Несфатин-1

Несфатин-1 — нейропептид вырабатываемый в гипоталамусе млекопитающих , . Он участвует в регуляции голода и накоплении жира. ^{[ 1 ]} Увеличение уровня несфатина-1 в гипоталамусе способствует уменьшению голода, «ощущению сытости» и потенциальной потере жира и веса.

Было проведено исследование метаболических эффектов несфатина-1 на крысах, в ходе которого субъекты, которым вводили несфатин-1, ели меньше, использовали больше накопленного жира и становились более активными. Ингибирование питания, вызванное Несфатином-1, может быть опосредовано ингибированием орексигенных нейронов. ^{[ 2 ]} Кроме того, белок стимулировал секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы как у крыс, так и у мышей. ^{[ 3 ]}

Биохимия

Несфатин-1 представляет собой полипептид , кодируемый в N-концевой области белка-предшественника нуклеобиндина-2 ( NUCB2 ). Рекомбинантный человеческий Несфатин-1 представляет собой белок массой 9,7 кДа, содержащий 82 аминокислотных остатка. ^{[ 4 ]} Несфатин-1 экспрессируется в гипоталамусе, других областях мозга, а также в островках поджелудочной железы , эндокринных клетках желудка и адипоцитах .

Сытость

Несфатин/NUCB2 экспрессируется в ядрах гипоталамуса , контролирующих аппетит, таких как паравентрикулярное ядро (PVN), дугообразное ядро (ARC), супраоптическое ядро (SON) гипоталамуса , латеральная область гипоталамуса (LHA) и неясная зона у крыс. к несфатину-1 Иммунореактивность была также обнаружена в ствола мозга, ядрах таких как ядро одиночного тракта (NTS) и дорсальное ядро блуждающего нерва .

Мозг

Несфатин-1 может преодолевать гематоэнцефалический барьер без насыщения. ^{[ 5 ]}

Рецепторы , где, как полагают , в головном мозге находятся в гипоталамусе и одиночном ядре несфатин-1 вырабатывается с помощью рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR). Похоже, существует связь между несфатином-1 и каннабиноидными рецепторами . Ингибирование питания, вызванное Несфатином-1, может быть опосредовано ингибированием орексигенных NPY- нейронов.

Сообщалось, что экспрессия Nesfatin/NUCB2 модулируется голоданием и повторным питанием в паравентрикулярном ядре (PVN) и супраоптическом ядре (SON) головного мозга. Несфатин-1 влияет на возбудимость значительной части различных субпопуляций нейронов, расположенных в ПВЯ. Сообщается также, что магноклеточные нейроны окситоцина активируются во время кормления, а инфузия ICV антагониста окситоцина увеличивает потребление пищи, что указывает на возможную роль окситоцина в регуляции пищевого поведения. Кроме того, предполагается, что активируемые кормлением нейроны несфатина-1 в PVN и SON могут играть важную роль в постпрандиальной регуляции пищевого поведения и энергетического гомеостаза . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Несфатин-1-иммунопозитивные нейроны также расположены в дугообразном ядре (ARC). Несфатин-1-иммунореактивные нейроны в АРК активируются одновременным введением грелина и дезацил-грелина, несфатин-1 может участвовать в индуцированном дезацил-грелином ингибировании орексигенного эффекта периферически введенного грелина у свободно питающихся крыс.

Несфатин-1 экспрессировался совместно с меланин- концентрирующим гормоном ( MCH ) в туберальных нейронах гипоталамуса. Несфатин-1, коэкспрессируемый в нейронах MCH, может играть сложную роль не только в регуляции потребления пищи, но и в других важных интегративных функциях мозга, включающих передачу сигналов MCH, начиная от вегетативной регуляции, стресса, настроения, когнитивных функций и заканчивая сном. ^{[ 8 ]}

Метаболизм

Появляется все больше доказательств того, что несфатин-1 может играть важную роль в регуляции потребления пищи и гомеостазе глюкозы . ^{[ 9 ]} Например, непрерывная инфузия несфатина-1 в третий желудочек мозга значительно снижала потребление пищи и прибавку массы тела у крыс. В предыдущих исследованиях было продемонстрировано, что уровни несфатина-1 в плазме повышены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и связаны с ИМТ , инсулином в плазме и оценкой модели гомеостаза инсулинорезистентности . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Было обнаружено, что центральный несфатин-1 приводил к заметному подавлению и белка PEPCK уровня мРНК в печени как у крыс со стандартной диетой (SD), так и у крыс с диетой с высоким содержанием жиров (HFD), но не изменял глюкозо-6-фосфатазу (G-6-Pase). активность и экспрессия белка. Центральный несфатин-1, по-видимому, противодействует эффекту HFD на увеличение экспрессии гена PEPCK in vivo . В соответствии со снижением экспрессии гена PEPCK, центральный несфатин-1 также приводил к снижению активности фермента PEPCK , что еще раз подтверждает, что он влияет на PEPCK, а не на G-6-Пазу. ^{[ 11 ]}

Часть глюкозы, поступающая в печень, , а затем фосфорилируется глюкокиназой дефосфорилируется G-6-Пазой. Этот бесполезный цикл между глюкокиназой и G-6-Пазой называется циклом глюкозы, и он объясняет разницу между общим потоком через G-6-Пазу и продукцией глюкозы. G-6-Паза катализирует последний этап как глюконеогенеза , так и гликогенолиза , а PEPCK отвечает только за глюконеогенез. В этом исследовании центральный несфатин-1 приводил к заметному подавлению белка и активности PEPCK в печени , но не изменял активность печеночной G-6-азы, что позволяет предположить, что PEPCK может быть более чувствителен к кратковременному воздействию центрального несфатина-1, чем G. -6-Пасе. Кроме того, подавление HGP центральным несфатином-1 зависело от ингибирования потока субстрата через G-6-Pase, а не от уменьшения количества фермента G-6-Pase. Таким образом, у крыс SD и HFD центральный несфатин-1 мог снижать выработку глюкозы главным образом за счет снижения глюконеогенеза и активности PEPCK. ^{[ 11 ]}

Недавно сообщалось, что ICV несфатин-1 вызывает дозозависимую задержку опорожнения желудка . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Чтобы дополнительно определить механизм, с помощью которого центральный несфатин-1 модулирует гомеостаз глюкозы, мы оценили влияние центрального несфатина-1 на фосфорилирование нескольких белков в INSR → IRS-1 → AMPK → Akt сигнальном каскаде в печени. Мы обнаружили, что центральный несфатин-1 значительно усиливает фосфорилирование тирозина InsR и IRS-1 . Эти результаты продемонстрировали, что центральный несфатин-1 у крыс SD и HFD приводил к стимуляции передачи сигналов инсулина в печени, что могло объяснить повышенную чувствительность к инсулину и улучшение метаболизма глюкозы. ^{[ 11 ]}

AMPK является ключевым регулятором метаболизма липидов и глюкозы. Его называют главным метаболическим выключателем, поскольку его активность регулируется энергетическим статусом клетки. В этом исследовании мы демонстрируем, что центральный несфатин-1 приводит к усилению фосфорилирования AMPK, сопровождаемому заметным подавлением активности PEPCK в печени, уровня мРНК и белка как у крыс SD, так и у HFD. Примечательно, что центральный несфатин-1, по-видимому, предотвращает вызываемое ожирением снижение уровней фосфо-АМФК у крыс, получавших HFD. Поскольку AMPK в печени контролирует гомеостаз глюкозы главным образом посредством ингибирования экспрессии глюконеогенных генов и продукции глюкозы, подавляющее действие центрального несфатина-1 на HGP (продуцирование глюкозы в печени) можно частично объяснить его способностью подавлять экспрессию мРНК и белка PEPCK. посредством активации AMPK. Кроме того, было показано, что активация AMPK увеличивает поглощение глюкозы скелетными мышцами . Следовательно, повышенное фосфорилирование AMPK центральным несфатином-1 также может быть ответственным за улучшение поглощения глюкозы в мышцах. ^{[ 11 ]}

Akt является ключевым эффектором инсулин-индуцированного ингибирования HGP и стимуляции поглощения глюкозы мышцами. Поэтому мы исследовали влияние центрального несфатина-1 на фосфорилирование Akt in vivo . Мы обнаружили, что центральный несфатин-1 вызывает выраженное увеличение инсулин-опосредованного фосфорилирования Akt в печени крыс, получавших HFD. Это увеличение сопровождалось увеличением поглощения глюкозы мышцами и ингибированием HGP. Это предоставило корреляционные доказательства того, что активация Akt может участвовать в передаче сигналов несфатина-1 и его влиянии на гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину . ^{[ 11 ]}

Путь mTOR стал молекулярным медиатором резистентности к инсулину , который может активироваться как инсулином, так и питательными веществами. Он необходим для полной активации АКТ и состоит из двух дискретных белковых комплексов TORC1 и TORC2 , только один из которых, TORC1, связывает рапамицин . Помимо mTOR, комплекс TORC2 содержит RICTOR , mLST8 и SIN1 и регулирует действие инсулина и фосфорилирование Akt. Таким образом, mTOR находится на критическом стыке между передачей сигналов инсулина и питательных веществ, что делает его важным как для передачи сигналов инсулина ниже Akt, так и для восприятия питательных веществ. До сих пор неизвестно, влияет ли несфатин-1 на активацию mTOR. Чтобы получить дальнейшее понимание механизма, лежащего в основе инсулин-сенсибилизирующего действия ICV несфатина-1, мы оценили фосфорилирование mTOR и TORC2 в образцах печени животных, получавших SD и HFD. Фосфорилирование mTOR и TORC2 было увеличено в печени этих крыс, демонстрируя активацию mTOR и TORC2 центральным несфатином-1 in vivo. Как mTOR киназная активность необходима для фосфорилирования Akt, наблюдаемое повышенное фосфорилирование Akt могло быть вызвано сопутствующей активацией mTOR/TORC2. Таким образом, предполагается, что mTOR/TORC2 играет роль механизма отрицательной обратной связи в регуляции метаболизма и чувствительности к инсулину, опосредованном центральным несфатином-1. ^{[ 11 ]}

См. также

Ссылки

^ О-о, Шинсуке; Симидзу, Хироюки; Сато, Тецуро; Окада, Шуичи; Адачи, Сачика; Иноуэ, Кинджи; Эгучи, Хироши; Ямамото, Масанори; и др. (2006). «Идентификация несфатина-1 как молекулы насыщения в гипоталамусе». Природа . 443 (7112): 709–12. Бибкод : 2006Natur.443..709O . дои : 10.1038/nature05162 . ПМИД 17036007 . S2CID 4366701 .
^ Прайс, Кристофер Дж.; Самсон, Уиллис К.; Фергюсон, Аластер В. (2008). «Несфатин-1 ингибирует NPY-нейроны в дугообразном ядре» . Исследования мозга . 1230 : 99–106. дои : 10.1016/j.brainres.2008.06.084 . ПМК 2590930 . ПМИД 18625211 .
^ Гонсалес Р.; Рейнгольд, БК; Гао, X.; Гайду, член парламента; Цусима, Р.; Унниаппан, С. (2011). «Несфатин-1 оказывает прямое глюкозо-зависимое инсулинотропное действие на бета-клетки островков мыши и клетки MIN6» . Журнал эндокринологии . 208 (3): Р9–Р16. дои : 10.1530/JOE-10-0492 . ПМИД 21224288 .
^ Компания ProSci Inc. «Рекомбинантный белок Несфатин-1» . Архивировано из оригинала 11 апреля 2013 года . Проверено 21 марта 2013 г.
^ Пан, Вэйхун; Сючоу, Хун; Кастин, Абба Дж. (2007). «Несфатин-1 проникает через гематоэнцефалический барьер без насыщения». Пептиды . 28 (11): 2223–8. doi : 10.1016/j.peptides.2007.09.005 . ПМИД 17950952 . S2CID 17973594 .
^ Стенгель, А.; Таче, Ю. (2011). «Мини-обзор: Несфатин-1 — новый игрок в системе головного мозга, эндокринной и метаболической системе» . Эндокринология . 152 (11): 4033–8. дои : 10.1210/en.2011-1500 . ПМК 3199002 . ПМИД 21862618 .
^ Маэдзима, Юко; Седбазар, Удваль; Суяма, Сигэтомо; Коно, Дайсуке; Онака, Тацуши; Такано, Эйсуке; Ёсида, Нацу; Койке, Масато; и др. (2009). «Регулируемая несфатином-1 окситоцинергическая передача сигналов в паравентрикулярном ядре вызывает анорексию через лептин-независимый путь меланокортина» . Клеточный метаболизм . 10 (5): 355–65. дои : 10.1016/j.cmet.2009.09.002 . ПМИД 19883614 .
^ Симидзу, Х; Осаки, А; Ой-я, С; Окада, С; Мори, М. (май 2009 г.). «Новый анорексигенный белок несфатин-1». Пептиды . 30 (5): 995–8. doi : 10.1016/j.peptides.2009.01.002 . ПМИД 19452636 . S2CID 3837217 .
^ Симидзу, Х.; Ой-я, С.; Хашимото, К.; Наката, М.; Ямамото, С.; Ёсида, Н.; Эгучи, Х.; Като, И.; и др. (2008). «Периферическое введение Несфатина-1 снижает потребление пищи у мышей: лептин-независимый механизм» . Эндокринология . 150 (2): 662–71. дои : 10.1210/en.2008-0598 . ПМИД 19176321 .
^ Чжан, З.; Ли, Л.; Ян, М.; Лю, Х.; Боден, Г.; Ян, Г. (2011). «Повышение уровня нефатина-1 в плазме у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа» . Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 120 (2): 91–95. дои : 10.1055/s-0031-1286339 . ПМИД 22020667 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Ян, М.; Чжан, З.; Ван, К.; Ли, К.; Ли, С.; Боден, Г.; Ли, Л.; Ян, Г. (2012). «Действие несфатина-1 в мозге повышает чувствительность к инсулину через путь Akt/AMPK/TORC2 при индуцированной диетой резистентности к инсулину» . Диабет . 61 (8): 1959–68. дои : 10.2337/db11-1755 . ПМК 3402309 . ПМИД 22688332 .
^ Стенгель, А.; Гебель, М.; Ван, Л.; Ривье, Дж.; Кобельт, П.; Монникес, Х.; Ламбрехт, НРГ; Таче, Ю. (2009). «Центральный несфатин-1 снижает потребление пищи в темной фазе и опорожнение желудка у крыс: дифференциальная роль рецептора фактора2, высвобождающего кортикотропин» . Эндокринология . 150 (11): 4911–9. дои : 10.1210/en.2009-0578 . ПМК 2775975 . ПМИД 19797401 .

Внешние ссылки

несфатин-1 + белок, + крыса в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[1] О-о, Шинсуке; Симидзу, Хироюки; Сато, Тецуро; Окада, Шуичи; Адачи, Сачика; Иноуэ, Кинджи; Эгучи, Хироши; Ямамото, Масанори; и др. (2006). «Идентификация несфатина-1 как молекулы насыщения в гипоталамусе». Природа . 443 (7112): 709–12. Бибкод : 2006Natur.443..709O . дои : 10.1038/nature05162 . ПМИД 17036007 . S2CID 4366701 .

[2] Прайс, Кристофер Дж.; Самсон, Уиллис К.; Фергюсон, Аластер В. (2008). «Несфатин-1 ингибирует NPY-нейроны в дугообразном ядре» . Исследования мозга . 1230 : 99–106. дои : 10.1016/j.brainres.2008.06.084 . ПМК 2590930 . ПМИД 18625211 .

[Intro-3] Гонсалес Р.; Рейнгольд, БК; Гао, X.; Гайду, член парламента; Цусима, Р.; Унниаппан, С. (2011). «Несфатин-1 оказывает прямое глюкозо-зависимое инсулинотропное действие на бета-клетки островков мыши и клетки MIN6» . Журнал эндокринологии . 208 (3): Р9–Р16. дои : 10.1530/JOE-10-0492 . ПМИД 21224288 .

[Biochem-4] Компания ProSci Inc. «Рекомбинантный белок Несфатин-1» . Архивировано из оригинала 11 апреля 2013 года . Проверено 21 марта 2013 г.

[BBB-5] Пан, Вэйхун; Сючоу, Хун; Кастин, Абба Дж. (2007). «Несфатин-1 проникает через гематоэнцефалический барьер без насыщения». Пептиды . 28 (11): 2223–8. doi : 10.1016/j.peptides.2007.09.005 . ПМИД 17950952 . S2CID 17973594 .

[Brain-Gut-6] Стенгель, А.; Таче, Ю. (2011). «Мини-обзор: Несфатин-1 — новый игрок в системе головного мозга, эндокринной и метаболической системе» . Эндокринология . 152 (11): 4033–8. дои : 10.1210/en.2011-1500 . ПМК 3199002 . ПМИД 21862618 .

[Oxytocinergic-7] Маэдзима, Юко; Седбазар, Удваль; Суяма, Сигэтомо; Коно, Дайсуке; Онака, Тацуши; Такано, Эйсуке; Ёсида, Нацу; Койке, Масато; и др. (2009). «Регулируемая несфатином-1 окситоцинергическая передача сигналов в паравентрикулярном ядре вызывает анорексию через лептин-независимый путь меланокортина» . Клеточный метаболизм . 10 (5): 355–65. дои : 10.1016/j.cmet.2009.09.002 . ПМИД 19883614 .

[8] Симидзу, Х; Осаки, А; Ой-я, С; Окада, С; Мори, М. (май 2009 г.). «Новый анорексигенный белок несфатин-1». Пептиды . 30 (5): 995–8. doi : 10.1016/j.peptides.2009.01.002 . ПМИД 19452636 . S2CID 3837217 .

[Leptin-9] Симидзу, Х.; Ой-я, С.; Хашимото, К.; Наката, М.; Ямамото, С.; Ёсида, Н.; Эгучи, Х.; Като, И.; и др. (2008). «Периферическое введение Несфатина-1 снижает потребление пищи у мышей: лептин-независимый механизм» . Эндокринология . 150 (2): 662–71. дои : 10.1210/en.2008-0598 . ПМИД 19176321 .

[Plasma-10] Чжан, З.; Ли, Л.; Ян, М.; Лю, Х.; Боден, Г.; Ян, Г. (2011). «Повышение уровня нефатина-1 в плазме у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа» . Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 120 (2): 91–95. дои : 10.1055/s-0031-1286339 . ПМИД 22020667 .

[Insulin-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Ян, М.; Чжан, З.; Ван, К.; Ли, К.; Ли, С.; Боден, Г.; Ли, Л.; Ян, Г. (2012). «Действие несфатина-1 в мозге повышает чувствительность к инсулину через путь Akt/AMPK/TORC2 при индуцированной диетой резистентности к инсулину» . Диабет . 61 (8): 1959–68. дои : 10.2337/db11-1755 . ПМК 3402309 . ПМИД 22688332 .

[Food-12] Стенгель, А.; Гебель, М.; Ван, Л.; Ривье, Дж.; Кобельт, П.; Монникес, Х.; Ламбрехт, НРГ; Таче, Ю. (2009). «Центральный несфатин-1 снижает потребление пищи в темной фазе и опорожнение желудка у крыс: дифференциальная роль рецептора фактора2, высвобождающего кортикотропин» . Эндокринология . 150 (11): 4911–9. дои : 10.1210/en.2009-0578 . ПМК 2775975 . ПМИД 19797401 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]