Эпигенетика биполярного расстройства
Эпигенетика биполярного расстройства – это эффект, который эпигенетика оказывает на возникновение и поддержание биполярного расстройства .
Биполярное расстройство — хроническое расстройство настроения, характеризующееся маниакальными и депрессивными эпизодами. Симптомы маниакального эпизода включают повышенное настроение, плохой сон и снижение заторможенности, тогда как симптомы депрессивного эпизода включают плохое настроение, вялость и снижение мотивации. Существуют разные типы биполярных расстройств; Двумя наиболее распространенными являются биполярное расстройство I и биполярное расстройство II. У пациентов диагностируется биполярное расстройство I, если их маниакальные эпизоды длятся не менее семи дней подряд и они испытывают серьезные депрессивные симптомы в течение двух недель. При биполярном расстройстве II у пациентов наблюдаются более короткие гипоманиакальные эпизоды или маниакальные симптомы, которые оказывают меньшее разрушительное влияние на их повседневную жизнь. Иногда пациенты могут испытывать экстремальную езду на велосипеде, когда они испытывают четыре или более эпизодов мании и большой депрессии в течение одного года. [1] Помимо влияния на настроение, люди с биполярным расстройством часто сталкиваются с нарушениями когнитивных способностей, при которых страдают память, речь, внимание и навыки принятия решений. Биполярное расстройство имеет один из самых высоких показателей самоубийств среди психических расстройств, а также высокий уровень коморбидности с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя и психоактивных веществ. [2]
Биполярное расстройство имеет генетический компонент . [3] Это означает, что последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию, которая может привести к биполярному расстройству у людей. Исследователи определили, что биполярное расстройство имеет генетический компонент, сравнив людей, у которых это расстройство было диагностировано, и тех, у кого его нет. Однако данные противоречивы относительно того, какие именно гены задействованы.
Проблемы, с которыми столкнулись исследователи при окончательной идентификации генов, вызывающих биполярное расстройство, заставили их искать эпигенетический компонент биполярного расстройства. Эпигенетика — это изучение наследственных фенотипов , которые возникают без изменений первичной последовательности ДНК. Обычно эпигенетика фокусируется на экспрессии и регуляции генов. Общие эпигенетические механизмы включают метилирование ДНК и модификацию гистонов . Чтобы сделать однозначный вывод, необходимы дополнительные исследования эпигенетики, лежащей в основе биполярного расстройства, однако текущие результаты дали многообещающую информацию, подтверждающую идею о том, что биполярное расстройство вызвано комбинацией генетических и эпигенетических факторов.
Влияние метилирования генов
[ редактировать ]Метилирование ДНК является широко исследуемой формой эпигенетической модификации из-за ее роли в снижении экспрессии генов. Метилирование ДНК происходит путем добавления метильных групп к молекулам ДНК. Они влияют на активность гена, фактически не изменяя последовательность ДНК. Было показано, что метилирование ДНК привлекает белки, такие как белки, связывающие ДНК-метил, и белки полисот , которые участвуют в репрессии генов и предотвращают транскрипционных факторов с ДНК. связывание [4] Также было показано, что метилирование ДНК влияет на экспрессию генов, имеющих важное значение для нейронов, таких как ген BDNF и серотонинергические гены. [4]
Метилирование ДНК гена BDNF
[ редактировать ]Ген нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) играет роль в росте, дифференцировке и поддержании нейронов . Между пациентами с биполярным расстройством и контрольной группой наблюдались устойчивые различия в уровнях метилирования цитозина областей 3 и 5 промотора гена BDNF . Типом метилирования в этих областях является метилирование цитозиновых нуклеотидов. Обычно гиперметилирование этих промоторных областей наблюдается у пациентов с биполярным расстройством. Гиперметилирование генов BDNF в нейронах лобной коры наблюдалось у пациентов с биполярным расстройством. Когда промотор генов BDNF гиперметилирован, экспрессия BDNF снижается и, следовательно, снижается уровень BDNF. [5] Кроме того, было показано, что пациенты с биполярным расстройством имеют более низкие уровни мРНК BDNF. [6] показывая, что повышенное метилирование действительно приводит к образованию меньшего количества транскрипта. Снижение уровня BDNF также было обнаружено в посмертных тканях людей, совершивших самоубийство. [7] и люди, страдающие шизофренией. [8] Однако область 1 промотора гена BDNF не имела существенных различий в уровне метилирования между группами с биполярным расстройством и контрольными группами. Принимая во внимание фармацевтическое лечение, обнаруживается, что у субъектов, принимающих как стабилизаторы настроения, так и антидепрессанты, уровень метилирования ДНК в этом гене выше, чем у тех, кто принимает только препараты, стабилизирующие настроение. [4] Положительные корреляции были обнаружены между повышенным уровнем метилирования BDNF и детской травмой, тяжестью депрессии, импульсивностью и безнадежностью. [8] Пациенты с биполярным расстройством и в депрессивных состояниях имеют гораздо большее метилирование промотора BDNF, чем пациенты в маниакальных или смешанных состояниях. [5] Существует убедительное количество доказательств того, что BDNF является важнейшим компонентом биполярного расстройства. Изменения метилирования этого гена или его регуляторных последовательностей могут влиять на уровни BDNF у человека.
Серотонинергические гены
[ редактировать ]Нейромедиатор серотонин известен своей функцией стабилизатора настроения и ролью в регулировании различных функций нервной системы, таких как сон, память, обучение и настроение. Низкий уровень серотонина обычно наблюдается в депрессивной фазе биполярного расстройства 1. [9] Повышенное метилирование генов транспортера 5-HTT и рецептора 5-HTR1A серотонинергической системы наблюдалось у лиц с биполярным расстройством. [4]
Транспортер 5-HTT отвечает за обратный захват серотонина из синаптической щели обратно в пресинаптическую клетку после первоначального высвобождения. Эта функция останавливает действие серотонина на рецепторы постсинаптической клетки и позволяет пресинаптической клетке пополнить запасы нейромедиатора. Гиперметилирование генов, кодирующих этот транспортер, приводит к снижению экспрессии этого транспортера, и, как полагают, возникающее в результате снижение пресинаптического обратного захвата снижает общий уровень серотонина в мозге.
Рецепторы 5HTR1A обнаружены по всему мозгу и участвуют во многих функциях центральной нервной системы, таких как сон, половое влечение и настроение. Одной из основных функций этого рецептора является его роль ауторецептора на нейронах, выделяющих серотонин. Связывание серотонина с рецептором 5HTR1A на серотонинергическом нейроне запускает петлю отрицательной обратной связи, которая останавливает дальнейшее высвобождение серотонина нейроном. Это приводит к уменьшению индуцированных серотонином эффектов в постсинаптических клетках и сохранению запасов этого нейромедиатора в пресинаптических клетках. Метилирование промоторной области гена, кодирующего рецептор 5HTR1A, снижает концентрацию этого рецептора во всем мозге. Таким образом, петля отрицательной обратной связи, регулирующая передачу серотонина, уменьшается, что приводит к более длительным периодам связывания серотонина с постсинаптическими клетками и уменьшению пресинаптических запасов серотонина.
Другие гены
[ редактировать ]Два вышеуказанных гена являются наиболее изученными; однако обнаружено, что еще есть некоторые другие гены, которые имеют разные уровни метилирования по сравнению с пациентами из контрольной группы. Примером этого является ген KCNQ3. Этот ген кодирует калиевый канал , функция которого предотвращает гипервозбудимость нейрона. В области CpG экзона 11 можно наблюдать у людей с биполярным расстройством, имеющих значительно более низкие уровни метилирования по сравнению с людьми, у которых нет биполярного расстройства. [5] Эти данные были собраны посмертно у людей, страдавших биполярным расстройством. Не было сделано общего вывода о влиянии этой разницы в метилировании на экспрессию генов; однако ясно, что необходимо провести дальнейшие исследования этого гена. [10]
По отношению к другим заболеваниям
[ редактировать ]Биполярное расстройство классифицируется как расстройство настроения , которое представляет собой классификацию психических и поведенческих расстройств, включающих такие характеристики, как маниакальные эпизоды, депрессивные эпизоды, рекуррентные депрессивные расстройства, стойкие расстройства настроения и многое другое. [1] Большое депрессивное расстройство — это тип расстройства настроения, широко известный как клиническая депрессия, и его классифицируют по состоянию человека с плохим настроением, низкой самооценкой и потерей удовольствия от деятельности, которая ему когда-то нравилась. [11] Биполярное расстройство и большое депрессивное расстройство тесно связаны из-за схожих депрессивных симптомов и схожих моноаминергических систем, которые, как считается, лежат в основе этих состояний. Большая часть исследований биполярного расстройства проводится в сочетании с исследованиями других заболеваний, чаще всего шизофрении и большого депрессивного расстройства. Биполярное расстройство частично совпадает с шизофренией по возможным психотическим проявлениям обоих этих расстройств, а депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве аналогичны эпизодам большого депрессивного расстройства. Несмотря на то, что это разные расстройства, сходство перекрывающихся симптомов позволяет предположить, что существуют общие биологические регуляторные системы, которые нарушаются, и привело к тому, что исследования этих расстройств дали схожие результаты. Исследования в семье, близнецах и усыновлении дали результаты, свидетельствующие о том, что расстройства настроения имеют генетический компонент. Исследования генетического картирования пытались найти гены, ответственные за эти расстройства настроения, однако они не дали последовательных результатов. Исследователям еще предстоит окончательно определить генетический полиморфизм или мутацию, лежащую в основе этих нарушений. [1]
Было обнаружено, что биполярное расстройство сочетается с рядом других расстройств. Коморбидность тревожного расстройства и биполярного расстройства является обычным явлением, поскольку у половины людей с биполярным расстройством, вероятно, будет диагностирована та или иная форма тревожного расстройства. [12] Шизофрения и биполярное расстройство также считаются коморбидными. [13] и было обнаружено, что аномалии белого вещества, включая уровень миелинизации и организацию аксональных волокон, являются общими для обоих состояний. [14] Также было обнаружено, что биполярное расстройство сочетается с обсессивно-компульсивным расстройством, что приводит к более высокому уровню самоубийств среди пациентов с сопутствующими заболеваниями, чем у некоморбидных пациентов.
Все больше данных указывают на аномалии эпигенетического механизма как причину расстройств настроения, таких как большое депрессивное расстройство и шизофрения. Было обнаружено, что изменения в метилировании и модификации гистонов лежат в основе эпигенетических механизмов этих заболеваний. Гипометилирование генов катехол-О-метилтрансферазы (MB-COMT), фермента, ответственного за расщепление катехоламинов, было обнаружено как у пациентов с шизофренией, так и у пациентов с биполярным расстройством. Катехоламины известны как важные регуляторы настроения. Гипометилирование этих генов предполагает, что повышенное производство этого фермента приводит к усилению деградации нейротрансмиттеров, таких как дофамин, и может служить эпигенетической и молекулярной причиной формирования этих расстройств настроения.
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) играет важную роль как при биполярном расстройстве, так и при большом депрессивном расстройстве. BDNF — это нейротрофин , который имеет решающее значение для развития из-за его роли в пластичности и реакции на стресс. [1] [5] Гиперметилирование промотора генов BDNF обнаружено у пациентов как с биполярным расстройством, так и с большим депрессивным расстройством. [1] Когда промотор генов BDNF гиперметилирован, экспрессия BDNF снижается и, следовательно, снижается уровень BDNF. Пациенты с биполярным расстройством и в депрессивных состояниях имеют гораздо большее метилирование промотора, чем пациенты в маниакальных или смешанных состояниях. [5] Это подтверждает важную роль BDNF в формировании депрессивных состояний и объясняет, почему он присутствует как при биполярном расстройстве, так и при большом депрессивном расстройстве, поскольку оба расстройства относятся к депрессивным состояниям. Более низкая экспрессия BDNF в лобной коре и области гиппокампа также была показана у пациентов с шизофренией, и у этих пациентов метилирование сайта промотора было обычным явлением. [8] BDNF, несомненно, является критически важным белком в организме, и более низкие его уровни могут иметь критические последствия для человека, будь то биполярное расстройство или другое серьезное психическое заболевание.
Эпигенетические методы лечения
[ редактировать ]Наиболее распространенные современные методы лечения биполярного расстройства включают использование стабилизаторов настроения для предотвращения и лечения маниакальных и депрессивных эпизодов. Литий является наиболее распространенным стабилизатором настроения и считается наиболее эффективным. Другие препараты, которые обычно назначают, включают противосудорожные средства, такие как вальпроевая кислота , ламотриджин , карбамазепин и окскарбазепин . [1] Однако современные методы лечения дают неоднозначные результаты: было обнаружено, что в течение одного года после лечения у 37% пациентов с БАР снова возникает депрессивный или маниакальный эпизод. В течение двух лет после лечения это число увеличивается до 60% пациентов, у которых наблюдается рецидив. Есть некоторые пациенты, которые, как полагают, устойчивы к лечению. [1] Пациенты, которые не реагируют на лечение в течение 6 недель при мании, в течение 12 недель при депрессии с биполярным расстройством и в течение 12 месяцев или дольше при длительном лечении, классифицируются как имеющие резистентное к лечению биполярное расстройство. [1] Хотя большинство современных лекарств и методов лечения предназначены для стабилизации настроения пациентов или контроля его перепадов, не было доказано, что они улучшают снижение когнитивных способностей и, по сути, могут усилить когнитивное снижение. [1] Учитывая отсутствие в настоящее время методов лечения, которые в основном влияют на уровень нейротрансмиттеров, исследователи полагают, что эпигенетические методы лечения могут быть потенциальным решением, учитывая эпигенетические факторы биполярного расстройства.
Помимо фармакологического лечения биполярного расстройства, также используется психотерапия. Было обнаружено, что у людей с биполярным расстройством I и II типов, которые прошли семейно-ориентированную терапию наряду с фармацевтическим лечением, было примерно на 30 процентов меньше рецидивов и повторных госпитализаций, чем у людей с биполярным расстройством, которые этого не сделали. Однако эффективность когнитивно-поведенческой терапии более неубедительна: различные исследования либо говорят, что она помогла, либо не было никакой разницы. [15] Что касается эпигенетики психотерапевтического лечения, то нет серьезных исследований, исследующих корреляцию между ними.
Препараты, модифицирующие эпигеном
[ редактировать ]Ингибиторы гистондеацетилазы и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы обычно используются при лечении биполярного расстройства. оланзапин Было показано, что дофамина , препарат, используемый для лечения как биполярного расстройства, так и шизофрении, вызывает изменения метилирования ДНК в генах рецепторов . Было обнаружено, что метилирование усиливается именно в гиппокампе, что было выявлено в популяциях крыс. [16] Было показано, что оланзапин эффективен в уменьшении маниакальных симптомов, но его влияние на депрессивные симптомы не было статистически значимым. [17]
кветиапин Также было обнаружено, что , антипсихотик, модулирует метилирование ДНК. Он благоприятно связывается с 5-HT2A-рецепторами , рецепторами серотонина, которые участвуют в биполярном расстройстве, расстройстве, связанном с употреблением алкоголя, и депрессии. [18] Также было замечено увеличение метилирования ДНК. [16] Этот препарат был протестирован на группах пациентов с биполярным расстройством II и оказался успешным в облегчении симптомов настроения и снижении общих баллов пациентов по шкале оценки мании молодого человека . [17] Эта шкала актуальна для людей с биполярным расстройством, поскольку она измеряет тяжесть их мании, и эти пониженные баллы доказывают эффективность кветиапина.
Было показано, что вальпроевая кислота, ингибитор HDAC1, который используется для лечения шизофрении и биполярного расстройства, обращает вспять гиперметилирование гена Reln , которое наблюдается у пациентов с шизофренией. Белки гистондеацетилазы обращают ацетилирование белков-гистонов, подавляя экспрессию ДНК. Таким образом, ингибиторы HDAC1 позволяют ацетильным группам, прикрепленным к гистонам, оставаться на месте. Ацетильные группы на белках-гистонах могут действовать как сайты связывания для белков, содержащих бромодомен, и других белков, ремоделирующих хроматин, которые способствуют инициации транскрипции. Поскольку метилирование ДНК уменьшает подавление ДНК, эти оставшиеся ацетильные группы в определенных генах могут рекрутировать белки, которые обращают метилирование.
Вальпроик снижает метилирование ДНК на CpG-островке промотора Cdkn p21. Считается, что гены Reln также могут влиять на терапевтический ответ при биполярном расстройстве, тем более что вальпроевая кислота уже используется для лечения биполярного расстройства. [5]
Было показано, что литий значительно снижает метилирование промотора IV BDNF наряду с увеличением уровней мРНК BDNF у крыс. Это важно, поскольку считается, что ген BDNF связан с патофизиологией биполярного расстройства. Литий также известен как ингибитор деацетилазы гистонов.
В целом селективные ингибиторы обратного захвата серотонина связаны со снижением метилирования ДНК в промоторной области гена S100a10 . Важно отметить, что эти результаты были получены у крыс; однако до сих пор считается, что он полезен и для людей, и что исследований на людях, изучающих эти эпигенетические механизмы, не так уж и много. В целом, это указывает на большое влияние метилирования ДНК на лечение биполярного расстройства, а также указывает на значение эпигенетики биполярного расстройства в целом.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Пидикайил Дж., Кумар А. (2018). «Эпигенетические препараты от расстройств настроения». Прогресс молекулярной биологии и трансляционной науки . 157 . Эльзевир: 151–174. дои : 10.1016/bs.pmbts.2018.01.005 . ISBN 978-0-12-813565-5 . ПМИД 29933949 .
- ^ Мессер Т., Ламмерс Г., Мюллер-Зиенедер Ф., Шмидт Р.Ф., Латифи С. (июль 2017 г.). «Злоупотребление психоактивными веществами у пациентов с биполярным расстройством: систематический обзор и метаанализ». Психиатрические исследования . 253 : 338–350. дои : 10.1016/j.psychres.2017.02.067 . ПМИД 28419959 . S2CID 24177245 .
- ^ Кернер Б (12 февраля 2014 г.). «Генетика биполярного расстройства» . Применение клинической генетики . 7 : 33–42. дои : 10.2147/TACG.S39297 . ПМЦ 3966627 . ПМИД 24683306 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Фрис Г.Р., Ли Кью, МакАлпин Б., Рейн Т., Уолсс-Басс С., Соарес Х.К., Кеведо Дж. (сентябрь 2016 г.). «Роль метилирования ДНК в патофизиологии и лечении биполярного расстройства» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 68 : 474–488. doi : 10.1016/j.neubiorev.2016.06.010 . ПМК 5003658 . ПМИД 27328785 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Людвиг Б., Двиведи Ю. (ноябрь 2016 г.). «Анализ сложности биполярного расстройства с помощью эпигеномного подхода» . Молекулярная психиатрия . 21 (11): 1490–1498. дои : 10.1038/mp.2016.123 . ПМК 5071130 . ПМИД 27480490 .
- ^ Линь CC, Хуан Т.Л. (апрель 2020 г.). «Нейротрофический фактор головного мозга и психические расстройства» . Биомедицинский журнал . 43 (2): 134–142. дои : 10.1016/j.bj.2020.01.001 . ПМЦ 7283564 . ПМИД 32386841 .
- ^ Двиведи Ю. (2012). «Нейротрофический фактор головного мозга в патофизиологии суицида». В Двиведи Ю (ред.). Нейробиологическая основа самоубийства . Границы в неврологии. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press/Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-1-4398-3881-5 . ПМИД 23035300 . Проверено 4 мая 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Икегаме Т., Бундо М., Мурата Ю., Касаи К., Като Т., Ивамото К. (июль 2013 г.). «Метилирование ДНК гена BDNF и его значение для психических расстройств» . Журнал генетики человека . 58 (7): 434–438. дои : 10.1038/jhg.2013.65 . ПМИД 23739121 . S2CID 19502929 .
- ^ Махмуд Т., Сильверстоун Т. (сентябрь 2001 г.). «Серотонин и биполярное расстройство». Журнал аффективных расстройств . 66 (1): 1–11. дои : 10.1016/S0165-0327(00)00226-3 . ПМИД 11532527 .
- ^ Каминский З., Джонс И., Верма Р., Салех Л., Триведи Х., Гуинтивано Дж. и др. (март 2015 г.). «Метилирование ДНК и экспрессия KCNQ3 при биполярном расстройстве». Биполярные расстройства . 17 (2): 150–159. дои : 10.1111/bdi.12230 . ПМИД 25041603 . S2CID 207065529 .
- ^ «Депрессия» . Национальный институт психического здоровья (NIMH) . Проверено 3 мая 2022 г.
- ^ Спорти М.С., Чакрабарти С., Гровер С. (январь 2019 г.). «Коморбидность биполярных и тревожных расстройств: обзор тенденций исследований» . Всемирный журнал психиатрии . 9 (1): 7–29. дои : 10.5498/wjp.v9.i1.7 . ПМК 6323556 . ПМИД 30631749 .
- ^ Брауэр А., Кархарт-Харрис Р.Л. (апрель 2021 г.). «Основные психические состояния» . Журнал психофармакологии . 35 (4): 319–352. дои : 10.1177/0269881120959637 . ПМК 8054165 . ПМИД 33174492 .
- ^ Арат Х.Э., Шуинар В.А., Коэн Б.М., Левандовски К.Е., Онгюр Д. (февраль 2015 г.). «Диффузионно-тензорная визуализация у родственников первой степени родства пациентов с шизофренией и биполярным расстройством» . Исследования шизофрении . 161 (2–3): 329–339. дои : 10.1016/j.schres.2014.12.008 . ПМЦ 4308443 . ПМИД 25542860 .
- ^ Геддес-младший, ди-джей Микловиц (май 2013 г.). «Лечение биполярного расстройства» . Ланцет . 381 (9878): 1672–1682. дои : 10.1016/S0140-6736(13)60857-0 . ПМЦ 3876031 . ПМИД 23663953 .
- ^ Перейти обратно: а б Локвуд Л.Е., Юсеф Н.А. (ноябрь 2017 г.). «Систематический обзор эпигенетических эффектов фармакологических средств при биполярных расстройствах» . Науки о мозге . 7 (11): 154. doi : 10.3390/brainsci7110154 . ПМК 5704161 . ПМИД 29156546 .
- ^ Перейти обратно: а б Чакрабарти Т., Кераматян К., Ятам Л.Н. (февраль 2020 г.). «Лечение смешанных функций при биполярном расстройстве: обновленный взгляд». Текущие отчеты психиатрии . 22 (3): 15. дои : 10.1007/s11920-020-1137-6 . ПМИД 32025903 . S2CID 211039060 .
- ^ Маури МК, Палетта С, Ди Пейс С, Реджори А, Чирнильяро Г, Валли И, Альтамура АС (декабрь 2018 г.). «Клиническая фармакокинетика атипичных нейролептиков: обновленная информация». Клиническая фармакокинетика . 57 (12): 1493–1528. дои : 10.1007/s40262-018-0664-3 . ПМИД 29915922 . S2CID 49305738 .