринологии . 61 (1): Р107–Р121. doi : 10.1530/JME-18-0085 . ПМК 6145238 . ПМИД 30307159 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Рейтен, ОК; Вилванг, Массачусетс; Митчелл, С.Дж.; Ху, З; Фанг, EF (октябрь 2021 г.). «Доклинические и клинические данные о предшественниках НАД (+) в здоровье, болезнях и старении» . Механизмы старения и развития . 199 : 111567. doi : 10.1016/j.mad.2021.111567 . hdl : 20.500.11850/506217 . ПМИД 34517020 . S2CID 237459655 . Архивировано из оригинала 13 февраля 2023 г. Проверено 13 февраля 2023 г.
^ Чи, Ю; Сове, А.А. (ноябрь 2013 г.). «Никотинамирибозид, микроэлемент в пищевых продуктах, представляет собой витамин B3, _{оказывающий} влияние на энергетический обмен и нейропротекцию» . Текущее мнение о клиническом питании и метаболической помощи . 16 (6): 657–61. дои : 10.1097/MCO.0b013e32836510c0 . ПМИД 24071780 . S2CID 205782942 . Архивировано из оригинала 13 февраля 2023 г. Проверено 13 февраля 2023 г.
^ Уммарино, С; Моццон, М; Зампорлини, Ф; Амичи, А; Маццола, Ф; Орсомандо, Дж; Руджери, С; Рафаэлли, Н. (15 апреля 2017 г.). «Одновременное количественное определение никотинамидирибозида, никотинамидмононуклеотида и никотинамидадениндинуклеотида в молоке с помощью нового ферментативного анализа» . Пищевая химия . 221 : 161–168. doi : 10.1016/j.foodchem.2016.10.032 . ПМИД 27979136 . Архивировано из оригинала 16 февраля 2023 года . Проверено 16 февраля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б Макрейнольдс, MR; Челлаппа, К; Баур, Дж.А. (22 февраля 2020 г.). «Возрастное снижение НАД(+)» . Экспериментальная геронтология . 134 : 110888. doi : 10.1016/j.exger.2020.110888 . ПМЦ 7442590 . ПМИД 32097708 .
^ «ChromaDex лицензирует эксклюзивные патентные права на витаминные технологии никотинамид-рибозид (NR)» . 16 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 15 февраля 2019 г. Проверено 15 февраля 2019 г.
^ Бомгарднер, Мелоди М. (2018). «Фирмы враждуют из-за предполагаемой молекулы, борющейся со старением» . Новости химии и техники . 96 (33). Архивировано из оригинала 16 ноября 2022 г. Проверено 16 ноября 2022 г.
^ «Уведомление GRAS (GRN) № 635» (PDF) . FDA . Архивировано (PDF) из оригинала 2 января 2023 года . Проверено 15 февраля 2023 г.
^ Терк, Д; и др. (ноябрь 2021 г.). «Расширение использования никотинамидирибозидхлорида в качестве нового пищевого продукта в соответствии с Регламентом (ЕС) 2015/2283» . Журнал EFSA . 19 (11): e06843. дои : 10.2903/j.efsa.2021.6843 . ПМЦ 8586847 . ПМИД 34804232 .
^ «Никотинамидирибозидхлорид» . Департамент здравоохранения и ухода за престарелыми, Австралийский Союз . Архивировано из оригинала 16 февраля 2023 года . Проверено 16 февраля 2023 г.

[pmid18429699-1] Боган, КЛ; Бреннер, К. (2008). «Никотиновая кислота, никотинамид и никотинамидрибозид: молекулярная оценка витаминов-предшественников НАД + в питании человека». Анну. Преподобный Нутр . 28 : 115–130. дои : 10.1146/annurev.nutr.28.061807.155443 . ПМИД 18429699 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[pmid32486488-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Мехмель, М; Йованович, Н; Шпиц, Ю (31 мая 2020 г.). «Никотинамидрибозид – современное состояние исследований и терапевтическое использование» . Питательные вещества . 12 (6): 1616. дои : 10.3390/nu12061616 . ПМЦ 7352172 . ПМИД 32486488 .

[cid439924-3] «Никотинамидирибозид» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 20 февраля 2017 г. Проверено 20 февраля 2017 г.

[grn635-4] Jump up to: ^а ^б «Извещения GRAS, ГРН № 635» . www.accessdata.fda.gov . Архивировано из оригинала 11 февраля 2017 года . Проверено 18 февраля 2019 г.

[ucm505226-5] «Представление Spherix/ChromaDex GRAS» (PDF) . FDA.gov . Архивировано (PDF) из оригинала 4 марта 2017 года . Проверено 18 февраля 2019 г.

[pmid19721089-6] Jump up to: ^а ^б ^с Газзанига, Ф; и др. (сентябрь 2009 г.). «Микробный метаболизм НАД: уроки сравнительной геномики» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 73 (3): 529–41. дои : 10.1128/MMBR.00042-08 . ПМЦ 2738131 . ПМИД 19721089 .

[WHO2011-7] Всемирная организация здравоохранения; Центры по контролю и профилактике заболеваний (2011). «Глава 9. Идентификация и характеристика Haemophilus influenzae». Лабораторные методы диагностики менингита, вызванного Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (PDF) (Второе изд.). Женева, Швейцария: Пресса ВОЗ, Всемирная организация здравоохранения. стр. 87–104. Архивировано (PDF) из оригинала 12 февраля 2023 г. Проверено 12 февраля 2023 г.

[pmid16560803-8] Jump up to: ^а ^б Гингрич, В; Шленк, Ф (июнь 1944 г.). «Кодегидрогеназа I и другие соединения пиридиния как фактор V для Hemophilus influenzae и H. parainfluenzae» . Журнал бактериологии . 47 (6): 535–50. дои : 10.1128/JB.47.6.535-550.1944 . ПМЦ 373952 . ПМИД 16560803 .

[pmid17161604-9] Jump up to: ^а ^б Беленький, П.; и др. (2007). «Метаболизм НАД + в здоровье и болезнях». Тенденции биохимических наук . 32 (1): 12–19. дои : 10.1016/j.tibs.2006.11.006 . ПМИД 17161604 .

[pmid35918544-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Серсилье, А; Чиарло, Э; Канто, К. (2 августа 2022 г.). «Балансирование дефицита НАД+ с помощью никотинамидрибозида: терапевтические возможности и ограничения» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 79 (8): 463. doi : 10.1007/s00018-022-04499-5 . ISSN 1420-9071 . ПМЦ 9345839 . ПМИД 35918544 .

[pmid32694684-11] Jump up to: ^а ^б Кацюба, Э; Романи, М; Хофер, Д; Ауверкс, Дж. (январь 2020 г.). «Гомеостаз НАД (+) в здоровье и болезни» . Природный метаболизм . 2 (1): 9–31. дои : 10.1038/s42255-019-0161-5 . ISSN 2522-5812 . ПМИД 32694684 . S2CID 214277961 . Архивировано из оригинала 11 ноября 2022 года . Проверено 6 февраля 2023 г.

[pmid30307159-12] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Флетчер Р.С., Лавери Г.Г. (2018). «Появление никотинамидрибозидкиназы в регуляции метаболизма НАД+» . Журнал молекулярной эндокринологии . 61 (1): Р107–Р121. doi : 10.1530/JME-18-0085 . ПМК 6145238 . ПМИД 30307159 .

[pmid34517020-13] Jump up to: ^а ^б ^с Рейтен, ОК; Вилванг, Массачусетс; Митчелл, С.Дж.; Ху, З; Фанг, EF (октябрь 2021 г.). «Доклинические и клинические данные о предшественниках НАД (+) в здоровье, болезнях и старении» . Механизмы старения и развития . 199 : 111567. doi : 10.1016/j.mad.2021.111567 . hdl : 20.500.11850/506217 . ПМИД 34517020 . S2CID 237459655 . Архивировано из оригинала 13 февраля 2023 г. Проверено 13 февраля 2023 г.

[pmid24071780-14] Чи, Ю; Сове, А.А. (ноябрь 2013 г.). «Никотинамирибозид, микроэлемент в пищевых продуктах, представляет собой витамин B3, _{оказывающий} влияние на энергетический обмен и нейропротекцию» . Текущее мнение о клиническом питании и метаболической помощи . 16 (6): 657–61. дои : 10.1097/MCO.0b013e32836510c0 . ПМИД 24071780 . S2CID 205782942 . Архивировано из оригинала 13 февраля 2023 г. Проверено 13 февраля 2023 г.

[pmid27979136-15] Уммарино, С; Моццон, М; Зампорлини, Ф; Амичи, А; Маццола, Ф; Орсомандо, Дж; Руджери, С; Рафаэлли, Н. (15 апреля 2017 г.). «Одновременное количественное определение никотинамидирибозида, никотинамидмононуклеотида и никотинамидадениндинуклеотида в молоке с помощью нового ферментативного анализа» . Пищевая химия . 221 : 161–168. doi : 10.1016/j.foodchem.2016.10.032 . ПМИД 27979136 . Архивировано из оригинала 16 февраля 2023 года . Проверено 16 февраля 2023 г.

[pmid32097708-16] Jump up to: ^а ^б Макрейнольдс, MR; Челлаппа, К; Баур, Дж.А. (22 февраля 2020 г.). «Возрастное снижение НАД(+)» . Экспериментальная геронтология . 134 : 110888. doi : 10.1016/j.exger.2020.110888 . ПМЦ 7442590 . ПМИД 32097708 .

[chromadex-licenses-17] «ChromaDex лицензирует эксклюзивные патентные права на витаминные технологии никотинамид-рибозид (NR)» . 16 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 15 февраля 2019 г. Проверено 15 февраля 2019 г.

[CEN_8/19/2018-18] Бомгарднер, Мелоди М. (2018). «Фирмы враждуют из-за предполагаемой молекулы, борющейся со старением» . Новости химии и техники . 96 (33). Архивировано из оригинала 16 ноября 2022 г. Проверено 16 ноября 2022 г.

[19] «Уведомление GRAS (GRN) № 635» (PDF) . FDA . Архивировано (PDF) из оригинала 2 января 2023 года . Проверено 15 февраля 2023 г.

[pmid34804232-20] Терк, Д; и др. (ноябрь 2021 г.). «Расширение использования никотинамидирибозидхлорида в качестве нового пищевого продукта в соответствии с Регламентом (ЕС) 2015/2283» . Журнал EFSA . 19 (11): e06843. дои : 10.2903/j.efsa.2021.6843 . ПМЦ 8586847 . ПМИД 34804232 .

[21] «Никотинамидирибозидхлорид» . Департамент здравоохранения и ухода за престарелыми, Австралийский Союз . Архивировано из оригинала 16 февраля 2023 года . Проверено 16 февраля 2023 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]