Jump to content

Дерлин-1

ДЕРЛ1
Идентификаторы
Псевдонимы ДЕРЛ1 , ДЭР-1, ДЕР1, дерлин 1, дерлин-1
Внешние идентификаторы Опустить : 608813 ; МГИ : 1915069 ; Гомологен : 11483 ; Генные карты : DERL1 ; OMA : DERL1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_001134671
НМ_024295
НМ_001330601
НМ_001363963

НМ_024207

RefSeq (белок)

НП_001128143
НП_001317530
НП_077271
НП_001350892

НП_077169

Местоположение (UCSC) Чр 8: 123.01 – 123.04 Мб Чр 15: 57,73 – 57,76 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Дерлин-1, также известный как белок 1 деградации эндоплазматического ретикулума, представляет собой мембранный белок , который у человека кодируется DERL1 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Дерлин-1 расположен в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭР) и участвует в ретротранслокации специфических неправильно свернутых белков и в стрессе ЭР . [ 6 ] [ 8 ] Дерлин-1 широко экспрессируется в щитовидной железе, жировой ткани, костном мозге и многих других тканях. [ 9 ] Белок принадлежит к белкам семейства дерлинов (также называемым дерлинами ), состоящим из дерлина-1, дерлина-2 и дерлина-3 , которые являются компонентами пути деградации белков, связанных с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD). Дерлины опосредуют деградацию неправильно свернутых просветных белков в ЭР. [ 6 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] и названы «дер» в честь их «деградации в отделении неотложной помощи». [ 12 ] Дерлин-1 является гомологом дрожжевого белка DER1 млекопитающих , белка, участвующего в пути ERAD дрожжей . [ 6 ] [ 8 ] [ 12 ] Более того, дерлин-1 является членом ромбовидноподобного клана политопных мембранных белков. [ 10 ]

Сверхэкспрессия дерлина-1 связана со многими видами рака, включая рак толстой кишки , рак молочной железы , рак мочевого пузыря и немелкоклеточный рак легких . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Открытие

[ редактировать ]

В 2004 году ген DERL1 был независимо открыт двумя исследовательскими группами, когда они изучали механизм ретротранслокации в ЭР клетки. [ 6 ] [ 8 ] Одно из доказательств существования DERL1 было предоставлено профессором Томом А. Рапопортом и его исследовательской группой из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, Массачусетс. [ 8 ] Еще одно свидетельство существования гена DERL1 было обнаружено профессором Хидде Л. Пло и его исследовательской группой, которая также работает в Гарвардской медицинской школе в Бостоне, Массачусетс. [ 6 ] млекопитающих Поскольку ген DERL1 оказался гомологом дрожжевого гена DER1, обнаруженного в 1996 году, [ 12 ] он был назван в честь гена дрожжей. [ 6 ] [ 8 ]

Расположение гена

[ редактировать ]

человека Ген DERL1 расположен на длинном (q) плече хромосомы 8 в области 2 и полосе 4, от пары оснований 123 013 164 до 123 042 423 (сборка GRCh37/hg19) (карта) . [ 9 ]

Функция и механизм

[ редактировать ]

Фактор перенаправления во время стресса ER

[ редактировать ]

Стресс ЭР вызван накоплением развернутых или неправильно свернутых белков в ЭР и имеет решающее значение для функции клеток. [ 18 ] [ 19 ] Накопление развернутых и неправильно свернутых белков активирует ответ развернутых белков (UPR), который регулирует гомеостаз клетки. [ 20 ] Одной из стратегий, которыми обладают клетки в отношении стресса ER как системы контроля качества, является путь ERAD . [ 20 ] компонентом которого является Дерлин-1. Как часть мембранного белкового комплекса ЭР (который включает VIMP , SEL1 , HRD1 и HERP ) дерлин-1 обнаруживает неправильно свернутые белки в ЭР и опосредует их деградацию по пути ERAD . [ 21 ]

При стрессе ER карбоксильная область дерлина-1 захватывает специфические неправильно свернутые белки в просвете ER. [ 22 ] Дерлин-1 также взаимодействует с VIMP , мембранным белком ЭР, который рекрутирует цитозольную АТФазу р97 и ее кофактор. [ 8 ] Взаимодействие дерлина-1 с p97 через VIMP важно для экспорта неправильно свернутых белков. p97 необходим для транспорта неправильно свернутых белков через мембрану ЭР и обратно в цитозольную сторону для их деградации. [ 23 ] Этот процесс называется ретротранслокацией . Следовательно, одной из функций дерлина-1 является перенаправление специфического неправильно свернутого белка в цитозоль для его деградации. [ 6 ] [ 8 ] [ 22 ] Перед цитозольной деградацией ретротранслоцированные неправильно свернутые белки взаимодействуют с убиквитинлигазой HRDI E3 . [ 22 ] Эта лигаза убиквитинирует неправильно свернутые белки, способствуя их деградации в цитозоле с помощью системы убиквитин-протеазы (UPS). [ 22 ] В настоящее время молекулярный механизм, с помощью которого derlin-1 перенаправляет неправильно свернутые белки из ER в сторону их деградации, до конца не изучен.

Структура Дерлина-1

[ редактировать ]

Крио-ЭМ-анализ показал, что Дерлин-1 человека образует тетрамерный канал через мембрану ЭР. [ 24 ] Канал Дерлин-1 содержит короткую большую трансмембранную воронку в центре тетрамера диаметром около 11-13 ангстрем, которая может служить путем проникновения неправильно свернутых белковых субстратов при ERAD. Каждый протомер в тетрамере Derlin-1 человека имеет большое структурное сходство с дрожжевым белком DER1 или другими ромбовидными членами. [ 25 ] Однако эта архитектура каналов отличает человеческий дерлин-1 от других известных ромбовидных структур и предполагает его центральную роль в ретротранслокации ERAD у млекопитающих. Дальнейшие структурные исследования показали, что тетрамер Дерлин-1 может образовывать комплекс ERAD с ААА- АТФазой p97 , а конформация канала Дерлин-1 может меняться при гидролизе АТФ в p97 из транс-ЭР мембранного канала в U-образный полуканал. с открытой липидной среде мембраны ЭР. [ 26 ] Эта сложная структура предполагает, что ретротранслокационная активность Derlin-1 может обеспечиваться p97.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Уровень дерлина 1 (DERL1) активируется в метастатических опухолях молочной железы собак как часть развернутого белкового ответа. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что Дерлин-1 взаимодействует со следующими белками:

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000136986 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022365 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Кларк Х.Ф., Герни А.Л., Абая Э., Бейкер К., Болдуин Д., Браш Дж. и др. (октябрь 2003 г.). «Инициатива по открытию секретируемых белков (SPDI), крупномасштабная попытка идентифицировать новые секретируемые и трансмембранные белки человека: оценка биоинформатики» . Геномные исследования . 13 (10): 2265–70. дои : 10.1101/гр.1293003 . ПМК   403697 . ПМИД   12975309 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Лилли Б.Н., Плух Х.Л. (июнь 2004 г.). «Мембранный белок, необходимый для перемещения неправильно свернутых белков из ЭР». Природа . 429 (6994): 834–40. Бибкод : 2004Natur.429..834L . дои : 10.1038/nature02592 . ПМИД   15215855 . S2CID   29483256 .
  7. ^ «Ген Энтрез: семейство доменов, подобных DERL1 Der1, член 1» .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Йе Ю, Шибата Ю, Юн С, Рон Д, Рапопорт Т. А. (июнь 2004 г.). «Комплекс мембранных белков опосредует ретротранслокацию из просвета ЭР в цитозоль». Природа . 429 (6994): 841–7. Бибкод : 2004Natur.429..841Y . дои : 10.1038/nature02656 . ПМИД   15215856 . S2CID   4317750 .
  9. ^ Jump up to: а б «DERL1 дерлин 1 [Homo sapiens (человек)] — Ген — NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 8 ноября 2018 г.
  10. ^ Jump up to: а б Гринблатт Э.Дж., Ольцманн Дж.А., Копито Р.Р. (сентябрь 2011 г.). «Дерлин-1 представляет собой ромбовидную псевдопротеазу, необходимую для вытеснения мутантного антитрипсина α-1 из эндоплазматического ретикулума» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (10): 1147–52. дои : 10.1038/nsmb.2111 . ПМК   3196324 . ПМИД   21909096 .
  11. ^ Ода Й., Окада Т., Ёсида Х., Кауфман Р.Дж., Нагата К., Мори К. (январь 2006 г.). «Дерлин-2 и Дерлин-3 регулируются реакцией развернутого белка млекопитающих и необходимы для деградации, связанной с ER» . Журнал клеточной биологии . 172 (3): 383–93. дои : 10.1083/jcb.200507057 . ПМК   2063648 . ПМИД   16449189 .
  12. ^ Jump up to: а б с Кноп М., Фингер А., Браун Т., Хельмут К., Вольф Д.Х. (февраль 1996 г.). «Der1, новый белок, специально необходимый для деградации эндоплазматического ретикулума у ​​дрожжей» . Журнал ЭМБО . 15 (4): 753–63. дои : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00411.x . ПМК   450274 . ПМИД   8631297 .
  13. ^ Тан X, Хэ X, Цзян Z, Ван X, Ма Л, Лю Л и др. (октябрь 2015 г.). «Дерлин-1 сверхэкспрессируется при раке толстой кишки человека и способствует пролиферации раковых клеток». Молекулярная и клеточная биохимия . 408 (1–2): 205–13. дои : 10.1007/s11010-015-2496-x . ПМИД   26173415 . S2CID   18437543 .
  14. ^ Ван Дж, Хуа Х, Ран Ю, Чжан Х, Лю В, Ян Цз, Цзян Ю (2008). «Дерлин-1 сверхэкспрессируется при карциноме молочной железы человека и защищает раковые клетки от апоптоза, вызванного стрессом эндоплазматической сети» . Исследование рака молочной железы . 10 (1): С7. дои : 10.1186/bcr1849 . ПМК   2374959 . ПМИД   18205950 .
  15. ^ Мао М., Чжан Дж., Цзян Дж. (январь 2018 г.). «Сверхэкспрессия Дерлина-1 связана с плохим прогнозом у пациентов с немелкоклеточным раком легких». Анналы клинической и лабораторной науки . 48 (1): 29–34. ПМИД   29530993 .
  16. ^ Донг QZ, Ван Ю, Тан ЗП, Фу Л, Ли КК, Ван ЭД, Ван Э.Х. (март 2013 г.). «Дерлин-1 сверхэкспрессируется при немелкоклеточном раке легкого и способствует инвазии раковых клеток посредством EGFR-ERK-опосредованной положительной регуляции MMP-2 и MMP-9» . Американский журнал патологии . 182 (3): 954–64. дои : 10.1016/j.ajpath.2012.11.019 . ПМИД   23306155 .
  17. ^ Ву З, Ван С, Чжан Цз, Лю В, Сюй Х, Ван Х и др. (2016). «Высокая экспрессия Дерлина-1 связана со злокачественностью рака мочевого пузыря у китайской популяции хань» . ПЛОС ОДИН . 11 (12): e0168351. Бибкод : 2016PLoSO..1168351W . дои : 10.1371/journal.pone.0168351 . ПМК   5158059 . ПМИД   27977784 .
  18. ^ Геррьеро CJ, Бродский JL (апрель 2012 г.). «Хрупкий баланс между сворачиванием секретируемого белка и деградацией, связанной с эндоплазматическим ретикулумом, в физиологии человека» . Физиологические обзоры . 92 (2): 537–76. doi : 10.1152/physrev.00027.2011 . ПМК   4162396 . ПМИД   22535891 .
  19. ^ Ким И, Сюй В, Рид Дж. К. (декабрь 2008 г.). «Гибель клеток и стресс эндоплазматического ретикулума: актуальность болезней и терапевтические возможности». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 7 (12): 1013–30. дои : 10.1038/nrd2755 . ПМИД   19043451 . S2CID   7652866 .
  20. ^ Jump up to: а б Трэверс К.Дж., Патил К.К., Водика Л., Локхарт Дж.С., Вайсман Дж.С., Уолтер П. (апрель 2000 г.). «Функциональный и геномный анализы показывают существенную координацию между реакцией развернутого белка и деградацией, связанной с ER» . Клетка . 101 (3): 249–58. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80835-1 . ПМИД   10847680 . S2CID   17577016 .
  21. ^ Шахин Б., Данг Х., Фарес Х. (июль 2009 г.). «Дерлин-зависимое накопление интегральных мембранных белков на поверхности клеток» . Журнал клеточной науки . 122 (Часть 13): 2228–39. дои : 10.1242/jcs.048892 . ПМИД   19509052 .
  22. ^ Jump up to: а б с д и Кадоваки Х., Сатримафитра П., Таками Ю., Нисито Х. (май 2018 г.). «Молекулярный механизм упреждающего контроля качества, вызванного стрессом ER, с участием ассоциации транслокона, Дерлина-1 и HRD1» . Научные отчеты . 8 (1): 7317. Бибкод : 2018НатСР...8.7317К . дои : 10.1038/s41598-018-25724-x . ПМЦ   5943263 . ПМИД   29743537 .
  23. ^ Й., Мейер Х.Х., Рапопорт Т.А. (декабрь 2001 г.). «ААА-АТФаза Cdc48/p97 и ее партнеры транспортируют белки из ЭР в цитозоль». Природа . 414 (6864): 652–6. Бибкод : 2001Natur.414..652Y . дои : 10.1038/414652a . ПМИД   11740563 . S2CID   23397533 .
  24. ^ Рао Б., Ли С., Яо Д., Ван Ц., Ся Ю., Цзя Ю. и др. (март 2021 г.). «Крио-ЭМ-структура белкового канала ERAD, образованного тетрамерным человеческим Дерлином-1» . Достижения науки . 7 (10): eabe8591. Бибкод : 2021SciA....7.8591R . дои : 10.1126/sciadv.abe8591 . ПМЦ   7929502 . ПМИД   33658201 .
  25. ^ Ву X, Сигель М, Овчинников С, Ми В, Светлов В, Нудлер Е и др. (апрель 2020 г.). «Структурная основа деградации белка, связанной с ER, опосредованной комплексом убиквитинлигазы Hrd1» . Наука . 368 (6489): eaaz2449. дои : 10.1126/science.aaz2449 . ПМЦ   7380553 . ПМИД   32327568 .
  26. ^ Рао Б, Ван Ц, Яо Д, Ся Ю, Ли В, Се Ю, Ли С, Цао М, Шэнь Ю, Цинь А, Чжао Дж, Цао Ю (13 октября 2023 г.). «Крио-ЭМ структура ретротранслокационного комплекса ERAD человека» . Достижения науки . 9 (41): eadi5656. Бибкод : 2023SciA....9I5656R . дои : 10.1126/sciadv.adi5656 . ISSN   2375-2548 . ПМЦ   10575581 . ПМИД   37831771 .
  27. ^ Клопфляйш Р., Клозе П., Грубер А.Д. (май 2010 г.). «Комбинированный характер экспрессии BMP2, LTBP4 и DERL1 позволяет отличать злокачественные опухоли молочной железы от доброкачественных». Ветеринарная патология . 47 (3): 446–54. дои : 10.1177/0300985810363904 . ПМИД   20375427 . S2CID   24379106 .
  28. ^ Клопфляйш Р., Шютце М., Линцманн Х., Бруннберг Л., Грубер А.Д. (январь 2010 г.). «Повышенная экспрессия Дерлина-1 в метастазах аденокарциномы молочной железы собак». Журнал сравнительной патологии . 142 (1): 79–83. дои : 10.1016/j.jcpa.2009.06.006 . ПМИД   19632687 .
  29. ^ Клопфляйш Р., Грубер А.Д. (2009). «Дерлин-1 и станниокальцин-1 по-разному регулируются при метастазировании аденокарциномы молочной железы собак». Журнал сравнительной патологии . 141 (2–3): 113–20. дои : 10.1016/j.jcpa.2008.09.010 . ПМИД   19515379 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ba4cad547492285f661674d88e7eafdb__1707638700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ba/db/ba4cad547492285f661674d88e7eafdb.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Derlin-1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)