Синтетический препарат
Синтетические наркотики — это вещества, которые искусственно модифицированы из наркотиков природного происхождения и способны проявлять как терапевтические, так и психоактивные эффекты.
В медицинских целях синтетические наркотики обладают психотропным действием, которое позволяет вылечить бессонницу. Поскольку клинические испытания и исследования на людях ограничены, фармакология и лекарственное действие большинства синтетических препаратов недостаточно изучены. Неправильное употребление синтетических наркотиков может привести к летальному исходу, поэтому перед применением проконсультируйтесь с профессионалами.
Вещества, обладающие последним эффектом, известны как новые психоактивные вещества (НПВ). Их цель — имитировать действие запрещенных веществ путем изменения структуры оригинального наркотика. Таким образом, «синтезированный препарат» может появиться на рынке, но его будет легко обнаружить. Однако неопределенность в отношении токсического воздействия этих веществ ставит под угрозу здоровье населения. [ 1 ] В настоящее время эти наркотики контролируются Системой раннего предупреждения (СРП). К основным категориям НПВ относятся синтетические стимуляторы, синтетические каннабиноиды и синтетические депрессанты. Типичными примерами из этих категорий являются фенэтиламины, каннабиноиды и бензодиазепины. Для оказания психоактивного эффекта специфические рецепторы, такие как каннабиноидные, дофаминовые и серотониновые рецепторы, либо стимулируются, либо ингибируются. [ 2 ]
Распространенные синтетические наркотики
[ редактировать ]Синтетические каннабиноиды
[ редактировать ]
Существует семь основных структурных групп: нафтоилиндолы , нафтилметилиндолы , нафтопирролы, нафтилметилиндены , фенилацетилиндолы , циклогексилфенолы и классические каннабиноиды соответственно. [ 3 ] По сравнению с классическими каннабиноидами синтетические каннабиноиды отличаются структурно. На рынке доступны некоторые распространенные синтетические каннабиноиды, такие как JWH-018 , который является наиболее известным нафтоилиндолом, и JWH-250 , фенилацетилиндол. В течение последнего десятилетия они продавались под торговой маркой «Spice» как рекреационный наркотик. [ 4 ]
Фенэтиламины
[ редактировать ]Фенэтиламины можно разделить на замещенные и незамещенные формы. Замещенные по кольцу фенэтиламины включают «D-серию» и «2C-серию», тогда как обычные фенэтиламины без замещения по кольцу содержат бензодифураны, ПММА и т. д. [ 5 ]
Новые бензодиазепины (ксанакс)
[ редактировать ]Алпразолам – это непатентованный препарат, полученный из бензодиазепинов , под торговой маркой Ксанакс.
Медицинское использование
[ редактировать ]Синтетические каннабиноиды могут оказывать психотропные эффекты, такие как облегчение тошноты и головокружения . Фенэтиламин может облегчить симптомы депрессии, тогда как Алпразолам может лечить бессонницу , приступы паники и тревогу . [ 6 ] Наиболее распространенными путями доставки алпразолама и фенэтиламина являются пероральный прием . Оба из которых доступны в лекарственных формах пилюль и таблеток. Синтетические каннабиноиды в природе находятся в твердой и масляной форме и доставляются при курении. [ 3 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты синтетических наркотиков трудно определить, поскольку они обычно содержат другие химические вещества в различных концентрациях, а исследования на людях ограничены.
Синтетические каннабиноиды могут вызывать сердечно-сосудистые проблемы, такие как тахиаритмия , судороги , психологические расстройства и потенциальные канцерогенные эффекты. Симптомы зависимости и абстиненции, связанные с хроническим употреблением синтетических каннабиноидов, включают когнитивные нарушения (например, трудности с мышлением), «обильное потоотделение», расстройства центральной нервной системы и желудочно-кишечные расстройства (например, тошноту и рвоту). [ 7 ] [ 8 ]
Побочное действие фенэтиламинов зависит от типа препарата. «Серия D» вызывает более длительные эффекты, чем другие фенилэтиламины, такие как тахикардия . В высоких дозах «серия 2С» оказывает галлюциногенное и энтактогенное действие. [ 9 ]
Алпразолам может вызывать нарушения центральной нервной системы и мысли о самоубийстве. [ 6 ]
Противопоказания/меры предосторожности
[ редактировать ]Синтетические каннабиноиды лучше избегать тем, кто страдает от учащенного сердцебиения, рвоты, возбуждения , спутанности сознания и галлюцинаций .
Беременным женщинам также не рекомендуется принимать фенэтиламины, поскольку влияние на плод неизвестно. Кроме того, использование фенэтиламина может привести к переходу людей с биполярным расстройством от депрессии к мании и ухудшению симптомов шизофрении. Поскольку препарат также влияет на центральную нервную систему, прием такого препарата перед операцией не рекомендуется.
Бензодиазепины могут проникать через плаценту и выделяться с грудным молоком, поэтому Алпразолам противопоказан при беременности и в период лактации. Алпразолам является субстратом CYP3As, поэтому следует избегать применения ингибиторов CYP3A, таких как циметидин, который является ингибитором CYP3A4 .
Фармакология: Фармакодинамика/Механизм действия (МОА)
[ редактировать ]Синтетические каннабиноиды действуют как синтетические агонисты каннабиноидных рецепторов (SCRA). [ 10 ] путем связывания с каннабиноидными рецепторами CB 1 и CB 2 . Его связывание с рецептором CB 1 приведет к фосфорилированию рецептора , которое рекрутирует β-аррестин 1 и β-аррестин 2, что приводит к потере чувствительности и интернализации (эндоцитозу молекул клеткой). Стимуляция рецептора CB 1 вызывает диссоциацию субъединиц βγ чувствительных к коклюшному токсину G-белков (Gi/Go) от субъединицы α (Giα), что затем способствует острому ингибированию высвобождения синаптического нейромедиатора. β-аррестин также может стимулировать митоген-активируемую протеинкиназу, вызывая тем самым дополнительные клеточные эффекты. Синтетические каннабиноиды также могут связываться с рецепторами, отличными от CB 1 и CB 2, для активации инотропных временных рецепторных потенциальных каналов для деполяризации клеточной мембраны и кальция. 2+ приток. [ 11 ]
Фенэтиламины , которые могут действовать как стимуляторы или галлюциногены, представляют собой симпатомиметические амины косвенного действия. Стимуляторы могут модулировать уровни и действие моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и норадреналин, вызывая вазоконстрикцию и повышение артериального давления. Например, 10-100 мкМ амфетамина могут достичь вазоконстрикционного эффекта. Галлюциногены ( психоделики ) могут опосредовать специфическую активность рецепторов серотонина и вызывать галлюцинации. Они также могут обладать остаточной стимулирующей активностью. В некоторых исследованиях на животных фенэтиламины обладают отрицательным инотропизмом в изолированных сердечных тканях крыс из-за стимуляции TAAR1, что контрастирует с фармакологией человека. [ 12 ]
Алпразолам связывается с сайтами бензодиазепиновых рецепторов ГАМК типа А, которые являются членами суперсемейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов (PLGIC). Он опосредует фазовое торможение и внесинаптически опосредует тоническое торможение. После присоединения происходят конформационные изменения, которые стабилизируют рецепторы и генерируются ингибирующие сигналы. [ 13 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Синтетические каннабиноиды доставляются посредством курения . В исследовании на людях после введения 50 мкг/кг копченого JWH-018 у одного мужчины и женщины концентрация в сыворотке крови составила 8,1 и 10,2 мкг/л соответственно через 5 минут, а через 15 минут снизилась до 4,6 и 6,1 мкг/л. предполагая, что биологический период полураспада JWH-018 короткий. Идентифицировано 13 метаболитов фазы 1. Моногидроксилированные и дигидродиоловые метаболиты являются наиболее распространенными метаболитами синтетических каннабиноидов. Изоферменты UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, UGT1A10 и UGT2B7 в первую очередь ответственны за конъюгацию метаболитов JWH-018 и JWH-073 и обладают высоким сродством к гидроксилированным метаболитам (Km = 12–18 ммоль/л). Образование JWH-018-N-4- и 5-гидроксипентила (метаболитов JWH-018) в первую очередь опосредовано CYP2C9, за которым следуют CYP1A2 и CYP2C19. CYP3A4 катализирует выработку JWH-018-N-4-гидроксипентила, но с более низкой активностью, чем CYP1A2 и CP2C19. Препараты выводятся преимущественно с мочой . [ 11 ]
Фенэтиламины обладают кинетикой первого порядка с периодом полураспада от 5 до 10 минут и всасываются при приеме внутрь. Препараты имеют низкую концентрацию в мозге из-за низкого биологического периода полураспада. Измерить концентрацию в плазме трудно из-за низкой стабильности фенэтиламина. Возможны два пути метаболизма. Первый возможный путь — это метаболизм МАО-В (внутриклеточный фермент, находящийся преимущественно в головном мозге и прочно связанный с внешней мембраной митохондрий, который дезаминирует свободные первичные и вторичные амины) с образованием фенилуксусной кислоты вследствие селективности МАО-В к неполярным ароматическим соединениям. амины. Затем метаболиты подвергаются N-метилированию неспецифической N-метилтрансферазой (NMT) или фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PNMT) (обнаруженной в мозговом веществе надпочечников) с образованием вторичных аминов и симпатического нейромедиатора норадреналина. Второй возможный путь — дезаминирование препарата полукарбазидчувствительными аминоксидазами (SSAO) (обнаружены в сосудистой ткани и имеют сходный с МАО метаболизм). Альфа-метиловая боковая цепь делает препарат невосприимчивым к дезаминированию в кишечнике. Препараты выводятся преимущественно с калом и мочой. [ 14 ]
Алпразолам имеет высокую биодоступность при пероральном приеме (84–91%), при которой его максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1–2 часа. При приеме с пищей Cmax увеличивается на 25%. Профиль периода полувыведения этого препарата для различных групп населения показан в следующей таблице:
| Население | Период полураспада (часы) |
|---|---|
| Здоровые люди | 11.2 |
| ожирение | 10.7-15.8 |
| Алкогольная болезнь печени | 19.7 |
С точки зрения расы период полувыведения у азиатских пациентов на 25% выше, чем у европеоидов. Для препарата пролонгированного действия период полувыведения составляет 10,7–15,8 часов у здоровых взрослых пациентов. Объем распределения алпразолама после перорального приема составляет 0,8–1,3 л/кг. Его связывание с белками плазмы составляет 80% (в основном связано с альбумином) и способно преодолевать гематоэнцефалический барьер . Он метаболизируется до менее эффективных метаболитов различными ферментами CYP450, включая CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и CYP2C9. Большая часть метаболизма алпразолама опосредована гидроксилированием через CYP3A. 4-гидроксиалпразолам имеет 20% сродство связывания исходного препарата, альфа-гидроксиалпразолам имеет 66% сродство, а метаболит бензофенона имеет <1% сродство. Препараты выводятся преимущественно с мочой в виде неизмененного алпразолама. <10% дозы выводится в виде альфа-гидроксиалпразолама и 4-гидроксиалпразолама. [ 13 ]
Химия
[ редактировать ]Обнаружение в жидкостях организма
[ редактировать ]Обнаружение лекарственного средства в жидкостях организма требует конкретных справочных данных о целевом лекарственном средстве. Распространенной ошибкой при обнаружении новых психоактивных веществ (НПВ) является отсутствие справочных данных для спектрометров, позволяющих идентифицировать наличие структурно модифицированных запрещенных веществ. Другой метод обнаружения лекарств, иммуноанализ , основан на использовании активных антител для селективного обнаружения целевого лекарства. Если препарат структурно модифицирован, исходные антитела будут реагировать по-другому, что приведет к ложноположительным или отрицательным результатам. [ 15 ]
Отношения структура-деятельность
[ редактировать ]Синтетические каннабиноиды
[ редактировать ]Синтетические каннабиноиды, представители класса аминоалкилиндола , впервые появились в 2008 году. Название «JWH» они получили, потому что химик по имени Джон У. Хаффман синтезировал их в 1960-х годах. Большинство синтетических аналогов каннабиноидов имитируют структуру 9-тетрагидроканнабинола (ТГК), что делает их агонистами каннабиноидных рецепторов CB 1 (тип I) и CB 2 (тип II). CB 1 , в частности, экспрессируется в центральной нервной системе и в значительной степени отвечает за психоактивный эффект . . [ 16 ]
Типичный агонист состоит из следующих компонентов: головки, линкерного ядра и хвоста. Изменение структуры каждого компонента повлияет на сродство препарата к каннабиноидным рецепторам. Например, когда к углеродным цепям присоединяется фторидная или нитрильная группа, сродство к CB 1 увеличивается. Ароматические кольца из класса аминоалкилиндола также играют роль усиления сродства, образуя гидрофобную полость для стабилизации рецепторов CB1. [ 17 ] Поскольку законодательство ужесточается под контролем Системы раннего предупреждения (СПР), предпринимаются попытки изменить структуру, в результате которой производятся новые аналоги, такие как циклопропилиндолы (UR-144) и адамантилиндолы (APINACA). [ 18 ]
Новые бензодиазепины
[ редактировать ]Аналоги новых бензодиазепинов способны обладать антибактериальной активностью. При тестировании на различных бактериальных штаммах аналоги изоксазолила с присоединенной п-хлорфенильной группой (p-CIC6H4) оказались наиболее эффективным средством против большинства штаммов. Кроме того, присоединение электроноакцепторных групп и гетероциклических колец, таких как тиофен и фуран, увеличит ингибирующий эффект против бактерий. Новые бензодиазепины также могут модулировать центральную нервную систему путем присоединения к человеческому транспортеру дофамина D 3 . Энантиомеры имидазол [1,4] диазепинов с присоединенной метильной группой (СН3 ) или пропильной сродство связывания с рецепторами дофамина D3 группой повышают человека . [ 19 ]
Фенилэтиламин
[ редактировать ]В общем, фенилэтиламин состоит из ароматического кольца, соединенного с аминогруппой, находящейся на расстоянии 2 атомов углерода. [ 20 ] Каждый тип фенилэтиламина отличается заменами в альфа- и бета-положениях углерода. Когда метильная группа присоединяется в альфа-положении, соединение становится амфетамином, который обладает способностью модулировать серотониновые рецепторы 5HT-2A. В конце концов активированные рецепторы вызывают галлюцинации. [ 21 ] Для обеспечения достаточного связывания агонисты должны содержать первичный амин, метоксигруппу и гидрофобные функциональные группы . [ 22 ]
Законность и регулирование
[ редактировать ]Система раннего предупреждения (EWS), которой управляет Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости ( EMCDDA ), сообщает о появлении на рынке запрещенных веществ за рубежом. Созданная в 1997 году, она стала частью системы, позволяющей Европейскому Союзу быстро выявлять НПВ, представляющие риск для здоровья населения. Из-за ужесточения законодательства большинство НПВ теперь являются незаконными в Великобритании и Германии. При возникновении НПС данное ведомство реагирует следующим образом:
| Шаги | Процедура |
|---|---|
| 1 | Официальное уведомление |
| 2 | Мониторинг и реагирование |
| 3 | Написание первоначального отчета |
Когда EWS обнаруживает новый препарат, об этом веществе будет сообщено в EMCDDA вместе с любыми аналитическими данными, такими как обнаруженные структуры, аналитики или компоненты, относящиеся к этому конкретному препарату. Затем создается взаимосвязанная система, которая внимательно следит за развитием вещества. Если причинен вред, составляется первоначальный отчет, в котором документально документируются побочные эффекты препарата.
Тенденции
[ редактировать ]становится доступным новый тип бензодиазепинов, известный как «Дизайнерские бензодиазепины» В последние годы в Европе . Он основан на предпосылке изменения структуры запрещенных наркотиков для обхода международных мер контроля. К началу 2021 года EMCDDA провел мониторинг 30 дизайнерских бензодиазепинов через EWS. Однако имеется не так много информации о размере рынка новых бензодиазепинов. Отчеты полиции и таможни об изъятиях показали, что новый бензодиазепин не представляет большого интереса по сравнению с другими группами НПВ. В 2019 году 4% изъятий полицией приходится на бензодиазепины. [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ринальди, Рафаэлла; Берсани, Джузеппе; Маринелли, Энрико; Заами, Симона (07 марта 2020 г.). «Появление новых психоактивных веществ и психиатрические последствия: широкомасштабная и многогранная проблема, которая требует далеко идущих общих законодательных стратегий» . Психофармакология человека: клиническая и экспериментальная . 35 (3): e2727. дои : 10.1002/hup.2727 . ISSN 0885-6222 . ПМИД 32144953 . S2CID 212621941 .
- ^ Шафи, Абу; Берри, Алекс Дж.; Самналл, Гарри; Вуд, Дэвид М.; Трейси, Дерек К. (26 сентября 2020 г.). «Новые психоактивные вещества: обзор и обновления» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 10 : 204512532096719. дои : 10.1177/2045125320967197 . ISSN 2045-1253 . ПМЦ 7750892 . ПМИД 33414905 .
- ^ Jump up to: а б «Синтетические каннабиноиды и профиль препарата «Спайс» | www.emcdda.europa.eu» . www.emcdda.europa.eu . Проверено 16 марта 2022 г.
- ^ Банистер, Сэмюэл Д.; Стюарт, Джордин; Кевин, Ричард С.; Эдингтон, Амелия; Лонгворт, Митчелл; Уилкинсон, Шейн М.; Бейнат, Коринн; Бьюкенен, Александра С.; Хиббс, Дэвид Э.; Гласс, Мишель; Коннор, Марк (8 мая 2015 г.). «Эффекты биоизостерического фтора в синтетических каннабиноидных дизайнерских препаратах JWH-018, AM-2201, UR-144, XLR-11, PB-22, 5F-PB-22, APICA и STS-135» . ACS Химическая нейронаука . 6 (8): 1445–1458. дои : 10.1021/acschemneuro.5b00107 . ISSN 1948-7193 . ПМИД 25921407 .
- ^ «Детали фенэтиламинов» . www.unodc.org . Проверено 16 марта 2022 г.
- ^ Jump up to: а б «Алпразолам: Информация о лекарствах MedlinePlus» . medlineplus.gov . Проверено 20 апреля 2022 г.
- ^ «Синтетические каннабиноиды: что это такое? Каковы их эффекты? | HSB | NCEH» . www.cdc.gov . 11 апреля 2022 г. Проверено 20 апреля 2022 г.
- ^ Купер, Зива Д. (28 июня 2016 г.). «Побочные эффекты синтетических каннабиноидов: управление острой токсичностью и абстиненцией» . Текущие отчеты психиатрии . 18 (5): 52. дои : 10.1007/s11920-016-0694-1 . ISSN 1523-3812 . ПМЦ 4923337 . ПМИД 27074934 .
- ^ «Детали фенэтиламинов» . www.unodc.org . Проверено 20 апреля 2022 г.
- ^ «Подробная информация о синтетических каннабиноидах» . www.unodc.org . Проверено 20 апреля 2022 г.
- ^ Jump up to: а б Уолш, Кеннет Б.; Андерсен, Хейли К. (25 августа 2020 г.). «Молекулярная фармакология синтетических каннабиноидов: определение клеточной сигнализации, опосредованной рецептором CB1» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (17): 6115. doi : 10.3390/ijms21176115 . ISSN 1422-0067 . ПМЦ 7503917 . ПМИД 32854313 .
- ^ Бродли, Кеннет Дж. (4 декабря 2009 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов» . Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . ISSN 1879-016X . ПМИД 19948186 .
- ^ Jump up to: а б «Ксанакс: применение, дозировка, побочные эффекты и предупреждения» . Наркотики.com . Проверено 20 апреля 2022 г.
- ^ Янссен, Пол А.Дж.; Лейсен, Хосе Э.; Мегенс, Антон АХП; Ауутерс, Франс Х.Л. (1 сентября 1999 г.). «Действует ли фенилэтиламин у некоторых пациентов как эндогенный амфетамин?» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 2 (3): 229–240. дои : 10.1017/s1461145799001522 . ISSN 1461-1457 . ПМИД 11281991 .
- ^ Фавретто, Доната; Паскали, Дженнифер П.; Тальяро, Франко (23 апреля 2013 г.). «Новые вызовы и инновации в судебной токсикологии: фокус на «новых психоактивных веществах» » . Журнал хроматографии А. 1287 : 84–95. дои : 10.1016/j.chroma.2012.12.049 . ISSN 0021-9673 . ПМИД 23332303 .
- ^ Пинтори, Николас; Лой, Барбара; Мереу, Маддалена (14 мая 2017 г.). «Синтетические каннабиноиды: скрытая сторона наркотиков Спайс» . Поведенческая фармакология . 28 (6): 409–419. дои : 10.1097/fbp.0000000000000323 . ISSN 0955-8810 . ПМИД 28692429 . S2CID 4913772 .
- ^ Патель, Моника; Финли, Дэвид Б.; Гласс, Мишель (26 ноября 2021 г.). «Предвзятый агонизм каннабиноидных рецепторов - данные синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов» . Сотовая сигнализация . 78 : 109865. doi : 10.1016/j.cellsig.2020.109865 . ISSN 0898-6568 . ПМИД 33259937 . S2CID 227254963 .
- ^ CE, Смит, Дж. П. Сатклифф, О. Б. Бэнкс (2 июня 2015 г.). Обзор последних разработок в области аналитического обнаружения новых психоактивных веществ (НПВ) . Королевское химическое общество Лондона. OCLC 1269494147 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Арора, Нидхи; Диман, Прашант; Кумар, Шубхам; Сингх, Гурприт; Монга, Викрамдип (17 февраля 2020 г.). «Последние достижения в синтезе и медицинской химии бензодиазепинов» . Биоорганическая химия . 97 : 103668. doi : 10.1016/j.bioorg.2020.103668 . ISSN 0045-2068 . ПМИД 32106040 . S2CID 211556193 .
- ^ Хан, ДжаВед И.; Кеннеди, Томас Дж.; Кристиан, Доннелл Р. (2012), «Фенэтиламины» , Основные принципы судебной химии , Тотова, Нью-Джерси: Humana Press, стр. 157–176, номер документа : 10.1007/978-1-59745-437-7_13 , ISBN 978-1-934115-06-0 , получено 16 марта 2022 г.
- ^ Валенто, Мэтью; Лебин, Джейкоб (6 июля 2017 г.). «Новые наркотики, вызывающие злоупотребление: синтетические каннабиноиды, фенилэтиламины (наркотики 2C) и синтетические катиноны» . Клиническая педиатрическая неотложная медицина . 18 (3): 203–211. дои : 10.1016/j.cpem.2017.07.009 . ISSN 1522-8401 .
- ^ Э, Исберг, Винир Пейн, Джеймс Лет-Петерсен, Себастьян Кристенсен, Йеспер Ланггаард Глориам, Дэвид (2013). Взаимосвязь структура-активность ограниченных фенилэтиламиновых лигандов серотониновых 5-ht2-рецепторов . OCLC 1035205954 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Эванс-Браун, Майкл; Седефов, Румен (2018), «Реагирование на новые психоактивные вещества в Европейском Союзе: раннее предупреждение, оценка риска и меры контроля» , Новые психоактивные вещества , том. 252, Чам: Springer International Publishing, стр. 3–49, номер документа : 10.1007/164_2018_160 , ISBN. 978-3-030-10560-0 , PMID 30194542 , получено 16 марта 2022 г.
- ^ Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости. (2021). Новые бензодиазепины в Европе: обзор . ЛУ: Офис публикаций. дои : 10.2810/725973 . ISBN 9789294976413 .