Мутационная нагрузка опухоли
Мутационная нагрузка опухоли (сокращенно TMB ) представляет собой генетическую характеристику опухолевой ткани, которая может быть информативной для исследования и лечения рака. Он определяется как количество ненаследуемых мутаций на миллион оснований (МБ) исследуемой геномной последовательности, [1] и его измерение стало возможным благодаря секвенированию нового поколения . Тимоти Чан и его коллеги из Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга обнаружили, что высокие мутации восстановления повреждений TMB и ДНК связаны с превосходной клинической пользой от терапии блокадой иммунных контрольных точек. [2]
TMB был проверен как прогностический биомаркер для нескольких применений, включая связь между различными уровнями TMB и реакцией пациента на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) при различных видах рака. [3] [4] ТМБ также является надежным предиктором общей и конкретной выживаемости, независимо от типа, стадии или степени рака. Пациенты как с низким, так и с высоким уровнем ТМК чувствуют себя заметно лучше, чем пациенты со средней нагрузкой. [5]
Хотя и ТМБ, и мутационные сигнатуры дают нам важную информацию о поведении рака, они имеют разные определения. TMB определяется как количество соматических мутаций на мегаоснование, тогда как мутационные признаки представляют собой различные мутационные паттерны замен одного основания, двойных замен оснований или небольших вставок и делеций в опухолях. [6] Например, сигнатура 1 замены одного основания COSMIC характеризуется ферментативным дезаминированием цитозина до тимина и связана с возрастом человека. [6]
Ученые постулируют, что высокий уровень ТМВ связан с повышенным количеством неоантигенов, которые являются опухолеспецифичными маркерами, отображаемыми клетками. [2] [7] Увеличение количества этих антигенов может затем привести к усилению обнаружения раковых клеток иммунной системой и более устойчивой активации цитотоксических Т-лимфоцитов . Активация Т-клеток дополнительно регулируется иммунными контрольными точками , которые могут отображаться раковыми клетками, поэтому лечение ICI может привести к улучшению выживаемости пациентов . [8]
16 июня 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США расширило одобрение иммунотерапевтического препарата пембролизумаба для лечения любых поздних стадий солидного рака с ТМВ более 10 мутаций на МБ и продолжающимся ростом после предыдущего лечения. [9] Это первый случай, когда FDA одобрило препарат, использование которого основано на измерениях ТМВ. [10]
Важность
[ редактировать ]ТМБ как биомаркер
[ редактировать ]Одним из механизмов выживания в опухолях является увеличение экспрессии молекул иммунных контрольных точек , которые могут связываться с опухолеспецифичными Т-клетками и инактивировать их, так что опухолевые клетки невозможно обнаружить и уничтожить. [11] Было показано, что ICI улучшают реакцию пациентов и показатели выживаемости , поскольку они помогают иммунной системе нацеливаться на опухолевые клетки. [1] [10] Тем не менее, существуют различия в реакции на ICI среди пациентов, и крайне важно знать, какие пациенты могут получить пользу от терапии ICI. [1] экспрессия PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1; одна из иммунных контрольных точек Было продемонстрировано, что ) является хорошим биомаркером блокадной терапии PD-L1 при некоторых видах рака. [10] Однако существует потребность в более качественных биомаркерах, поскольку существуют некоторые ошибки прогнозирования экспрессии PD-L1 . [10] Исследования ТМВ показали, что существует связь между исходами пациентов (терапии ICI) и значением ТМВ. [1] Было предложено использовать TMB в качестве прогностического маркера ответа на терапию ICI при многих типах рака. [10] Кроме того, TMB может быть полезен для выявления лиц, которым может быть полезна терапия ICI с раком, который обычно имеет низкие значения TMB. [10] Кроме того, было показано, что опухоли с более высокими значениями TMB обычно приводят к большему количеству неоантигенов, антигенов , которые представлены на поверхности опухолевых клеток и обычно являются результатом миссенс-мутаций. [10] Таким образом, TMB может быть хорошей оценкой неоантигенной нагрузки и может помочь найти пациентов, которым может быть полезна терапия ICI, увеличивая вероятность обнаружения неоантигенов. [10] Однако важно отметить, что для оценки ТМБ использовались разные платформы секвенирования и биоинформационные конвейеры, и важно гармонизировать протоколы и процедуры количественного определения ТМБ, прежде чем его можно будет использовать в качестве надежного биомаркера . [1] [12] Были предприняты некоторые попытки стандартизировать эти методы. [1]
Ответ на лечение
[ редактировать ]Было обнаружено, что TMB коррелирует с реакцией пациента на такие методы лечения, как ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI). Анализ большой когорты пациентов, получавших терапию ICI, показал, что более высокие уровни TMB (≥ 20 мутаций/Mb) соответствовали 58% частоте ответа на ICI, тогда как более низкие уровни TMB (<20 мутаций/Mb) снижали ответ до 20%. [13] Исследователи также смогли продемонстрировать значительную корреляцию между частотой ответа на лечение и уровнем ТМВ у пациентов, получавших анти-PD-1 или анти-PD-L1 (типы ICI). [14] Кроме того, сообщалось, что, когда ИКИ были единственным лечением, используемым пациентами, 55% различий в частоте объективного ответа между типами рака объяснялись ТМБ. [14]
Прогноз пациента
[ редактировать ]Сообщалось о связи между ТМБ и исходами пациентов при различных видах рака. В одном исследовании ученые наблюдали различия в показателях выживаемости : у лиц с высоким уровнем ТМБ медиана выживаемости без прогрессирования составляла 12,8 месяцев, а медиана общей выживаемости не была достигнута к моменту публикации по сравнению с 3,3 месяца и 16,3 месяца соответственно для лиц с более низким уровнем ТМБ. ТМБ. [13] Другое исследование, изучавшее пациентов, не получавших терапию ICI, показало, что промежуточные уровни TMB (>5 и <20 мутаций/Mb) коррелируют со значительным снижением выживаемости , вероятно, в результате накопления мутаций в онкогенах . [7] Эта взаимосвязь, по-видимому, не сильно отличается для разных типов тканей, и на нее лишь незначительно влияют поправки на такие факторы, как курение, пол, возраст и этническая принадлежность. [7] Это говорит о том, что ТМК является независимым и надежным индикатором плохих результатов лечения пациентов в отсутствие терапии ИКИ. [7] Интересно, что очень высокие уровни TMB (≥ 50 мутаций/Mb) коррелируют с увеличением выживаемости , что придает общей тенденции параболическую форму. [7] Хотя эта связь все еще изучается, была выдвинута гипотеза, что снижение риска смерти при очень высоком уровне TMB может быть результатом снижения жизнеспособности клеток из-за генетической нестабильности или увеличения производства неоантигенов, распознаваемых иммунной системой. [7]
ТМБ при различных видах рака
[ редактировать ]Существуют большие различия в значениях TMB для разных типов рака, поскольку количество соматических мутаций может варьироваться от 0,01 до 400 мутаций на мегабазу генома. [1] [10] [11] Было показано, что меланома , НМРЛ и другие плоскоклеточные карциномы имеют самые высокие уровни ТМВ в этом порядке, в то время как лейкозы и детские опухоли имеют самые низкие уровни ТМВ, а другие виды рака, такие как рак молочной железы , почек и яичников , имеют промежуточные значения ТМВ. [10] Также существуют различия в ТМБ при разных подтипах разных видов рака. [10] Из-за высокой вариабельности TMB при разных типах и подтипах рака важно определить различные пороговые значения, чтобы улучшить прогноз выживаемости и принять лучшее решение о лечении. [1] [10] [11] Например, Фернандес и др. показали, что TMB может варьироваться от 0,03 до 14,13 мутаций на мегабазу (среднее значение = 1,23) в TCGA, когорте рака простаты TCGA . тогда как этот диапазон составляет от 0,04 до 99,68 мутаций на мегабазу (среднее значение = 6,92) в когорте рака мочевого пузыря [15] Недавнее исследование показало, что для разных типов рака необходимы разные пороговые значения, чтобы найти пациентов, которым может быть полезна терапия ICI. [1] Кроме того, очень важно понимать, что обычно в опухоли существуют различные кластеры клеток, известные как гетерогенность опухоли , которые могут влиять на ТМВ и, следовательно, на реакцию на ИКИ. [10] Еще одним фактором, который может повлиять на ТМК, является то, является ли источником образца первичная или метастатическая ткань. [16] большинство метастатических образцов являются моноклональными (т.е. в опухоли имеется только один кластер клеток), тогда как первичные опухоли обычно состоят из большего числа кластеров и имеют более высокое общее генетическое разнообразие (более гетерогенные). Было показано, что [16] Ученые показали, что метастатические опухоли обычно имеют более высокий уровень ТМВ по сравнению с первичными опухолями, что может быть связано с моноклональной природой метастатического поражения. [16]
расчет ТМБ
[ редактировать ]Существуют различия между тем, как рассчитывается ТМВ в клинических и исследовательских условиях. [17] В широком смысле полногеномное секвенирование , полноэкзомное секвенирование и панельные подходы. для расчета TMB можно использовать [17] Исследования ТМБ с исследовательской точки зрения обычно включают секвенирование всего экзома , а иногда и секвенирование всего генома в свои рабочие процессы, в то время как клинические приложения используют панельное секвенирование для оценки ТМБ, прежде всего, из-за его сравнительно более быстрой скорости и низкой стоимости. [17] В рамках панельных подходов были приняты различные стратегии расчета TMB. [17] Например, рассмотрим MSK-IMPACT, разработанный Онкологическим центром Мемориала Слоана-Кеттеринга , и F1CDx, разработанный Foundation Medicine . [18] [19] F1CDx использует стратегию секвенирования только опухоли, тогда как MSK-IMPACT требует секвенирования как опухоли, так и соответствующего ей нормального образца. Кроме того, F1CDx учитывает синонимичные мутации, исключая мутации драйвера горячей точки. [18] MSK-IMPACT рассчитывает TMB с критериями фильтрации, аналогичными тем, которые используются при секвенировании всего экзома , учитывая как синонимические мутации , так и мутации драйверов горячих точек . [19] ансамбли целевых панелей и целых панелей секвенирования экзома . Для получения оптимальных результатов рекомендованы [20] В качестве подхода, который потенциально более целесообразен и экономически эффективен, чем секвенирование, TMB можно рассчитать непосредственно на окрашенных H&E, изображениях патологии, с использованием глубокого обучения . [21]
Факторы, влияющие на расчет TMB
[ редактировать ]В целом было выявлено 5 основных факторов, влияющих на расчеты TMB. [22]
Содержание опухолевых клеток и покрытие секвенирования
[ редактировать ]Большее содержание опухолевых клеток и охват секвенирования играют ключевую роль в качестве данных ТМБ. [22] Например, целевые панели могут обеспечить более глубокое секвенирование по сравнению с секвенированием всего экзома , обеспечивая более высокую чувствительность, которая, как было показано, хорошо работает даже при низком содержании опухолевых клеток (определяемом как <10%). [22] Было показано, что целевые панели обеспечивают гораздо больший охват, чем секвенирование всего экзома . [22] Например, в одном недавнем исследовании средний охват секвенированием всех образцов опухолей составил 744× при использовании панели MSK-IMPACT, тогда как WES привел к среднему целевому охвату 232× в последовательностях опухолей. [23]
Предварительная обработка тканей
[ редактировать ]Обычно опухолевые ткани фиксируются в формалине для сохранения морфологии тканей и клеток в протоколах, фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE). [24] Хотя FFPE предлагает экономически эффективный метод хранения тканей в течение длительного времени, необходимо учитывать ограничения относительно того, как это повлияет на расчеты TMB. [24] Одним из ограничений этого метода является то, что он индуцирует образование различных поперечных связей, в результате чего нити ДНК становятся ковалентно связанными друг с другом, что, следовательно, может привести к дезаминированию цитозиновых оснований. [22] Дезаминирование цитозина является основной причиной фонового шума при секвенировании следующего поколения , что приводит к наиболее распространенным артефактам последовательности в FFPE (C:G > T:A). [22] Это может привести к появлению артефактов, которые необходимо удалить в следующем конвейере.
Стратегия последовательности
[ редактировать ]Различные стратегии секвенирования позволяют включать в расчет TMB разное количество генов (при этом подходы WGS и WES позволяют анализировать большее количество генов). Хотя панельные подходы анализируют сравнительно меньше генов, чем другие стратегии, одним из преимуществ панельного секвенирования является то, что интересующие гены можно охватить при гораздо большей глубине секвенирования и, возможно, идентифицировать редкие варианты. [22] Размеры панелей варьируются в зависимости от панели: 468 генов на панели MSK-IMPACT, 315 генов на панели Foundation Medicine и 409 генов на панели Life Technologies. [22] Поскольку размеры панелей меньше, неопределенность, связанная с оценкой TMB, становится больше, при этом коэффициент дисперсии быстро увеличивается, когда размер целевых панелей составляет менее 1 МБ. [24]
Биоинформатический трубопровод
[ редактировать ]В большинстве расчетов ТМБ синонимичные варианты и варианты зародышевой линии, поскольку они вряд ли будут напрямую участвовать в создании неоантигенов. отфильтровываются [22] Однако некоторые конвейеры поддерживают синонимичные варианты . [24] Чтобы учесть варианты зародышевой линии, в идеале секвенирование следовало бы проводить на соответствующем неопухолевом образце от каждого пациента. [24] Однако в клинической практике доступность этого сопоставленного образца может варьироваться в зависимости от разных учреждений и различных организационных факторов, а недоступность данных может препятствовать фильтрации вариантов зародышевой линии. [24] Выбор вариантов вызывающих программ и другого программного обеспечения в последующих анализах также может повлиять на то, как в конечном итоге рассчитывается TMB. [24] TMB можно рассчитать непосредственно по гистопатологическим изображениям с использованием многомасштабного конвейера глубокого обучения, что позволяет избежать необходимости секвенирования и вызова вариантов. [21]
Отключения
[ редактировать ]В разных исследованиях установлены разные пороговые значения для разграничения высокого и низкого статуса ТМБ. [22] В легких средний показатель ТМВ в более чем 18 000 случаев рака легких составил 7,2 мутации/МБ, при этом примерно у 12% пациентов наблюдалось более 20 мутаций/МБ. [24] Авторы определили, что мутационная нагрузка опухоли, превышающая или равная 10 мутациям/МБ, является оптимальным порогом для получения пользы от комбинированной иммунотерапии . [24] Однако при других типах рака высокий статус ТМБ классифицируется как >20 мутаций/МБ. [7]
Проблемы и будущие направления
[ редактировать ]Одним из одобренных биомаркеров терапии ICI является экспрессия PD-L1 , но на прогностическую силу этого биомаркера влияют такие факторы, как интерпретация анализа и отсутствие стандартных методов. [10] Помимо проблем доступности, на TMB также влияют эти факторы. [10] Биологические факторы, такие как тип образца и тип рака , а также технические факторы, такие как технология секвенирования, могут повлиять на оценку ТМБ. [1] Таким образом, необходимо гармонизировать методы оценки, и существует еще очень много факторов, которые могут усложнить эту задачу. [1] [10] Например, слияние генов и посттрансляционные изменения в белках способствуют поведению опухоли и, следовательно, реакции на терапию, хотя эти факторы не учитываются при оценке ТМВ. [10] Кроме того, в настоящее время все мутации имеют одинаковый вес в расчете TMB, но могут иметь очень разное влияние на активность белков и путей . [10] Кроме того, до сих пор нет хорошего ответа на вопрос о том, как следует рассматривать мутации в генах , которые, как известно, влияют на терапию ИКИ, при оценке ТМБ. [10] Также важно отметить, что TMB сильно варьируется в зависимости от типа и подтипа рака, и проводятся различные исследования, чтобы найти различные пороговые значения TMB. [10]
Некоторые исследования утверждают, что для лучшего прогнозирования ответа на терапию ICI TMB следует использовать в качестве дополнительного маркера с другими биомаркерами, такими как PD-L1 . [10] Другие исследования показали, что комбинация ТМВ и неоантигенной нагрузки может использоваться в качестве биомаркера для прогнозирования выживаемости пациентов с меланомой , получивших адаптивную терапию с переносом Т-клеток. [10] Поскольку ТМВ является относительно новым биомаркером, все еще существует необходимость проведения дополнительных исследований, и многие лаборатории сосредоточены на различных аспектах этого биомаркера. [10] [11]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Мерино Д.М., МакШейн Л.М. , Фабрицио Д., Фунари В., Чен С., Уайт Дж.Р. и др. (2020). «Разработка руководящих принципов по гармонизации мутационной нагрузки опухолей (TMB): in silico оценка вариаций количественного определения TMB на разных диагностических платформах: этап I проекта гармонизации TMB «Друзья исследований рака»» . J Иммунный рак . 8 (1): e000147. дои : 10.1136/jitc-2019-000147 . ПМК 7174078 . ПМИД 32217756 .
- ^ Перейти обратно: а б Ризви, Найер; Хеллманн, Мэтью; Снайдер, Александра; Квистборг, Пиа; Макаров Владимир; Гавел, Джонатан; Ли, Уильям; Юань, Цзянда; Вонг, Филипп; Эй, Тереза; Миллер, Мартин; Рехтман, Наташа; Морейра, Андра; Ибрагим, Фавзия; Брюггеман, Кэмерон; Гасми, Биллель; Заппасоди, Роберта; Маэда, Юка; Сандер, Крис; Гарон, Эдвард; Мергуб, Таха; Волчок, Джедд; Шумахер, Тон; Тимоти, Чан (2015). «Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого» . Наука . 6230 (348): 124–128. дои : 10.1126/science.aaa1348 . ПМЦ 4993154 . ПМИД 25765070 .
- ^ Ким Дж.Ю., Кронбихлер А., Эйзенхут М., Хонг С.Х., ван дер Влит Х.Дж., Канг Дж. и др. (2019). «Мутационная нагрузка опухоли и эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек: систематический обзор и метаанализ» . Раки . 11 (11): 1798. doi : 10.3390/cancers11111798 . ПМК 6895916 . ПМИД 31731749 .
- ^ Самстейн Р.М., Ли Ч., Шуштари А.Н., Хеллманн М.Д., Шен Р., Джанджигян Ю.Ю., Бэррон Д.А., Зехир А., Джордан Э.Дж., Омуро А., Кейли Т.Дж., Кендалл С.М., Мотцер Р.Дж., Хакими А.А., Восс М.Х., Руссо П., Розенберг Дж. , Айер Дж., Бохнер Б.Х., Баджорин Д.Ф., Аль-Ахмади Х.А., Чафт Дж.Э., Рудин С.М., Рили Г.Дж., Бакси С., Хо А.Л., Вонг Р.Дж., Пфистер Д.Г., Волчок Дж.Д., Баркер К.А., Гутин П.Х., Бреннан К.В., Табар В. , Меллингхофф И.К., ДеАнджелис Л.М., Ариян К.Э., Ли Н., Тэп ВД, Гундер М.М., Д'Анджело С.П., Зальц Л., Стадлер З.К., Шер Х.И., Базельга Дж., Разави П., Клебанофф К.А., Йегер Р., Сигал Н.Х., Ку Г.И. , ДеМаттео Р.П., Ладани М., Ризви Н.А., Бергер М.Ф., Риаз Н., Солит Д.Б., Чан Т.А., Моррис Л.Г. (2019). «Мутационная нагрузка опухоли предсказывает выживаемость после иммунотерапии при нескольких типах рака» . Природная генетика (2): 202–206. дои : 10.1038/s41588-018-0312-8 . ПМК 6365097 . ПМИД 30643254 .
- ^ Смит-младший, Парл Ф.Ф., Дюпон В.Д. (2023). «Мутационная нагрузка независимо предсказывает выживаемость в Панраковом атласе» . JCO Precis Oncol . 7 : e2200571. дои : 10.1200/po.22.00571 . ПМЦ 10309535 . ПМИД 37276492 .
- ^ Перейти обратно: а б Александров Л.Б., Ким Дж., Харадхвала Н.Дж., Хуанг М.Н., Нг А.В., Ву Ю и др. (2020). «Репертуар мутационных признаков рака человека» . Природа . 578 (7793): 94–101. Бибкод : 2020Natur.578...94A . дои : 10.1038/s41586-020-1943-3 . ПМК 7054213 . ПМИД 32025018 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Овада-Озаки Ю., Муто С., Такаги Х., Иноуэ Т., Ватанабэ Ю., Фукухара М. и др. (2018). «Прогностическое влияние бремени опухолевых мутаций у пациентов с полностью удаленным немелкоклеточным раком легкого: краткий отчет» . Журнал торакальной онкологии . 13 (8): 1217–1221. дои : 10.1016/j.jtho.2018.04.003 . ПМИД 29654927 . S2CID 4863075 .
- ^ Ривьер П., Гудман А.М., Окамура Р., Баркаускас Д.А., Уитчерч Т.Дж., Ли С. и др. (2020). «Высокая мутационная нагрузка опухоли коррелирует с более длительной выживаемостью пациентов с различными видами рака, ранее не проходивших иммунотерапию» . Молекулярная терапия рака . 19 (10): 2139–2145. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-20-0161 . ПМЦ 7541603 . ПМИД 32747422 .
- ^ «FDA одобрило пембролизумаб для взрослых и детей с солидными опухолями TMB-H» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 2020 . Проверено 18 февраля 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В «FDA одобрило первый препарат для лечения рака с высокой мутационной нагрузкой опухоли» . Американское онкологическое общество . 2020 . Проверено 18 февраля 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Чан Т.А., Ярчоан М., Джаффи Э., Суонтон С., Кесада С.А., Стенцингер А. и др. (2019). «Развитие опухолевой мутационной нагрузки как биомаркера иммунотерапии: полезность для онкологической клиники» . Энн Онкол . 30 (1): 44–56. дои : 10.1093/annonc/mdy495 . ПМК 6336005 . ПМИД 30395155 .
- ^ Аддео А., Банна Г.Л., Вайс Г.Дж. (2019). «Бремя опухолевых мутаций: от надежд к сомнениям» . ДЖАМА Онкол . 5 (7): 934–935. дои : 10.1001/jamaoncol.2019.0626 . ПМИД 31145420 . S2CID 169038765 .
- ^ Перейти обратно: а б Гудман А.М., Като С., Баженова Л., Патель С.П., Фрэмптон Г.М., Миллер В. и др. (2017). «Мутационная нагрузка опухоли как независимый предиктор ответа на иммунотерапию при различных видах рака» . Молекулярная терапия рака . 16 (11): 2598–2608. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386 . ПМК 5670009 . ПМИД 28835386 .
- ^ Перейти обратно: а б Ярчоан М., Хопкинс А., Джаффи Э.М. (2017). «Мутационная нагрузка опухоли и скорость ответа на ингибирование PD-1» . N Engl J Med . 377 (25): 2500–2501. дои : 10.1056/NEJMc1713444 . ПМК 6549688 . ПМИД 29262275 .
- ^ Фернандес Э.М., Энг К., Бег С., Бельтран Х., Фальтас Б.М., Москера Дж.М. и др. (2019). «Пороговые значения, специфичные для рака, корректируются с учетом распределения мутационной нагрузки опухоли на основе секвенирования всего экзома» . JCO Precis Oncol . 3 (3): 1–12. дои : 10.1200/PO.18.00400 . ПМК 6716608 . PMID 31475242 .
- ^ Перейти обратно: а б с Шнидриг Д., Турайлич С., Личфилд К. (2019). «Мутационная нагрузка опухоли: первичная или метастатическая ткань создает систематическую ошибку» . ИОТЕХ . 4 : 8–14. дои : 10.1016/j.iotech.2019.11.003 . ПМЦ 9216665 . ПМИД 35755001 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Сюй З, Дай Дж., Ван Д., Лу Х., Дай Х., Йе Х. и др. (2019). «Оценка мутационной нагрузки опухоли, расчет на основе данных секвенирования панели генов» . OncoTargets Ther . 12 : 3401–9. дои : 10.2147/OTT.S196638 . ПМК 6510391 . ПМИД 31123404 .
- ^ Перейти обратно: а б Бюттнер Р., Лонгшор Дж.В., Лопес-Риос Ф., Меркельбах-Брусе С., Норманно Н., Руло Э. и др. (2019). «Внедрение измерения ТМВ в клиническую практику: соображения относительно требований к анализам» . ЭСМО Открытый . 4 (1): e000442. doi : 10.1136/esmoopen-2018-000442 . ПМК 6350758 . ПМИД 30792906 .
- ^ Перейти обратно: а б Ченг Д.Т., Митчелл Т.Н., Зехир А., Шах Р.Х., Бенайед Р., Сайед А. и др. (2015). «Интегрированное профилирование мутаций действенных мишеней рака (MSK-IMPACT) с помощью метода Мемориал Слоан-Кеттеринг: клинический анализ секвенирования нового поколения на основе гибридизационного захвата для молекулярной онкологии солидных опухолей» . Дж Мол Диагн JMD . 17 (3): 251–64. дои : 10.1016/j.jmoldx.2014.12.006 . ПМК 5808190 . ПМИД 25801821 .
- ^ Шао С., Ли Г., Хуанг Л., Прюитт С., Кастелланос Е., Фрэмптон Г. и др. (2020). «Распространенность высокой мутационной нагрузки опухоли и ее связь с выживаемостью у пациентов с менее распространенными солидными опухолями» . Открытие JAMA Netw . 3 (10): e2025109. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.25109 . ПМЦ 7596577 . ПМИД 33119110 .
- ^ Перейти обратно: а б Джайн, Мика С.; Масуд, Тарик Ф. (2020). «Прогнозирование мутационной нагрузки опухоли на основе гистопатологических изображений с использованием многомасштабного глубокого обучения» . Природный машинный интеллект . 2 (6): 356–362. дои : 10.1038/s42256-020-0190-5 . ISSN 2522-5839 . S2CID 220510782 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Мелендес Б., Ван Кампенхаут С., Рорив С., Реммелинк М., Салмон И., Д'Хэн Н. (2018). «Методы измерения мутационной нагрузки опухоли в опухолевой ткани» . Трансл Рак легких Res . 7 (6): 661–7. дои : 10.21037/tlcr.2018.08.02 . ПМК 6249625 . ПМИД 30505710 .
- ^ Ризви Х., Санчес-Вега Ф., Ла К., Чатила В., Йонссон П., Халпенни Д. и др. (2018). «Молекулярные детерминанты ответа на блокаду анти-запрограммированной гибели клеток (PD)-1 и анти-запрограммированной смерти-лиганда 1 (PD-L1) у пациентов с немелкоклеточным раком легких, профилированных с помощью таргетного секвенирования следующего поколения» . Дж. Клин Онкол . 36 (7): 633–41. дои : 10.1200/JCO.2017.75.3384 . ПМК 6075848 . ПМИД 29337640 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Чалмерс З.Р., Коннелли С.Ф., Фабрицио Д., Гей Л., Али С.М., Эннис Р. и др. (2017). «Анализ 100 000 геномов рака человека раскрывает картину мутационной нагрузки опухолей» . Геном Мед . 9 (1): 34. дои : 10.1186/s13073-017-0424-2 . ПМЦ 5395719 . ПМИД 28420421 .