Механизм слияния

Механизм слияния — это любой механизм, с помощью которого происходит слияние клеток или слияние вируса и клетки, а также механизм, который облегчает эти процессы. Слияние клеток — это образование гибридной клетки из двух отдельных клеток. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Как при слиянии вируса и клетки, так и при слиянии клеток и клеток предпринимаются три основных действия: обезвоживание полярных головных групп, содействие образованию стебля гемислияния, а также открытие и расширение пор между сливающимися клетками. ^{[ 3 ]} Слияния вируса и клетки происходят во время заражения несколькими вирусами, которые представляют собой актуальную сегодня проблему для здоровья. Некоторые из них включают ВИЧ , Эболу и грипп . ^{[ 4 ]} Например, ВИЧ заражается путем слияния с мембранами клеток иммунной системы . Чтобы ВИЧ слился с клеткой, он должен быть способен связываться с рецепторами CD4 , CCR5 и CXCR4 . Слияние клеток также происходит во многих клетках млекопитающих, включая гаметы и миобласты . ^{[ 5 ]}

Вирусные механизмы

Фузогены

Белки, которые позволяют вирусным или клеточным мембранам преодолевать барьеры слияния, называются фузогенами . Фузогены, участвующие в механизмах слияния вируса с клеткой, были первыми из этих белков, которые были обнаружены. ^{[ 6 ]} Вирусные слитые белки необходимы для слияния мембран. Есть свидетельства того, что предковые виды млекопитающих могли включить эти же белки в свои клетки в результате инфекции. По этой причине аналогичные механизмы и механизмы используются при слиянии клеток. ^{[ 7 ]}

В ответ на определенные стимулы, такие как низкий уровень pH или связывание с клеточными рецепторами, эти фузогены меняют конформацию. Изменение конформации позволяет обнажить гидрофобные области фузогенов, которые обычно скрыты внутри из-за энергетически невыгодных взаимодействий с цитозолем или внеклеточной жидкостью . Эти гидрофобные области известны как пептиды слияния или петли слияния, и они ответственны за локальную нестабильность и слияние мембран. Ученые обнаружили, что следующие четыре класса фузогенов участвуют в слияниях вирус-клетка или клетка-клетка. ^{[ 4 ]}

Фузогены класса I

Эти фузогены являются тримерными , то есть состоят из трех субъединиц . Их петли слияния скрыты внутри соединений мономеров до того, как произойдет слияние. После завершения слияния они преобразуются в тримерную структуру, отличную от той, которая была у них до слияния. Эти фузогены характеризуются группой из шести α-спиралей в структуре после слияния. Этот класс фузогенов содержит некоторые белки, используемые гриппом , ВИЧ , коронавирусами и Эболой во время инфекции. Этот класс фузогенов также включает синцитины , которые используются при слиянии клеток млекопитающих. ^{[ 8 ]}^{[ 4 ]}^{[ 9 ]}

Фузогены класса II

Фузогены класса II содержат несколько β-складчатых листов . Эти белки также являются тримерами и принимают участие во встраивании петель слияния в мембрану-мишень. Изменения их конформации могут быть вызваны воздействием кислой среды. ^{[ 8 ]}^{[ 4 ]} Фузогены класса II имеют структуру, отличную от фузогенов класса I, но аналогичным образом снижают энергетический барьер для слияния мембран. Фузогены I класса участвуют во флавивирусах ( клещевой энцефалит ); альфавирусы ( вирус Семлики Форест , вирус Синдбис , чикунгунья и краснуха ); и флебовирусы ( вирус лихорадки Рифт-Валли и вирус Уукуниеми ). ^{[ 8 ]}

Фузогены класса III

Фузогены класса III участвуют в слияниях вируса и клетки. Подобно фузогенам двух предыдущих классов, эти белки являются тримерными. Однако они содержат как α-спирали, так и β-складчатые листы. Во время слияния клеток мономеры этих белков будут диссоциировать, но после завершения слияния вернутся к другой тримерной структуре. Они также участвуют во внедрении петель слияния в мембрану. ^{[ 4 ]}

Фузогены класса IV

Эти реовирусные межклеточные фузогены содержат петли слияния, которые могут индуцировать слияние клеток. Они образуют полимерные структуры, вызывающие слияние мембран. Реовирусы сами по себе не имеют мембран, поэтому фузогены класса IV обычно не участвуют в традиционном слиянии вируса и клетки. Однако когда они экспрессируются на поверхности клеток, они могут индуцировать слияние клеток. ^{[ 4 ]}

Механизм класса I – III

Фузогены классов I–III имеют множество структурных различий. Однако метод, который они используют для индукции слияния мембран, механически аналогичен. При активации все эти фузогены образуют удлиненные тримерные структуры и погружают свои слитые пептиды в мембрану клетки-мишени. Они закреплены в вирусной мембране гидрофобными трансмембранными участками. Эти фузогены затем складываются сами в себя, образуя структуру, напоминающую шпильку. ^{[ 4 ]} В результате этого складчатого действия трансмембранная область и петля слияния прилегают друг к другу. Следовательно, вирусная мембрана и мембрана клетки-мишени также сближаются. ^{[ 6 ]} Когда мембраны сближаются, они обезвоживаются, что позволяет мембранам соприкасаться. ^{[ 3 ]} Взаимодействия между гидрофобными аминокислотными остатками и прилегающими мембранами вызывают дестабилизацию мембран. Это позволяет фосфолипидам во внешнем слое каждой мембраны взаимодействовать друг с другом. Внешние листки двух мембран образуют полуслитый стебель, чтобы минимизировать энергетически невыгодные взаимодействия между гидрофобными фосфолипидными хвостами и окружающей средой. Этот стебель расширяется, позволяя внутренним листкам каждой мембраны взаимодействовать. Эти внутренние листочки затем сливаются, образуя пору слияния. В этот момент цитоплазматические компоненты клетки и вируса начинают смешиваться. По мере расширения поры слияния завершается слияние вируса и клетки. ^{[ 6 ]}

Механизмы слияния клеток млекопитающих

Хотя существуют большие различия в различных слияниях между клетками млекопитающих, в большинстве этих событий слияния происходят пять стадий: «программирование статуса компетентности к слиянию, хемотаксис , адгезия мембран, слияние мембран и восстановление после слияния». ^{[ 5 ]}

Программирование статуса компетентности в области синтеза

Этот первый шаг, также известный как прайминг, включает в себя необходимые события, которые должны произойти, чтобы клетки приобрели способность сливаться. Чтобы клетка стала компетентной к слиянию, она должна манипулировать составом своей мембраны, чтобы облегчить слияние мембран. Он также должен создавать необходимые белки для обеспечения слияния. Наконец, оно должно устранить препятствия на пути слияния. Например, клетка может освободиться от внеклеточного матрикса , чтобы обеспечить ей большую подвижность и облегчить слияние. ^{[ 5 ]}

Моноциты, макрофаги и остеокласты

Моноциты и макрофаги могут стать компетентными к слиянию в ответ на цитокины , которые представляют собой белковые сигнальные молекулы. Некоторые интерлейкины побуждают моноциты и макрофаги сливаться с образованием гигантских клеток инородного тела как часть иммунного ответа организма. Например, интерлейкин-4 может способствовать активации транскрипционного фактора STAT6 путем фосфорилирования. Затем это может вызвать экспрессию матриксной металлопротеиназы 9 ( MMP9 ). ^{[ 5 ]} MMP9 может разрушать белки во внеклеточном матриксе, что способствует подготовке макрофагов к слиянию. ^{[ 7 ]}

Остеокласты представляют собой многоядерные клетки, резорбирующие кость. Они образуются путем слияния дифференцированных моноцитов, подобно гигантским клеткам инородного тела. Однако молекулы, которые индуцируют способность к слиянию в макрофагах, которым суждено стать остеокластами, отличаются от тех, которые способствуют образованию гигантских клеток инородных тел. Например, фактор транскрипции NFATC1 регулирует гены, специфичные для дифференцировки остеокластов. ^{[ 5 ]}

Гаплоидные клетки

Формирование зиготы является решающим этапом полового размножения и зависит от слияния сперматозоидов и яйцеклеток. Следовательно, эти клетки должны быть подготовлены к приобретению способности к слиянию. Фосфатидилсерин представляет собой фосфолипид, который обычно находится на внутреннем слое клеточной мембраны. После того, как сперматозоиды подвергнуты праймированию, фосфатидилсерин можно обнаружить на внешнем листке мембраны. Считается, что это помогает стабилизировать мембрану головки сперматозоида и может способствовать проникновению сперматозоидов в пеллюцидную зону , покрывающую яйцеклетки. Это необычное расположение фосфатидилсерина является примером реструктуризации мембраны во время прайминга для слияния клеток. ^{[ 5 ]}

Хемотаксис

Хемотаксис — это процесс рекрутирования в ответ на присутствие определенных сигнальных молекул. Клетки, которым суждено слиться, притягиваются друг к другу посредством хемотаксиса. Например, сперматозоиды притягиваются к яйцеклетке посредством передачи сигналов прогестерона. ^{[ 5 ]} Аналогичным образом, в мышечной ткани миобласты могут быть задействованы для слияния с помощью IL-4. ^{[ 7 ]}

Адгезия мембраны

Прежде чем клетки смогут сливаться, они должны находиться в контакте друг с другом. Этого можно достичь посредством распознавания клеток и прикрепления их с помощью клеточных механизмов. ^{[ 5 ]} Синцитин-1 представляет собой фузоген класса I, участвующий в слиянии клеток с образованием остеокластов у человека. ^{[ 10 ]} Во время раннего действия фузогенов класса I при слиянии клеток они вставляют свои петли слияния в целевую мембрану. Следовательно, действие синцитина-1 является примером мембранной адгезии, поскольку он связывает две клетки вместе, подготавливая их к слиянию. ^{[ 6 ]} Этот этап также включает обезвоживание мембран в месте слияния. Это необходимо для преодоления энергетических потребностей, необходимых для слияния, и для обеспечения того, чтобы мембраны находились в очень непосредственной близости для того, чтобы произошло слияние. ^{[ 3 ]}

Слияние мембран

Слияние мембран характеризуется образованием поры слияния , которая позволяет внутреннему содержимому обеих клеток смешиваться. ^{[ 5 ]} Сначала это осуществляется путем смешивания липидов наружных слоев сливающихся мембран, в результате чего образуется стебель гемислияния. ^{[ 6 ]} Затем внутренние листочки могут взаимодействовать и сливаться, создавая открытый разрыв в месте слияния мембран. Этот разрыв является порой слияния. Этот процесс опосредуется фузогенами. ^{[ 5 ]} Фузогены высоко консервативны у млекопитающих, и предполагается, что млекопитающие усвоили их после заражения ретровирусами. ^{[ 7 ]} Поскольку они высококонсервативны, они выполняют свою задачу посредством механизма, аналогичного тому, который используется вирусными фузогенами, как описано ранее. ^{[ 6 ]} Предполагается, что полимеризация актина и другие действия цитоскелета могут способствовать расширению поры слияния до полного слияния. ^{[ 5 ]}

Сброс после сварки

По завершении слияния механизм, используемый для слияния, должен быть разобран или изменен, чтобы избежать слияния новой многоядерной клетки с большим количеством клеток. ^{[ 5 ]} Одним из примеров этого является окончательная тримерная структура, которую принимают фузогены классов I, II и III. Каждый из них принимает структуру, заметно отличающуюся от их формы до слияния. ^{[ 4 ]} Это, вероятно, меняет их активность, не позволяя им инициировать новое слияние. ^{[ нужна ссылка ]}

См. также

Ссылки

^ [1] Архивировано 6 апреля 2006 г., в Wayback Machine.
^ Глоссарий биотехнологии и генной инженерии . Фао.орг. Проверено 4 мая 2011 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Эрнандес, Хавьер М.; Подбилевич, Бенджамин (15 декабря 2017 г.). «Признаки слияния клеток» . Разработка . 144 (24): 4481–4495. дои : 10.1242/dev.155523 . ISSN 0950-1991 . ПМИД 29254991 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Подбилевич, Бенджамин (11 октября 2014 г.). «Механизмы слияния вирусов и клеток». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 30 (1): 111–139. doi : 10.1146/annurev-cellbio-101512-122422 . ISSN 1081-0706 . ПМИД 25000995 . S2CID 3394179 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Слияние клеток в здоровье и болезни. Я, Слияние клеток в здоровье . Диттмар, Томас., Ценкер, Курт С. Дордрехт: Springer. 2011. стр. 34–52. ISBN 9789400707634 . OCLC 719363218 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сегев, Надав; Авиноам, Ори; Подбилевич, Беньямин (23 апреля 2018 г.). «Краткое руководство по фузогенам» . Современная биология . 28 (8): 378–380 р. дои : 10.1016/j.cub.2018.01.024 . ПМИД 29689218 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Слияния клеток: регуляция и контроль . Ларссон, Ларс-Инге. Дордрехт: Springer Science+Business Media BV 2011. стр. 10–11 , 240. ISBN. 9789048197729 . OCLC 694733891 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Лю, Хань-Юань; Ян, Присцилла Л. (29 сентября 2021 г.). «Низкомолекулярное ингибирование вирусных слитых гликопротеинов» . Ежегодный обзор вирусологии . 8 (1): 459–489. doi : 10.1146/annurev-virology-022221-063725 . ISSN 2327-056X . ПМЦ 8543812 . ПМИД 34197186 .
^ Уоллс, Александра К.; Торторичи, М. Алехандра; Босх, Беренд-Ян; Френц, Брэндон; Ротье, Питер Дж. М.; ДиМайо, Фрэнк; Рей, Феликс А.; Вислер, Дэвид (8 февраля 2016 г.). «Криоэлектронная микроскопия структуры тримера гликопротеина спайка коронавируса» . Природа . 531 (7592): 114–117. Бибкод : 2016Natur.531..114W . дои : 10.1038/nature16988 . ПМК 5018210 . ПМИД 26855426 .
^ Этирадж, Пурушот; Линк, Джессика Р.; Синкуэй, Джеймс М.; Браун, Габриэлла Д.; Парлер, Уильям А.; Редди, Сакамури В. (25 марта 2018 г.). «Модуляция экспрессии синцитина-А в условиях микрогравитации усиливает образование остеокластов». Журнал клеточной биохимии . 119 (7): 5696–5703. дои : 10.1002/jcb.26750 . ISSN 0730-2312 . ПМИД 29388695 . S2CID 4326836 .

[1] [1] Архивировано 6 апреля 2006 г., в Wayback Machine.

[2] Глоссарий биотехнологии и генной инженерии . Фао.орг. Проверено 4 мая 2011 г.

[:2-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Эрнандес, Хавьер М.; Подбилевич, Бенджамин (15 декабря 2017 г.). «Признаки слияния клеток» . Разработка . 144 (24): 4481–4495. дои : 10.1242/dev.155523 . ISSN 0950-1991 . ПМИД 29254991 .

[:1-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Подбилевич, Бенджамин (11 октября 2014 г.). «Механизмы слияния вирусов и клеток». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 30 (1): 111–139. doi : 10.1146/annurev-cellbio-101512-122422 . ISSN 1081-0706 . ПМИД 25000995 . S2CID 3394179 .

[:3-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Слияние клеток в здоровье и болезни. Я, Слияние клеток в здоровье . Диттмар, Томас., Ценкер, Курт С. Дордрехт: Springer. 2011. стр. 34–52. ISBN 9789400707634 . OCLC 719363218 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )

[:0-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сегев, Надав; Авиноам, Ори; Подбилевич, Беньямин (23 апреля 2018 г.). «Краткое руководство по фузогенам» . Современная биология . 28 (8): 378–380 р. дои : 10.1016/j.cub.2018.01.024 . ПМИД 29689218 .

[:4-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Слияния клеток: регуляция и контроль . Ларссон, Ларс-Инге. Дордрехт: Springer Science+Business Media BV 2011. стр. 10–11 , 240. ISBN. 9789048197729 . OCLC 694733891 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )

[Liu-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с Лю, Хань-Юань; Ян, Присцилла Л. (29 сентября 2021 г.). «Низкомолекулярное ингибирование вирусных слитых гликопротеинов» . Ежегодный обзор вирусологии . 8 (1): 459–489. doi : 10.1146/annurev-virology-022221-063725 . ISSN 2327-056X . ПМЦ 8543812 . ПМИД 34197186 .

[9] Уоллс, Александра К.; Торторичи, М. Алехандра; Босх, Беренд-Ян; Френц, Брэндон; Ротье, Питер Дж. М.; ДиМайо, Фрэнк; Рей, Феликс А.; Вислер, Дэвид (8 февраля 2016 г.). «Криоэлектронная микроскопия структуры тримера гликопротеина спайка коронавируса» . Природа . 531 (7592): 114–117. Бибкод : 2016Natur.531..114W . дои : 10.1038/nature16988 . ПМК 5018210 . ПМИД 26855426 .

[10] Этирадж, Пурушот; Линк, Джессика Р.; Синкуэй, Джеймс М.; Браун, Габриэлла Д.; Парлер, Уильям А.; Редди, Сакамури В. (25 марта 2018 г.). «Модуляция экспрессии синцитина-А в условиях микрогравитации усиливает образование остеокластов». Журнал клеточной биохимии . 119 (7): 5696–5703. дои : 10.1002/jcb.26750 . ISSN 0730-2312 . ПМИД 29388695 . S2CID 4326836 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]