Вератридин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
4β,12,14,16β,17,20-гексагидрокси-4α,9-эпоксикеван-3β-ил 3,4-диметоксибензоат
| |
| Систематическое название ИЮПАК
(3 S ,4 S , 4a S ,6a S ,6b R ,8 S ,8a S ,9 R ,9a S ,12 S ,15a S ,15b R ,16a R ,16b S )-4,6b,8, 8a,9,15b-Гексагидрокси-9,12,16b-триметилдокозагидро-2 H -4,16а-эпоксибензо[4,5]индено[1,2- h ]пиридо[1,2- b ]изохинолин-3-ил 3,4-диметоксибензоат | |
| Другие имена
(3β,4β,16β)-4,12,14,16,17,20-гексагидрокси-4,9-эпоксикеван-3ил 3,4-диметоксибензоат
3-вератроилверацевина | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.690 |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 36 Н 51 Н О 11 | |
| Молярная масса | 673.800 g·mol −1 |
| Температура плавления | От 160 до 180 ° C (от 320 до 356 ° F; от 433 до 453 К) |
| Опасности | |
| Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH): | |
Основные опасности
|
Токсичный |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Вератридин — это стероидный алкалоид, обнаруженный в растениях семейства лилейных, особенно в родах Veratrum и Schoenocaulon . [ 1 ] При абсорбции через кожу или слизистые оболочки он действует как нейротоксин , связываясь и предотвращая инактивацию потенциалзависимых ионных каналов натрия в мембранах клеток сердца, нервов и скелетных мышц. [ 2 ] Вератридин повышает возбудимость нервов и уровень внутриклеточного кальция. 2+ концентрации.
Изоляция
[ редактировать ]Вератридин был выделен из семян Schoenocaulon officinale и корневищ Veratrum album . Как и другие стероидные алкалоиды, обнаруженные в этих растениях и аналогичные алкалоиды семейства Melanthiaceae , он присутствует как часть гликозидной комбинации , связанной с углеводными фрагментами. [ 1 ]
Ранние методы выделения основывались на образовании нитратной соли и последующем осаждении нерастворимой сульфатной формы. [ 3 ] Отчеты об этих попытках датируются 1878 годом, но первая настоящая очистка вератридина была проведена в 1953 году Купчаном и др. Эта и последующие процедуры очистки начинаются с вератрина, смеси алкалоидов, присутствующих в растениях вератрума , в основном содержащих цевадин и вератридин. Нитратная соль образуется путем растворения вератрина в 1% серной кислоте на льду и осаждения нитратом натрия. После ресуспендирования в воде со льдом раствор доводят до pH 8,5 с помощью водного раствора NaOH, а затем до pH 10 с помощью водного аммиака, образуя еще один осадок, который экстрагируют эфиром, а затем хлороформом. Фракции эфира и хлороформа объединяют и сушат. Высушенный остаток растворяют в серной кислоте и сернокислую соль вератридина осаждают добавлением по каплям раствора сульфата аммония. Наконец, форма свободного основания образуется с помощью гидроксида аммония. [ 4 ]
Еще лучшее выделение вератридина из вератрина достигается с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) ; поскольку коммерчески доступный вератридин может различаться по чистоте, очистка вератрина с помощью ВЭЖХ является предпочтительным методом выделения вератридина для биологических исследований. [ 3 ]
Химия
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Вератридин является производным 3-вератроатного эфира верачевина . , который принадлежит к классу C-нор-D-гомостероидных алкалоидов Молекулярная структура и стереохимия этого и родственных алкалоидов были установлены только после десятилетий химических исследований. [ 5 ] Структура вератридина подтверждена методом ЯМР-спектроскопии. [ 6 ] и рентгеновская кристаллография . [ 7 ]
Вератридин имеет необычную стероидную основу. В типичном четырехкольцевом ядре с тремя шестичленными кольцами и одним пятичленным кольцом (как в холестерине ) пятичленное кольцо находится на конце. Вератридин и другие алкалоиды Veratrum имеют пятичленное кольцо между вторым и третьим шестичленными кольцами. [ 1 ]
Растворимость
[ редактировать ]Вератридин имеет рКа 9,54. [ 4 ] Он мало растворим в эфире , растворим в этаноле и ДМСО , легко растворим в хлороформе . [ 8 ] Растворимость в воде зависит от pH; форма свободного основания мало растворима, но легко растворяется в 1 М HCl . [ 8 ] Его нитратная соль мало растворима в воде. [ 9 ] Его сернокислая соль очень гигроскопична . [ 9 ]
Механизм действия и применение.
[ редактировать ]
Вератридин действует как нейротоксин, повышая возбудимость нервов. Он связывается с сайтом связывания 2 потенциалзависимых натриевых каналов (тот же сайт, который связывают батрахотоксин , аконитин и грайанотоксин ), что приводит к стойкой активации. [ 10 ] Вератридин ингибирует инактивацию натриевых каналов, сдвигая порог активации в сторону более отрицательного потенциала. В результате приток Na + также приводит к увеличению внутриклеточного Са 2+ концентрации, вызывающие перепроизводство активных форм кислорода, ответственных за повреждение нейронов. [ 11 ]
Вератридин легко всасывается через кожу и слизистые оболочки, а также при приеме внутрь. Наиболее поражаются ткани сердца, нервов и скелетных мышц: [ 2 ] Основные симптомы токсичности вератридина включают сильную тошноту, брадикардию , гипотонию , затрудненное дыхание, слюнотечение и мышечную слабость. [ 12 ] Лечение включает введение активированного угля , атропина и бензодиазепинов (если у пострадавшего наблюдается судороги). [ 12 ]
Способность вератридина деполяризовать клетки путем воздействия на натриевые каналы делает его применимым в качестве нейрофармакологического инструмента для изучения электрических свойств нервных и мышечных волокон. [ 3 ] Он также был протестирован в качестве средства лечения миастении гравис в свете его способности усиливать мышечные реакции на стимуляцию двигательных нейронов. [ 12 ]
Кроме того, недавно сообщалось, что это соединение увеличивает прогрессивную подвижность сперматозоидов (хотя само по себе оно не вызывает гиперактивации). Он обладает потенциалом усиления фосфорилирования тирозина белка, которое происходит во время капацитации , и его эффекты ингибируются в присутствии лидокаина и тетродотоксина .
Сообщалось, что вератридин сам по себе не оказывает какого-либо влияния на акросомную реакцию , но он способен блокировать акросомальную реакцию, индуцированную прогестероном . Более того, вератридин превращает мембранный потенциал в более положительный, а также модифицирует действие прогестерона на [Ca 2+ ]i и потенциал мембраны сперматозоида.
Активация Na v 1.8 является ключевым моментом в механизме действия Вератрадина и, следовательно, этот натриевый ионный канал координирует эффекты этого соединения. Вератрадин также активирует дополнительные каналы навигации. Эти факты подтверждают важность этих чувствительных к вератрадину белков в регуляции функции зрелых сперматозоидов, таких как приобретение фертильности сперматозоидов человека, регулирующее подвижность, капацитацию и индуцированную прогестероном акросомную реакцию. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д «Стероидные алкалоиды» . Фармакогнозия | Растения | травяной | трава | традиционная медицина | альтернатива | Ботаника . Проверено 2 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Уйвари, Иштван (2010). Справочник Хейса по токсикологии пестицидов . Эльзевир. стр. 119–229. дои : 10.1016/b978-0-12-374367-1.00003-3 . ISBN 9780123743671 .
- ^ Jump up to: а б с Рид, Джута К.; Джерри, Жакалин; Рид, Кентон Л. (январь 1986 г.). «Очистка вератридина от вератрина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал хроматографии А. 356 : 450–454. дои : 10.1016/s0021-9673(00)91516-4 . ISSN 0021-9673 .
- ^ Jump up to: а б МакКинни, округ Колумбия; Чакраверти, С.; Де Веер, П. (15 февраля 1986 г.). «Очистка, растворимость и рКа вератридина». Аналитическая биохимия . 153 (1): 33–38. дои : 10.1016/0003-2697(86)90056-4 . ISSN 0003-2697 . ПМИД 3963380 .
- ^ С. М. Купчан (1968). «Глава 2 Стероидные алкалоиды: группа Veratrum». В РВФ Манске (ред.). Алкалоиды: химия и физиология . Том. 10. Нью-Йорк: Академик Пресс. стр. 193–285. дои : 10.1016/S1876-0813(08)60254-7 . ISBN 978-0-12-469510-8 .
- ^ В.В. Кришнамурти; Дж. Э. Касида (1988). «Полное спектральное определение цевадина и вератридина с помощью методов 2D ЯМР». Магн. Резон. Хим . 26 (11): 980–989. дои : 10.1002/mrc.1260261109 . S2CID 95613710 .
- ^ П.В. Коддинг (1983). «Структурные исследования нейротоксинов натриевых каналов. 2. Кристаллическая структура и абсолютная конфигурация перхлората вератридина». Дж. Ам. хим. Соц . 105 (10): 3172–3176. дои : 10.1021/ja00348a035 .
- ^ Jump up to: а б «Информация о продукте: Вератридин» (PDF) . Сигма Олдрич . Проверено 2 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Индекс Merck (10-е изд.) . Рэуэй: Merck & Co., 1983. с. 1422.
- ^ Jump up to: а б Денак, Х.; Мевиссен, М.; Шолтысик, Г. (декабрь 2000 г.). «Структура, функции и фармакология потенциалзависимых натриевых каналов». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 362 (6): 453–479. дои : 10.1007/s002100000319 . ISSN 0028-1298 . ПМИД 11138838 . S2CID 15065230 .
- ^ Фекете, Адам; Франклин, Лаура; Икемото, Такеши; Рожа, Балаж; Лендвай, Балаж; Сильвестр Визи, Э.; Зеллес, Тибор (31 августа 2009 г.). «Механизм постоянного повышения Ca2+, вызванного активатором натриевого тока вератридином: значение для эпилепсии». Журнал нейрохимии . 111 (3): 745–756. дои : 10.1111/j.1471-4159.2009.06368.x . ISSN 0022-3042 . ПМИД 19719824 . S2CID 11122159 .
- ^ Jump up to: а б с «ВЕРАТРИДИН - База данных HSDB Национальной медицинской библиотеки» . toxnet.nlm.nih.gov . Проверено 2 мая 2018 г.
- ^ Л. Канденас, Ф. М. Пинто, А. Сехудо-Роман, К. Гонсалес-Равина, М. Фернандес-Санчес, Н. Перес-Эрнандес и др. Чувствительные к вератридину Na+-каналы регулируют способность сперматозоидов человека к оплодотворению. Наука о жизни 2018 март; 196:48-55.