CGAS -Sting цитозольная ДНК путь

Путь CGAS -Sting является компонентом врожденной иммунной системы , которая функционирует для выявления присутствия цитозольной ДНК и, в ответ, запускает экспрессию воспалительных генов, которые могут привести к старению ^{[ 1 ]} или к активации защитных механизмов. ДНК обычно обнаруживается в ядре клетки. Локализация ДНК в цитозоле связана с онкогенез , вирусной инфекцией и инвазией некоторыми внутриклеточными бактериями. ^{[ 2 ]} CGAS - STING TAPWAY действует для обнаружения цитозольной ДНК и индуцирования иммунного ответа.

При связывании ДНК белок циклическая GMP-AMP- синтаза ( CGAS ) запускает реакцию GTP и ATP с образованием циклического GMP-AMP (CGAMP). CGAMP связывается с стимулятором генов интерферонов ( STING который запускает фосфорилирование IRF3 ) , через TBK1 . Затем IRF3 может перейти в ядро, чтобы запустить транскрипцию воспалительных генов. Этот путь играет критическую роль в опосредовании иммунной защиты от двухцепочечных ДНК- вирусов .

Врожденная иммунная система зависит от зародышей зародышной линии кодируемых рецепторов распознавания (PRR), чтобы распознавать различные молекулярные молекулярные паттерны, связанные с патогеном (PAMP). После распознавания PAMP PRR генерируют сигнальные каскады, приводящие к транскрипции генов, связанных с иммунным ответом. Поскольку все патогенные микроорганизмы используют нуклеиновую кислоту для распространения, ДНК и РНК могут быть распознаны PRR для запуска иммунной активации. В нормальных клетках ДНК ограничивается ядром или митохондриями . Присутствие ДНК в цитозоле указывает на повреждение клеток или инфекцию и приводит к активации генов, связанных с иммунным ответом. Один из способов определяется цитозольная ДНК через путь CGAS/STING, в частности, циклическим GMP-AMP-синтазой (CGAS). После распознавания ДНК CGAS димеризует и стимулирует образование циклического GMP-AMP (CGAMP). Затем CGAMP связывается непосредственно с стимулятором генов интерферонов (STING), который запускает фосфорилирование/активацию транскрипционного фактора IRF3 через TBK1. IRF3 способен войти в ядро, чтобы способствовать транскрипции воспалительных генов, таких как IFN-β .

Циклическая GMP-AMP-синтаза (CGAS)

Структура

CGAS является аминокислотным белком 522 и членом семейства нуклеотидилтрансферазы . N-концевые остатки 1-212 необходимы для связывания дцДНК. Эта область может содержать два разных домена связывания ДНК. С-концевые остатки 213-522 содержат часть мотива нуклеотидилтрансферазы (NTASE) и домена MAB21 и высоко консервативны в CGA от рыбок данио к людям. Эти области необходимы для формирования каталитического кармана для субстратов CGAS: GTP и ATP , а также для выполнения необходимой реакции циклизации. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Функция

CGA встречается на плазматической мембране ^{[ 6 ]} и отвечает за обнаружение цитозольной ДНК с двойной стойкой, обычно обнаруженной в клеточном ядре, для стимуляции продукции IFN-β. CGAS также обнаружен в ядре, где жесткое привязанность к хроматину предотвращает ее активацию с помощью самостоятельной ДНК. ^{[ 7 ]} При непосредственной связывании цитозольной ДНК CGA образует димеры, чтобы катализировать выработку 2'3'-CAMP из АТФ и GTP. Затем CGAMP действует вторым мессенджером, связывающимся с укусом, чтобы вызвать активацию фактора транскрипции IRF3. IRF3 приводит к транскрипции IFN-β типа 1. CGA не может произвести 2'3'-CGAMP в присутствии РНК.

Открытие

До обнаружения CGA было известно, что интерферон бета была продуцирована в присутствии цитозольной дцДНК и что клетки дефицита укуса не могли продуцировать интерферон в присутствии дсДНК. Благодаря биохимическому фракционированию клеточных экстрактов и количественной масс -спектрометрии, Sun, et al. ^{[ 8 ]} идентифицировал CGAS как ДНК-зондирующий белок, способный запускать бета-интерферона, синтезируя второй мессенджер, 2'3'-cgamp. Эта активность зависит от цитозольной ДНК.

Ферментативная активность

CGAS катализирует образование CGAMP в присутствии дцДНК. CGAS напрямую связывает дсДНК через положительно заряженные аминокислотные остатки, взаимодействующие с отрицательно заряженной демо -фосфатной основой. Мутации в положительно заряженных остатках полностью отменяют связывание ДНК и последующую продукцию интерферона посредством укуса. После связывания дцДНК CGAS димеризует и подвергается конформационным изменениям, которые открывают каталитический нуклеотид -связывающий карман, позволяя GTP и ATP вводить. Здесь они стабилизируются с помощью базовой укладки, водородных связей и двухвалентных катионов, чтобы катализировать образование фосфодиэфирных связей с образованием циклического динуклеотидного CGAMP.

Циклический GMP-AMP (CGAMP)

Структура

Циклический GMP-AMP (CGAMP) представляет собой циклический динуклеотид (CDN) и первый, который можно найти в метазоанах. Другие CDN (C-DI-GMP и C-DI-AMP) обычно встречаются у бактерий, археи и простейших. Как следует из названия, CGAMP является циклической молекулой, состоящей из одного аденинового монофосфата (AMP) и одного гуанинового монофосфата (GMP), соединенного двумя фосфодиэфирными связями. Тем не менее, CGAMP отличается от других CDN в том, что он содержит уникальные фосфодиэфирные связи между 2 'OH GMP и 5' фосфатом AMP. ^{[ 9 ]} Другая связь между 3 'OH AMP и 5' фосфатом GMP. Уникальная 2'-5 'фосфодиэфирная связь может быть выгодной, поскольку она менее подвержена деградации, вызванной 3'-5' фосфодиэстеразами. Другими преимуществами уникальной 2'-5-футовой связи могут быть то, что CGAMP способен связывать множественные аллельные варианты укуса, обнаруженные в человеческой популяции, в то время как другие CDN, состоящие только из 3'-5-'связей, нет.

Открытие

CGAMP был обнаружен Чжиджян "Джеймс" Чен и его коллеги ^{[ 11 ]} Собрав цитоплазматические экстракты из клеток, трансфицированных различными типами ДНК. Клеточные экстракты анализировали на активацию укуса путем обнаружения активированных димеров IRF3. Используя аффинную очистку хроматографии , было очищено вещество, активируемое укусом, и масс-спектрометрия использовали для идентификации вещества как циклического GMP-AMP (CGAMP).

Было показано, что химически синтезированный CGAMP вызывает активацию IRF3 и продукцию IFN-β. Было обнаружено, что CGAMP был гораздо более эффективным, чем другие циклические ди-нуклеотиды (C-DI-GMP и C-DI-AMP). Было показано, что CGAMP окончательно связывает укус с использованием радиоактивно меченного CGAMP, сшитого с укусом. Было обнаружено, что добавление в немабоненные CGAMP, C-DI-GMP или C-DI-AMP конкурируют с радиочетным радиочастотным CGAMP, что позволяет предположить, что сайты связывания CDN перекрываются. Позже было показано, что CGAMP имеет уникальную фосфодиэфирную связь 2'-5 ', которая отличается от обычных 3'-5' связанных CDN и что эта связь может объяснить некоторые уникальные сигнальные свойства CGAMP. ^{[ 9 ]}

Стимулятор генов интерферонов (STING)

Стинг является резидентным белком эндоплазматического ретикулума и, как было показано, напрямую связывается с различными циклическими-диклеотидами, такими как циклический аденозин-инозин монофосфат . ^{[ 9 ]}

Выражение

Укус широко экспрессируется в многочисленных типах тканей как иммунного, так и неиммунного происхождения. ^{[ 12 ]} Стинг был идентифицирован в мышиных эмбриональных фибробластах и необходим для ответа интерферона типа 1 как в иммунных, так и в неиммунных клетках. ^{[ 13 ]}

Структура

Стинг - это 378 аминокислотный белок. Его N-концевая область (остатки 1-154) содержит четыре трансмембранные домены. Его С-концевой домен содержит домен димеризации, циклический домен взаимодействия динуклеотидов, а также домен, ответственный за взаимодействие и активацию TBK1. После связывания 2'-3 'CGAMP, Стинг претерпевает значительное конформационное изменение (приблизительно 20 Ангстром внутреннего вращения), которое охватывает CGAMP.

Функция

После связывания 2'-3 'CGAMP (и других бактериальных CDN) STING активирует TBK1 для фосфорилита вниз по течению транскрипционных факторов IRF3, что индуцирует реакцию IFN типа 1, и STAT6 , которые индуцируют хемокины, такие как CCL2 и CCL20 независимо от IRF3. ^{[ 15 ]} Считается, что укус активирует NF-κB фактор транскрипции посредством активности киназы IκB (IKK), хотя механизм активации NF-κB ниже укуса еще предстоит определить. Сигнальные пути, активируемые уколом, комбинация, чтобы вызвать врожденный иммунный ответ на клетки с эктопической ДНК в цитозоле. Потеря укуса ингибирует способность эмбриональных фибробластов мыши бороться с инфекцией определенными вирусами, и, в целом, требуется для ответа IFN типа 1 на внедренную цитозольную ДНК. ^{[ 13 ]}

Общая роль Стинга в качестве адаптерной молекулы в цитозольном ДНК-типе 1 ответа IFN по типам клеток функционирует через дендритные клетки (DCS). DCS связывает врожденную иммунную систему с адаптивной иммунной системой посредством фагоцитоза и представления MHC иностранного антигена. Ответ IFN типа 1, инициированный DCS, возможно, посредством распознавания фагоцитозированной ДНК, ^{[ 16 ]} имеет важный костимулирующий эффект. Недавно это привело к предположению, что 2'-3 'CGAMP может быть использован в качестве более эффективного и прямого адъюванта, чем ДНК для индуцирования иммунных ответов.

Аллельные вариации

Природные вариации укуса человека (HSTING) были обнаружены в аминокислотной позиции 232 (R232 и H232). Варианты H232 уменьшены IFN -ответы типа 1 ^{[ 17 ]} и мутация в этом положении в аланине отменяет ответ на бактериальные CDN. Также были обнаружены замены, усиливающие связывание лиганда. Было показано, что замены G230A увеличивают передачу сигналов HSTING при связывании C-DI-GMP. Этот остаток находится на крышке связывающего кармана, возможно, увеличивая способность связывания C-DI-GMP. ^{[ 18 ]}

Биологическая важность пути CGAS-Sting

Роль вирусного ответа

Путь CGAS-CGAMP-Sting способен генерировать бета-интерферон в ответ на цитозольную ДНК. Было показано, что ДНК-вирусы, такие как HSV-1, способны вызывать выработку CGAMP и последующую активацию бета-интерферона через укус. Вирусы РНК, такие как вирус VSV или Sendai , не могут запустить интерферон через CGAS-Sting. CGA или укусы дефектные мыши не могут произвести интерферон в ответ на инфекцию HSV-1, что в конечном итоге приводит к смерти, в то время как мыши с нормальным CGA и функцией STING способны восстанавливаться.

Ретровирусы, такие как ВИЧ-1 , также были показаны, активируют IFN через путь CGAS/STING. В этих исследованиях ингибиторы ретровирусной обратной транскрипции аннулировали выработку IFN, что позволяет предположить, что именно вирусная кДНК активирует CGA. ^{[ 19 ]}

Роль в наблюдении опухоли

Путь CGA/STING также играет роль в наблюдении за опухоли. В ответ на клеточный стресс, такой как повреждение ДНК, клетки будут активировать лиганды NKG2D , чтобы они могли быть распознаны и уничтожены естественным убийцей (NK) и Т -клетками . Во многих опухолевых клетках ответ на повреждение ДНК является конститутивно активным, что приводит к накоплению цитоплазматической ДНК. Это активирует путь CGA/STING, ведущий к активации IRF3. В клетках лимфомы было показано, что лиганд NKG2D, RAE1, был активирован в зависимости от STING/IRF3. Трансфекция ДНК в эти клетки также вызвала экспрессию RAE1, которая зависела от укуса. В этой модели фактор транскрипции IRF3 через CGAS/STING активирует вызванные стрессом лиганды, такие как RAE1, в опухолевых клетках, чтобы помочь в NK-опосредованном клиренсе опухоли. ^{[ 20 ]} Более того, было показано, что активация тракта укуса в макрофагах костного мозга ингибирует рост острых миелоидных клеток лейкоза на моделях мышей. ^{[ 21 ]}

Роль в аутоиммунном заболевании

Цитоплазматическая ДНК из -за вирусной инфекции может привести к активации бета -интерферона, чтобы помочь очистить инфекцию. Тем не менее, хроническая активация укуса из -за ДНК хозяина в цитозоле также может активировать путь CGA/STING, что приводит к аутоиммунным расстройствам. Пример этого встречается в синдроме Айкарди -Гутья (AGS). Мутации в 3 'восстановлении экзонуклеазы, TREX1, вызывают эндогенные ретроэлементы накапливаться в цитозоле, что может привести к активации CGA/STING, что приводит к выработке IFN. Чрезмерное производство IFN приводит к чрезмерно активной иммунной системе, что приводит к AGS и другим иммунным расстройствам. У мышей было обнаружено, что аутоиммунные симптомы, связанные с дефицитом TREX1, были облегчены с помощью CGA, STING или нокаута IRF3, что подразумевает важность аберрантного зондирования ДНК при аутоиммунных расстройствах. ^{[ 19 ]}

Роль в клеточном старении

Было показано, что истощение CGA и укус в эмбриональных фибробластах мыши и в первичных фибробластах человека предотвращает старение, а учреждение SASP ( ассоциированное по старению ). ^{[ 22 ]}^{[ 1 ]}

Терапевтическая роль

Потенциальная вакцинация адъюванта

Было показано, что ДНК является мощным адъювантом, чтобы повысить иммунный ответ на антигены, кодируемые вакцинами. CGAMP, посредством активации укуса IRF3, стимулирует транскрипцию интерферона. Это делает CGAMP потенциальным адъювантом вакцины, способным повысить воспалительные реакции. ^{[ 9 ]} Исследования показали, что вакцины, кодируемые с куриным антигеном, овальбумином (OVA), в сочетании с CGAMP, были способны активировать антиген-специфические T и B-клетки в зависимости от утирования in vivo. При стимулировании пептидом OVA Т-клетки от мышей, вакцинированных OVA + CGAMP, имеют повышенную IFN-G и IL-2 по сравнению с животными, получающими только OVA. ^{[ 23 ]} Кроме того, повышенная стабильность CGAMP благодаря уникальной 2'-5 'фосфодиэфирной связи может сделать его предпочтительным адъювантом к ДНК для применений in vivo.

Ссылки

^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Ян Х., Ван Х, Рен Дж, Чен К, Чен З.Дж. (июнь 2017 г.). «CGAS необходим для клеточного старения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (23): E4612 - E4620. Bibcode : 2017pnas..114e4612y . doi : 10.1073/pnas.1705499114 . PMC 5468617 . PMID 28533362 .
^ Watson RO, Bell SL, MacDuff DA, Kimmey JM, Diner EJ, Olivas J, et al. (Июнь 2015 г.). «Цитозольный датчик CGAs обнаруживает ДНК Mycobacterium Tuberculosis для индукции интерферонов I типа и активации аутофагии» . Ячейка и микроб . 17 (6): 811–819. doi : 10.1016/j.chom.2015.05.004 . PMC 4466081 . PMID 26048136 .
^ Ablasser A, Schmid-Burgk JL, Hemmerling I, Horvath GL, Schmidt T, Latz E, Hornung V (ноябрь 2013). «Клеточный внутренний иммунитет распространяется на клетки свидетеля через межклеточный перенос CGAMP» . Природа . 503 (7477): 530–4. Bibcode : 2013natur.503..530a . doi : 10.1038/nature12640 . PMC 4142317 . PMID 24077100 .
^ Li Y, Lu J, Han Y, Fan X, Ding SW (октябрь 2013). «РНК -интерференция функционирует как механизм противовирусного иммунитета у млекопитающих» . Наука . 342 (6155): 231–4. Bibcode : 2013sci ... 342..231L . doi : 10.1126/science.1241911 . PMC 3875315 . PMID 24115437 .
^ Kranzusch PJ, Vance Re (декабрь 2013 г.). «Димеризация CGAS запутывает распознавание ДНК» . Иммунитет . 39 (6): 992–4. doi : 10.1016/j.immuni.2013.11.012 . PMID 24332024 .
^ Барнетт К.С., Коронас-Серна Дж.М., Чжоу В., Эрнендес М.Дж., Цао А., Кранзуш П.Дж., Каган Дж.С. (март 2019). «Фосфоинозитидные взаимодействия позиционируют CGA на плазматической мембране, чтобы обеспечить эффективное различие между самостоятельной и вирусной ДНК» . Клетка . 176 (6): 1432–1446.e11. doi : 10.1016/j.cell.2019.01.049 . PMC 6697112 . PMID 30827685 .
^ Волкман, он; Cambier, S.; Серый, ээ; Стетсон, Д.Б. (2019). «Прямое ядерное привязка CGA имеет важное значение для предотвращения аутореактивности» . элиф . 8 doi : 10.7554/elife.47491 . PMC 6927687 . PMID 31808743 .
^ Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ (февраль 2013 г.). «Циклическая GMP-AMP-синтаза представляет собой цитозольный датчик ДНК, который активирует путь интерферона типа I» . Наука . 339 (6121): 786–91. Bibcode : 2013sci ... 339..786s . doi : 10.1126/science.1232458 . PMC 3863629 . PMID 23258413 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Diner EJ, Burdette DL, Wilson SC, Monroe KM, Kellenberger CA, Hyodo M, et al. (Май 2013). «CGA врожденной иммунной ДНК -датчика продуцирует неканонический циклический динуклеотид, который активирует укус человека» . Сотовые отчеты . 3 (5): 1355–61. doi : 10.1016/j.celrep.2013.05.009 . PMC 3706192 . PMID 23707065 .
^ ВВП : 4O6A
^ Wu J, Sun L, Chen X, Du F, Shi H, Chen C, Chen ZJ (февраль 2013 г.). «Циклический GMP-AMP-это эндогенный второй посланник в врожденной иммунной передаче сигналов цитозольной ДНК» . Наука . 339 (6121): 826–30. Bibcode : 2013sci ... 339..826W . doi : 10.1126/science.1229963 . PMC 3855410 . PMID 23258412 .
^ "TMEM173 выражение" . Генные карты .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Ишикава Х, Ма З., Барбер Г.Н. (октябрь 2009 г.). «Стинг регулирует внутриклеточный ДНК-опосредованный, интерферон-зависимый врожденный иммунитет типа I» . Природа . 461 (7265): 788–92. Bibcode : 2009natur.461..788i . doi : 10.1038/nature08476 . PMC 4664154 . PMID 19776740 .
^ ВВП : 4Ksy
^ Burdette DL, Monroe KM, Sotelo-Roha K, Iwig JS, Eckert B, Hyodo M, et al. (Сентябрь 2011). «Стинг-это прямой врожденный иммунный датчик циклического DI-GMP» . Природа . 478 (7370): 515–8. Bibcode : 2011natur.478..515b . doi : 10.1038/nature10429 . PMC 3203314 . PMID 21947006 .
^ Woo Sr, Fuertes MB, Corrales L, Spranger S, Furdyna MJ, Leung My, et al. (Ноябрь 2014). «Зубчатое зондирование цитозольной ДНК опосредует врожденное иммунное распознавание иммуногенных опухолей» . Иммунитет . 41 (5): 830–42. doi : 10.1016/j.immuni.2014.10.017 . PMC 4384884 . PMID 25517615 .
^ Cai X, Chiu YH, Chen ZJ (апрель 2014 г.). «Путь CGAS-CGAMP Sting Cytosolic DNA Sensing and Signaling» . Молекулярная клетка . 54 (2): 289–96. doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.040 . PMID 24766893 .
^ Yi G, Brendel VP, Shu C, Li P, Palanathan S, Cheng Kao C (2013). «Одиночные нуклеотидные полиморфизмы укуса человека могут влиять на врожденный иммунный ответ на циклические динуклеотиды» . Plos один . 8 (10): E77846. Bibcode : 2013ploso ... 877846y . doi : 10.1371/journal.pone.0077846 . PMC 3804601 . PMID 24204993 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Gao D, Wu J, Wu YT, Du F, Aroh C, Yan N, et al. (Август 2013). «Циклическая GMP-AMP-синтаза является врожденным иммунным датчиком ВИЧ и других ретровирусов» . Наука . 341 (6148): 903–6. Bibcode : 2013sci ... 341..903g . doi : 10.1126/science.1240933 . PMC 3860819 . PMID 23929945 .
^ Lam AR, Bert NL, Ho SS, Shen YJ, Tang LF, Xiong GM, et al. (Апрель 2014). «Лиганды RAE1 для рецептора NKG2D регулируются с помощью стризависимых путей ДНК-датчика при лимфоме» . РАНКА . 74 (8): 2193–2203. doi : 10.1158/0008-5472.can-13-1703 . PMC 4229084 . PMID 24590060 .
^ Мур, Джейми А.; Мистри, Джейна Дж.; Хеллих, Шарлотта; Хортон, Ребекка Х.; Wojtowicz, Edyta E.; Джибриль, Айша; Джефферсон, Мэтью; Уилман, Томас; Бераза, Найара; Боулз, Кристиан М.; Рушворт, Стюарт А. (2022-01-06). «Фагоцитоз, связанный с LC3, в макрофагах костного мозга подавляет острой миелоидной лейкоз прогрессии посредством активации укуса» . Журнал клинических исследований . 132 (5). doi : 10.1172/JCI153157 . ISSN 0021-9738 . PMC 8884913 . PMID 34990402 .
^ Glück S, Guey B, Gulen MF, Wolter K, Kang TW, Schmacke NA, et al. (Сентябрь 2017). «Врожденное иммунное восприятие цитозольных фрагментов хроматина через CGA способствует старению» . Природная клеточная биология . 19 (9): 1061–1070. doi : 10.1038/ncb3586 . PMC 5826565 . PMID 28759028 .
^ Li XD, Wu J, Gao D, Wang H, Sun L, Chen ZJ (сентябрь 2013 г.). «Основная роль передачи сигналов CGAS-CGAMP при противовирусной защите и иммунной адъювантной эффектах» . Наука . 341 (6152): 1390–4. Bibcode : 2013sci ... 341.1390L . doi : 10.1126/science.1244040 . PMC 3863637 . PMID 23989956 .

[:0-1] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Ян Х., Ван Х, Рен Дж, Чен К, Чен З.Дж. (июнь 2017 г.). «CGAS необходим для клеточного старения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (23): E4612 - E4620. Bibcode : 2017pnas..114e4612y . doi : 10.1073/pnas.1705499114 . PMC 5468617 . PMID 28533362 .

[2] Watson RO, Bell SL, MacDuff DA, Kimmey JM, Diner EJ, Olivas J, et al. (Июнь 2015 г.). «Цитозольный датчик CGAs обнаруживает ДНК Mycobacterium Tuberculosis для индукции интерферонов I типа и активации аутофагии» . Ячейка и микроб . 17 (6): 811–819. doi : 10.1016/j.chom.2015.05.004 . PMC 4466081 . PMID 26048136 .

[pmid24077100-3] Ablasser A, Schmid-Burgk JL, Hemmerling I, Horvath GL, Schmidt T, Latz E, Hornung V (ноябрь 2013). «Клеточный внутренний иммунитет распространяется на клетки свидетеля через межклеточный перенос CGAMP» . Природа . 503 (7477): 530–4. Bibcode : 2013natur.503..530a . doi : 10.1038/nature12640 . PMC 4142317 . PMID 24077100 .

[pmid24115437-4] Li Y, Lu J, Han Y, Fan X, Ding SW (октябрь 2013). «РНК -интерференция функционирует как механизм противовирусного иммунитета у млекопитающих» . Наука . 342 (6155): 231–4. Bibcode : 2013sci ... 342..231L . doi : 10.1126/science.1241911 . PMC 3875315 . PMID 24115437 .

[pmid24332024-5] Kranzusch PJ, Vance Re (декабрь 2013 г.). «Димеризация CGAS запутывает распознавание ДНК» . Иммунитет . 39 (6): 992–4. doi : 10.1016/j.immuni.2013.11.012 . PMID 24332024 .

[6] Барнетт К.С., Коронас-Серна Дж.М., Чжоу В., Эрнендес М.Дж., Цао А., Кранзуш П.Дж., Каган Дж.С. (март 2019). «Фосфоинозитидные взаимодействия позиционируют CGA на плазматической мембране, чтобы обеспечить эффективное различие между самостоятельной и вирусной ДНК» . Клетка . 176 (6): 1432–1446.e11. doi : 10.1016/j.cell.2019.01.049 . PMC 6697112 . PMID 30827685 .

[7] Волкман, он; Cambier, S.; Серый, ээ; Стетсон, Д.Б. (2019). «Прямое ядерное привязка CGA имеет важное значение для предотвращения аутореактивности» . элиф . 8 doi : 10.7554/elife.47491 . PMC 6927687 . PMID 31808743 .

[pmid23258413-8] Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ (февраль 2013 г.). «Циклическая GMP-AMP-синтаза представляет собой цитозольный датчик ДНК, который активирует путь интерферона типа I» . Наука . 339 (6121): 786–91. Bibcode : 2013sci ... 339..786s . doi : 10.1126/science.1232458 . PMC 3863629 . PMID 23258413 .

[Diner-9] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Diner EJ, Burdette DL, Wilson SC, Monroe KM, Kellenberger CA, Hyodo M, et al. (Май 2013). «CGA врожденной иммунной ДНК -датчика продуцирует неканонический циклический динуклеотид, который активирует укус человека» . Сотовые отчеты . 3 (5): 1355–61. doi : 10.1016/j.celrep.2013.05.009 . PMC 3706192 . PMID 23707065 .

[10] ВВП : 4O6A

[pmid23258412-11] Wu J, Sun L, Chen X, Du F, Shi H, Chen C, Chen ZJ (февраль 2013 г.). «Циклический GMP-AMP-это эндогенный второй посланник в врожденной иммунной передаче сигналов цитозольной ДНК» . Наука . 339 (6121): 826–30. Bibcode : 2013sci ... 339..826W . doi : 10.1126/science.1229963 . PMC 3855410 . PMID 23258412 .

[12] "TMEM173 выражение" . Генные карты .

[Ishikawa_2009-13] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Ишикава Х, Ма З., Барбер Г.Н. (октябрь 2009 г.). «Стинг регулирует внутриклеточный ДНК-опосредованный, интерферон-зависимый врожденный иммунитет типа I» . Природа . 461 (7265): 788–92. Bibcode : 2009natur.461..788i . doi : 10.1038/nature08476 . PMC 4664154 . PMID 19776740 .

[14] ВВП : 4Ksy

[pmid21947006-15] Burdette DL, Monroe KM, Sotelo-Roha K, Iwig JS, Eckert B, Hyodo M, et al. (Сентябрь 2011). «Стинг-это прямой врожденный иммунный датчик циклического DI-GMP» . Природа . 478 (7370): 515–8. Bibcode : 2011natur.478..515b . doi : 10.1038/nature10429 . PMC 3203314 . PMID 21947006 .

[pmid25517615-16] Woo Sr, Fuertes MB, Corrales L, Spranger S, Furdyna MJ, Leung My, et al. (Ноябрь 2014). «Зубчатое зондирование цитозольной ДНК опосредует врожденное иммунное распознавание иммуногенных опухолей» . Иммунитет . 41 (5): 830–42. doi : 10.1016/j.immuni.2014.10.017 . PMC 4384884 . PMID 25517615 .

[pmid24766893-17] Cai X, Chiu YH, Chen ZJ (апрель 2014 г.). «Путь CGAS-CGAMP Sting Cytosolic DNA Sensing and Signaling» . Молекулярная клетка . 54 (2): 289–96. doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.040 . PMID 24766893 .

[pmid24204993-18] Yi G, Brendel VP, Shu C, Li P, Palanathan S, Cheng Kao C (2013). «Одиночные нуклеотидные полиморфизмы укуса человека могут влиять на врожденный иммунный ответ на циклические динуклеотиды» . Plos один . 8 (10): E77846. Bibcode : 2013ploso ... 877846y . doi : 10.1371/journal.pone.0077846 . PMC 3804601 . PMID 24204993 .

[Gao_2013-19] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Gao D, Wu J, Wu YT, Du F, Aroh C, Yan N, et al. (Август 2013). «Циклическая GMP-AMP-синтаза является врожденным иммунным датчиком ВИЧ и других ретровирусов» . Наука . 341 (6148): 903–6. Bibcode : 2013sci ... 341..903g . doi : 10.1126/science.1240933 . PMC 3860819 . PMID 23929945 .

[pmid24590060-20] Lam AR, Bert NL, Ho SS, Shen YJ, Tang LF, Xiong GM, et al. (Апрель 2014). «Лиганды RAE1 для рецептора NKG2D регулируются с помощью стризависимых путей ДНК-датчика при лимфоме» . РАНКА . 74 (8): 2193–2203. doi : 10.1158/0008-5472.can-13-1703 . PMC 4229084 . PMID 24590060 .

[21] Мур, Джейми А.; Мистри, Джейна Дж.; Хеллих, Шарлотта; Хортон, Ребекка Х.; Wojtowicz, Edyta E.; Джибриль, Айша; Джефферсон, Мэтью; Уилман, Томас; Бераза, Найара; Боулз, Кристиан М.; Рушворт, Стюарт А. (2022-01-06). «Фагоцитоз, связанный с LC3, в макрофагах костного мозга подавляет острой миелоидной лейкоз прогрессии посредством активации укуса» . Журнал клинических исследований . 132 (5). doi : 10.1172/JCI153157 . ISSN 0021-9738 . PMC 8884913 . PMID 34990402 .

[22] Glück S, Guey B, Gulen MF, Wolter K, Kang TW, Schmacke NA, et al. (Сентябрь 2017). «Врожденное иммунное восприятие цитозольных фрагментов хроматина через CGA способствует старению» . Природная клеточная биология . 19 (9): 1061–1070. doi : 10.1038/ncb3586 . PMC 5826565 . PMID 28759028 .

[pmid23989956-23] Li XD, Wu J, Gao D, Wang H, Sun L, Chen ZJ (сентябрь 2013 г.). «Основная роль передачи сигналов CGAS-CGAMP при противовирусной защите и иммунной адъювантной эффектах» . Наука . 341 (6152): 1390–4. Bibcode : 2013sci ... 341.1390L . doi : 10.1126/science.1244040 . PMC 3863637 . PMID 23989956 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]