Медный пептид GHK-Cu
 | Эта статья нуждается в более надежных медицинских ссылках для проверки или слишком сильно полагается на первоисточники . ( август 2018 г. ) |  |
 Трипептид
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
6-Амино-2-[[2-[(2-аминоацетил)амино]-3-(1H - имидазол-5-ил)пропаноил]амино]гексановая кислота
| |
| Другие имена
глицил- L -гистидил- L -лизин; Ростмодулирующий пептид; Колларен; фактор роста клеток печени; фактор роста печени Cu-GHK; Глицил-гистидил-лизин, мономедная соль
| |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 14 Н 24 Н 6 О 4 C 14 H 22 CuN 6 O 4 (комплекс Cu) | |
| Молярная масса | 340.38 g/mol |
| 130,98 г/л [ 1 ] | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Медный пептид GHK-Cu представляет собой природный медный комплекс трипептида глицил - L -гистидил- L -лизина. Трипептид имеет сильное сродство к меди (II) и впервые был выделен из плазмы человека . Его можно обнаружить также в слюне и моче .
Обзор
[ редактировать ]Несколько комплексов медь(II)-пептид встречаются в природе. [ 2 ] В плазме человека уровень GHK-Cu в 20 лет составляет около 200 нг/мл. К 60 годам уровень снижается до 80 нг/мл. Предполагается, что у людей GHK-Cu способствует заживлению ран , привлечению иммунных клеток , антиоксидантному и противовоспалительному действию, стимуляции синтеза коллагена и гликозаминогликанов в фибробластах кожи и стимулированию роста кровеносных сосудов. Недавние исследования показали его способность модулировать экспрессию большого количества генов человека, обычно обращая экспрессию генов в более здоровое состояние. Синтетический GHK-Cu используется в косметике в качестве восстанавливающего и омолаживающего ингредиента. [ 3 ]
История
[ редактировать ]Лорен Пиккарт (1938–2023) выделила медный пептид GHK-Cu из альбумина плазмы человека в 1973 году. [ 4 ] Замечено, что ткань печени, полученная от пациентов в возрасте от 60 до 80 лет, имела повышенный уровень фибриногена . Однако когда клетки печени старых пациентов были инкубированы в крови более молодой группы, старые клетки начали функционировать почти так же, как более молодая ткань печени. [ 5 ] [ 6 ] Оказалось, что этот эффект был обусловлен небольшим пептидным фактором, который вел себя аналогично синтетическому пептиду глицил-L-гистидил-L-лизину (GHK). Пиккарт предположил, что эта активность альбумина плазмы человека представляет собой трипептид глицил-L-гистидил-L-лизин и что он может действовать путем хелатирования ионов металлов. [ 7 ]
В 1977 году было показано, что пептид, модулирующий рост, представляет собой глицил -L -гистидил- L -лизин. [ 8 ] Предполагается, что GHK-Cu модулирует поступление меди в клетки. [ 9 ]
Заживление ран
[ редактировать ]Биохимические исследования
[ редактировать ]В конце 1980-х годов медный пептид GHK-Cu начал привлекать внимание как многообещающее ранозаживляющее средство. В пикомолярных и наномолярных концентрациях GHK-Cu стимулировал синтез коллагена в фибробластах кожи , увеличивал накопление общих белков, гликозаминогликанов (в двухфазной кривой) и ДНК в кожных ранах у крыс. Они также обнаружили, что последовательность GHK присутствует в коллагене, и предположили, что пептид GHK высвобождается после повреждения ткани. [ 10 ] [ 11 ] Они предложили класс молекул экстренного реагирования, которые высвобождаются из внеклеточного матрикса в месте повреждения. [ 12 ] GHK-Cu также увеличивает синтез декорина – небольшого протеогликана, участвующего в регуляции синтеза коллагена, регуляции заживления ран и противоопухолевой защиты. [ 13 ]
Установлено также, что GHK-Cu стимулирует как синтез металлопротеиназ — ферментов, расщепляющих белки дермы, так и их ингибиторов (антипротеаз). Тот факт, что GHK-Cu не только стимулирует выработку кожных компонентов, но и регулирует их распад, говорит о том, что его следует использовать с осторожностью. [ 14 ]
Заживление ран у животных
[ редактировать ]В серии экспериментов на животных установлена выраженная ранозаживляющая активность GHK-Cu. В кожных ранах кроликов GHK-Cu способствовал заживлению ран, вызывая лучшее сокращение ран, более быстрое развитие зернистой ткани и улучшение ангиогенеза . Это также повысило уровень антиоксидантных ферментов . [ 15 ] [ 16 ]
Было обнаружено, что GHK-Cu вызывает системное улучшение заживления у крыс, мышей и свиней; то есть пептид GHK-Cu, введенный в одну область тела (например, в мышцы бедра), улучшал заживление в отдаленных областях тела (например, в уши). Эти методы лечения значительно увеличили параметры заживления, такие как выработка коллагена, ангиогенез и закрытие ран как в раневых камерах, так и в полнослойных ранах. [ 17 ] В одном исследовании на ишемизированном кожном лоскуте на спине крыс были созданы раны на всю толщину диаметром 6 миллиметров, и в течение 13 дней места ран затем ежедневно обрабатывались местным раствором GHK или местным носителем гидроксипропилметилцеллюлозы или не подвергались лечению. . В конце исследования размер раны уменьшился на 64,5% в группе GHK; на 45,6% в группе, получавшей носитель; и на 28,2% в контрольной группе. [ 18 ] Разница между ранами группы GHK и ранами контрольной группы была значительной и сопровождалась значительно более низкими уровнями фактора некроза опухоли альфа и разрушающих эластин матриксных металлопротеиназ . [ 18 ]
Биотинилированный GHK-Cu был включен в коллагеновую мембрану, которую использовали в качестве повязки на рану. Этот обогащенный GHK-Cu материал стимулировал сокращение ран и пролиферацию клеток , а также увеличивал экспрессию антиоксидантных ферментов. Тот же материал был протестирован на заживление ран у диабетических крыс. Лечение GHK-Cu привело к более быстрому сокращению раны и эпителизации, повышению уровня глутатиона и аскорбиновой кислоты , увеличению синтеза коллагена и активации фибробластов и тучных клеток . [ 19 ] Ишемические открытые раны у крыс, обработанных GHK-медью, заживали быстрее и имели снижение концентрации металлопротеиназ 2 и 9, а также фактора некроза опухоли-бета (основной воспалительный цитокин) по сравнению с применением только носителя или необработанными ранами. [ 18 ]
Косметическое использование
[ редактировать ]Медный пептид GHK-Cu широко используется в антивозрастной косметике ( название INCI : Медный трипептид-1). [ 20 ] Несколько контролируемых исследований на лице подтвердили омолаживающую , укрепляющую и противоморщинную активность медного пептида GHK-Cu. [ 21 ]
Биологическая химия
[ редактировать ]Медный переплет
[ редактировать ]Замена гистидина на другие аминокислоты показала, что глицина основную роль в связывании меди играет остаток , тогда как лизин может взаимодействовать с медью только при щелочном pH. При физиологическом pH лизин способен взаимодействовать с клеточным рецептором . Способность GHK взаимодействовать как с медью, так и с клеточным рецептором может позволить ему переносить медь в клетки и из них. Небольшой размер GHK позволяет быстро перемещаться во внеклеточном пространстве и обеспечивает легкий доступ к клеточным рецепторам. [ 22 ]
Молекулярная структура комплекса меди GHK (GHK-Cu) была определена методами рентгеновской кристаллографии, ЭПР-спектроскопии, рентгеновской абсорбционной спектроскопии, ЯМР-спектроскопии, а также других методов, таких как титрование. В комплексе GHK-Cu ион Cu(II) координируется азотом имидазольной боковой цепи гистидина, другим азотом альфа-аминогруппы глицина и депротонированным амидным азотом пептидной связи глицин-гистидин. Поскольку такая структура не могла объяснить высокую константу стабильности комплекса GHK-Cu (log 10 =16,44 против 8,68 у комплекса меди GH, который аналогичен структуре GHK-Cu), было высказано предположение, что в нем участвует еще одна аминогруппа. в сложном образовании. Cu(II) также координируется кислородом карбоксильной группы лизина соседнего комплекса. Другая карбоксильная группа лизина из соседнего комплекса обеспечивает апикальный кислород, что приводит к конфигурации плоско-квадратной пирамиды. [ 23 ] Многие исследователи предположили, что при физиологическом pH комплексы GHK-Cu могут образовывать бинарные и тройные структуры, которые могут включать аминокислотный гистидин и/или медь-связывающую область молекулы альбумина. Лау и Саркар также обнаружили, что GHK может легко получить медь 2+, связанную с другими молекулами, такими как сайт транспорта меди с высоким сродством на альбумине плазмы (константа связывания альбумина log 10 = 16,2 против константы связывания GHK 16 log 10 = 16,44). Установлено, что окислительно-восстановительная активность меди(II) подавляется при комплексовании ионов меди с трипептидом GHK, что позволяет доставлять нетоксичную медь в клетку. [ 24 ]
Биологическое значение
[ редактировать ]Медь жизненно важна для всех эукариотических организмов, от микробов до человека. Дюжина ферментов (купроферментов) используют изменения степени окисления меди для катализа важных биохимических реакций, включая клеточное дыхание ( цитохром с-оксидаза ), антиоксидантную защиту (церулоплазмин, супероксиддисмутаза (СОД), детоксикацию (металлотионеины), свертывание крови (факторы свертывания крови V и VIII), выработка меланина (тирозиназа) и образование соединительной ткани (лизилпероксидаза). Медь необходима для метаболизма железа, оксигенации, нейротрансмиссия , эмбриональное развитие и многие другие важные биологические процессы. Еще одной функцией меди является передача сигналов: например, стволовым клеткам требуется определенный уровень меди в среде, чтобы начать дифференцировку в клетки, необходимые для восстановления. медь и модулирование ее уровня в тканях является ключевым фактором, определяющим ее биологическую активность. [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 24 марта 2012 г. Проверено 15 мая 2011 г.
{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка ) - ^ «Магия науки о медных пептидах» . Архивировано из оригинала 19 января 2013 г. Проверено 16 мая 2012 г.
- ^ Пиккарт, Л. (2008). «Человеческий трипептид GHK и ремоделирование тканей». Журнал биоматериаловедения, издание Polymer . 19 (8): 969–988. дои : 10.1163/156856208784909435 . ПМИД 18644225 . S2CID 9354138 .
- ^ Пикарт, Л; Талер, ММ (1973). «Трипептид в сыворотке человека, который продлевает выживаемость нормальных клеток печени и стимулирует рост неопластических клеток печени». Новая биология природы . 243 (124): 85–87. ПМИД 4349963 .
- ^ Пилджерам, Л; Пиккарт, Л. (1968). «Контроль биосинтеза фибриногена; роль свободных жирных кислот». Журнал исследований атеросклероза . 8 (1): 155–166. дои : 10.1016/s0368-1319(68)80089-4 . ПМИД 5642099 .
- ^ Пилгерам, Л. (2010). «Контроль биосинтеза фибриногена; роль соотношения СЖК/альбумин» . Сердечно-сосудистая инженерия . 10 (2): 78–83. дои : 10.1007/s10558-010-9092-1 . ПМЦ 2885297 . ПМИД 20383582 .
- ^ Пиккарт, Л. (1973), Трипептид в плазме человека, который увеличивает выживаемость гепатоцитов и рост клеток гепатомы , доктор философии. Диссертация по биохимии: Калифорнийский университет, Сан-Франциско.
- ^ Шлезингер, Д.Х.; Пикарт, Л; Талер, ММ (1977). «Сывороточный трипептид, модулирующий рост, представляет собой глицил-гистидиллизин». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 33 (3): 324–325. дои : 10.1007/BF02002806 . ПМИД 858356 . S2CID 29422959 .
- ^ Пикарт, Л; Фридман, Дж. Х.; Локер, WJ; и др. (1980). «Трипептид плазмы, модулирующий рост, может действовать, облегчая поглощение меди клетками». Природа . 288 (5792): 715–717. Бибкод : 1980Natur.288..715P . дои : 10.1038/288715a0 . ПМИД 7453802 . S2CID 4304271 .
- ^ Маквар, Форекс; Пикарт, Л; Лоран, М; Гиллери, П; Монбуас, JC; Борель, JP (1988). «Стимуляция синтеза коллагена в культурах фибробластов трипептидно-медным комплексом глицил-L-гистидил-L-лизин-Cu2+» . Письма ФЭБС . 238 (2): 343–6. дои : 10.1016/0014-5793(88)80509-х . ПМИД 3169264 . S2CID 19289897 .
- ^ Вегровски, Ю.; Маквар, Форекс; Борель, JP (1992). «Стимуляция синтеза сульфатированных гликозаминогликанов трипептидно-медным комплексом Глицил-L-гистидил-L-лизин-Cu2+». Науки о жизни . 51 (13): 1049–1056. дои : 10.1016/0024-3205(92)90504-i . ПМИД 1522753 .
- ^ Маквар, Форекс; Беллон, Дж; Паско, С; Монбуас, JC (2005). «Матрикины в регуляции деградации внеклеточного матрикса». Биохимия . 87 (3–4): 353–60. дои : 10.1016/j.biochi.2004.10.006 . ПМИД 15781322 .
- ^ Симеон, А; Вегровски, Ю; Бонтемпс, Ю; Маквар, FX (2000). «Экспрессия гликозаминогликанов и небольших протеогликанов в ранах: модуляция трипептидно-медным комплексом глицил-L-гистидил-L-лизин-Cu (2+)» . Журнал исследовательской дерматологии . 115 (6): 962–8. дои : 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x . ПМИД 11121126 .
- ^ Симеон, Ален; Эмонар, Эрве; Хорнебек, Уильям; Макар, Франсуа-Ксавье (2000). «Комплекс трипептид-медь глицил-L-гистидил-L-лизин-Cu2+ стимулирует экспрессию матриксной металлопротеиназы-2 культурами фибробластов». Науки о жизни . 67 (18): 2257–2265. дои : 10.1016/s0024-3205(00)00803-1 . ПМИД 11045606 .
- ^ Гул, Нью-Йорк; Топал, А; Кангул, IT; Яник, К. (2008). «Влияние местного трипептидного комплекса меди и гелий-неонового лазера на заживление ран у кроликов». Ветеринарная дерматология . 19 (1): 7–14. дои : 10.1111/j.1365-3164.2007.00647.x . ПМИД 18177285 .
- ^ Кангул, IT; Гул, Нью-Йорк; Топал, А; Йылмаз, Р. (2006). «Оценка влияния местного трипептидно-медного комплекса и оксида цинка на заживление открытых ран у кроликов». Ветеринарная дерматология . 17 (6): 417–23. дои : 10.1111/j.1365-3164.2006.00551.x . ПМИД 17083573 .
- ^ Пиккарт Л. Композиции для ускорения заживления ран у млекопитающих, содержащие соль меди или комплексы с аминокислотой или пептидом. Патент США 5164367, 1992 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Канапп С.О. младший, Фарезе Дж.П., Шульц Г.С., Гауда С., Ишак А.М., Сваим С.Ф., Вангилдер Дж., Ли-Амброуз Л., Мартин Ф.Г. (ноябрь – декабрь 2003 г.). «Влияние местного трипептидно-медного комплекса на заживление ишемических открытых ран». Ветеринарная хирургия . 32 (6): 515–23. дои : 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x . ПМИД 14648529 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Карта, Р; Джаякумар, Р. (2007). «Терапевтический подход к заживлению диабетических ран с использованием биотинилированных коллагеновых матриц, содержащих GHK». Науки о жизни . 80 (4): 275–84. дои : 10.1016/j.lfs.2006.09.018 . ПМИД 17049946 .
- ^ Горухи, Ф.; Майбах, Гавайи (2009). «Роль местных пептидов в профилактике и лечении старения кожи» . Международный журнал косметической науки . 31 (5): 327–345. дои : 10.1111/j.1468-2494.2009.00490.x . ПМИД 19570099 . S2CID 205584531 .
- ^ Пиккарт-Марголина (2018). «Регенеративное и защитное действие пептида GHK-Cu в свете новых генных данных» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (7): 7. дои : 10.3390/ijms19071987 . ПМК 6073405 . ПМИД 29986520 .
- ^ Конато, Кьяра; Гавиоли, Риккардо; Геррини, Ремо; Козловский, Хенрик; Млынарц, Петр; Пасти, Клаудия; Пулидори, Фернандо; Ремелли, Маурицио (2001). «Медные комплексы глицил-гистидил-лизина и двух его синтетических аналогов: химическое поведение и биологическая активность». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1526 (2): 199–210. дои : 10.1016/s0304-4165(01)00127-1 . ПМИД 11325542 .
- ^ Юро, К.; Эури, Х.; Гийо, Р.; Биджани, К.; Сайен, С.; Солари, Польша; Гийон, Э.; Фаллер, П.; Дорлет, П. (2011). «Рентгеновские структуры и структуры растворов комплексов Cu(II) GHK и Cu(II) DAHK: влияние на их окислительно-восстановительные свойства» . Химия: Европейский журнал . 17 (36): 10151–60. дои : 10.1002/chem.201100751 . ПМИД 21780203 .
- ^ Лау, С.Дж.; Саркар, Б. (1981). «Взаимодействие меди (II) и глицил-L-гистидил-L-лизина, трипептида, модулирующего рост, из плазмы» . Биохимический журнал . 199 (3): 649–56. дои : 10.1042/bj1990649 . ПМЦ 1163421 . ПМИД 7340824 .
- ^ Пиккарт Л. Человеческий трипептид GHK (глицил-L-гистидил-L-лизин), медный переключатель и лечение дегенеративных состояний старения. В книге «Антивозрастная терапия», том XI, 301–3012. Эд. Клац Р. и Голдман Р. Чикаго, Иллинойс, США: Американская медицинская академия, 2009 г.