Рецептор, активирующий пролифератор пероксисом
В области молекулярной биологии рецепторы , активирующие пролифератор пероксисом ( PPAR ), представляют собой группу ядерных рецепторов белков , которые действуют как факторы транскрипции , регулирующие экспрессию генов . [ 1 ] PPAR играют важную роль в регуляции клеточной дифференцировки , развития и метаболизма ( углеводов , липидов , белков ). [ 2 ] и онкогенез [ 3 ] высших организмов. [ 4 ] [ 5 ]
Номенклатура и распределение тканей
[ редактировать ]| Рецептор альфа, активирующий пролифератор пероксисомы | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ППАРА | ||
| Альт. символы | ППАР | ||
| ген NCBI | 5465 | ||
| HGNC | 9232 | ||
| МОЙ БОГ | 170998 | ||
| RefSeq | НМ_001001928 | ||
| ЮниПрот | Q07869 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 22 q12-q13.1 | ||
| |||
| Гамма-рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ППАРГ | ||
| ген NCBI | 5468 | ||
| HGNC | 9236 | ||
| МОЙ БОГ | 601487 | ||
| RefSeq | НМ_005037 | ||
| ЮниПрот | P37231 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 3 стр25 | ||
| |||
| Дельта-рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ППАРД | ||
| ген NCBI | 5467 | ||
| HGNC | 9235 | ||
| МОЙ БОГ | 600409 | ||
| RefSeq | НМ_006238 | ||
| ЮниПрот | Q03181 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 п21.2 | ||
| |||
Были идентифицированы три типа PPAR: альфа, гамма и дельта (бета): [ 4 ]
- α (альфа) – экспрессируется в печени , почках , сердце , мышцах , жировой ткани и др. [ 6 ]
- β/δ (бета/дельта) – экспрессируется во многих тканях, особенно в головном мозге , жировой ткани и коже.
- γ (гамма) – хотя и транскрибируется одним и тем же геном, этот PPAR путем альтернативного сплайсинга экспрессируется в трех формах:
- γ1 – экспрессируется практически во всех тканях, включая сердце , мышцы , толстую кишку , почки , поджелудочную железу и селезенку.
- γ2 – экспрессируется преимущественно в жировой ткани ; это на 30 аминокислот длиннее, чем γ1
- γ3 – экспрессируется в макрофагах , толстом кишечнике , белой жировой ткани.
История
[ редактировать ]Эти агенты, фармакологически родственные фибратам , были открыты в начале 1980-х годов.
Первоначально PPAR были идентифицированы у лягушек Xenopus как рецепторы, индуцирующие пролиферацию пероксисом в клетках, в 1992 году. [ 7 ] Первый PPAR (PPARα) был обнаружен в 1990 году во время поиска молекулярной мишени группы агентов, которые тогда назывались пролифераторами пероксисом , поскольку они увеличивали количество пероксисом в ткани печени грызунов, помимо улучшения чувствительности к инсулину . [ 8 ]
Когда выяснилось, что PPAR играют гораздо более разностороннюю роль в биологии, агенты, в свою очередь, были названы лигандами PPAR . Наиболее известными лигандами PPAR являются тиазолидиндионы .
После того, как PPARδ (дельта) был идентифицирован у людей в 1992 г., [ 9 ] оказалось, что он тесно связан с PPARβ (бета), ранее описанным в том же году у амфибии Xenopus . Термин «PPARδ» обычно используется в США, тогда как использование «PPARβ» сохранилось в Европе, где этот рецептор был первоначально обнаружен у Xenopus .
PPAR были названы так потому, что было обнаружено, что они индуцируют пролиферацию пероксисом у грызунов, но считается, что такая индукция пролиферации пероксисом не происходит у людей. [ 10 ] [ 11 ]
Физиологическая функция
[ редактировать ]Все PPAR гетеродимеризуются с ретиноидным X-рецептором (RXR) и связываются со специфическими участками ДНК генов -мишеней. Эти последовательности ДНК называются PPRE ( элементы ответа гормона пролифератора пероксисом ). ДНК Консенсусная последовательность представляет собой AGGTCANAGGTCA, где N представляет собой любой нуклеотид . Как правило, эта последовательность встречается в промоторной области гена , и когда PPAR связывает свой лиганд, транскрипция генов-мишеней увеличивается или уменьшается, в зависимости от гена. RXR также образует гетеродимер с рядом других рецепторов (например, витамина D и гормона щитовидной железы ).
Функция PPAR модифицируется точной формой их лиганд-связывающего домена (см. ниже), индуцируемой связыванием лиганда, а также рядом белков -коактиваторов и корепрессоров , присутствие которых может стимулировать или ингибировать функцию рецептора соответственно. [ 12 ]
Эндогенные лиганды PPAR включают свободные жирные кислоты , эйкозаноиды и витамин B3 . PPARγ активируется PGJ 2 ( простагландином ) и некоторыми членами семейства -HETE 5 метаболитов арахидоновой кислоты , включая 5-оксо-15(S)-HETE и 5-оксо-ETE. [ 13 ] Напротив, PPARα активируется лейкотриеном B 4 . Некоторые члены семейства метаболитов арахидоновой кислоты 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты , включая 15(S)-HETE, 15(R)-HETE и 15-HpETE, в различной степени активируют PPAR-альфа, бета/дельта и гамма. Кроме того, PPARγ участвует в патогенезе и росте рака. сообщалось, что [ 14 ] [ 15 ] Активация PPARγ агонистом RS5444 может ингибировать рост анапластического рака щитовидной железы. [ 16 ] Видеть [ 17 ] за обзор и критику роли гамма-PPAR при раке.
Генетика
[ редактировать ]Три основные формы PPAR транскрибируются из разных генов :
- PPARα - хромосома 22q 12-13.1 (OMIM 170998 )
- PPARβ/δ - хромосома 6p 21,2-21,1 (OMIM 600409 )
- PPARγ - хромосома 3р 25 (OMIM 601487 ).
Были описаны наследственные нарушения всех трех этих PPAR, обычно приводящие к потере функции и сопутствующей липодистрофии , резистентности к инсулину и/или черному акантозу . [ 18 ] Из PPARγ увеличения функции мутация была описана и изучена : Pro 12 Ala , которая снижает риск резистентности к инсулину . Он довольно распространен, с частотой аллеля 0,03–0,12 в некоторых популяциях. [ 19 ] Напротив, про 115 gln связан с ожирением . Некоторые другие полиморфизмы PPAR обнаруживают высокую частоту встречаемости в популяциях с повышенным индексом массы тела .
Структура
[ редактировать ]Как и другие ядерные рецепторы, PPAR имеют модульную структуру и содержат следующие функциональные домены :
- (A/B) - N-концевая область
- (C) DBD - ДНК-связывающий домен
- (D) - гибкая шарнирная область
- (E) LBD - лигандсвязывающий домен
- (F) С-концевая область
DBD содержит два мотива цинковых пальцев , которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, известными как элементы гормонального ответа, при активации рецептора.
LBD имеет обширную вторичную структуру, состоящую из 13 альфа-спиралей и бета-листа . [ 20 ] Как природные, так и синтетические лиганды могут связываться с LBD, активируя или подавляя активность рецептора.
Фармакология и модуляторы PPAR
[ редактировать ]PPARα и PPARγ являются молекулярными мишенями ряда имеющихся в продаже лекарств .
Например, гиполипидемические фибраты активируют PPARα. [ нужна ссылка ]
Противодиабетические тиазолидиндионы активируют PPARγ . [ нужна ссылка ]
Синтетическое химическое вещество перфтороктановая кислота активирует PPARα, а перфторнонановая кислота активирует как PPARα, так и PPARγ. [ нужна ссылка ]
Берберин инактивирует PPARγ. [ нужна ссылка ]
Другие природные соединения разных химических классов активируют или инактивируют PPARγ. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Михалик Л., Ауверкс Дж., Бергер Дж.П., Чаттерджи В.К., Гласс С.К., Гонсалес Ф.Дж., Гримальди П.А., Кадоваки Т., Лазар М.А., О'Рахилли С., Палмер К.Н., Плуцки Дж., Редди Дж.К., Шпигельман Б.М., Стелс Б., Вали В ( 2006). «Международный союз фармакологии. LXI. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом». Фармакол. Преподобный . 58 (4): 726–41. дои : 10.1124/пр.58.4.5 . ПМИД 17132851 . S2CID 2240461 .
- ^ Даннинг, Кайли Р.; Анастази, Мари Р.; Чжан, Воуленг Дж.; Рассел, Дэррил Л.; Робкер, Ребекка Л. (5 февраля 2014 г.). «Регуляция окисления жирных кислот в комплексах кумулюс-ооцит мыши во время созревания и модуляции с помощью агонистов PPAR» . ПЛОС ОДИН . 9 (2): e87327. Бибкод : 2014PLoSO...987327D . дои : 10.1371/journal.pone.0087327 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3914821 . ПМИД 24505284 .
- ^ Бельфиоре А., Генуа М., Малагуарнера Р. (2009). «Агонисты PPAR-гамма и их влияние на передачу сигналов рецептора IGF-I: последствия для рака» . PPAR Рез . 2009 : 830501. doi : 10.1155/2009/830501 . ПМК 2709717 . ПМИД 19609453 .
- ^ Jump up to: а б Бергер Дж., Моллер Д.Э. (2002). «Механизмы действия PPAR». Анну. Преподобный Мед . 53 : 409–35. дои : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . ПМИД 11818483 .
- ^ Файги Дж.Н., Гельман Л., Михалик Л., Девернь Б., Вали В. (2006). «От молекулярного действия к физиологическим результатам: рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, являются ядерными рецепторами на перекрестке ключевых клеточных функций». Прог. Липидный Рес . 45 (2): 120–59. дои : 10.1016/j.plipres.2005.12.002 . ПМИД 16476485 .
- ^ Тьяги С., Гупта П., Сайни А.С., Каушал С., Шарма С. (октябрь 2011 г.). «Рецептор, активирующий пролифератор пероксисом: роль семейства ядерных рецепторов при различных заболеваниях» . J Adv Pharm Technol Res . 2 (4): 236–40. дои : 10.4103/2231-4040.90879 . ПМЦ 3255347 . ПМИД 22247890 .
- ^ Дрейер С., Крей Г., Келлер Х., Гивел Ф., Хелфтенбейн Г., Вали В. (1992). «Контроль пути пероксисомального бета-окисления с помощью нового семейства ядерных рецепторов гормонов». Клетка . 68 (5): 879–87. дои : 10.1016/0092-8674(92)90031-7 . ПМИД 1312391 . S2CID 3148132 .
- ^ Иссеманн И, Грин С (1990). «Активация члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов пролифераторами пероксисом». Природа . 347 (6294): 645–50. Бибкод : 1990Natur.347..645I . дои : 10.1038/347645a0 . ПМИД 2129546 . S2CID 4306126 .
- ^ Шмидт А., Эндо Н., Ратледж С.Дж., Фогель Р., Шинар Д., Родан Г.А. (1992). «Идентификация нового члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов, который активируется пролифератором пероксисом и жирными кислотами» . Мол. Эндокринол . 6 (10): 1634–41. дои : 10.1210/mend.6.10.1333051 . ПМИД 1333051 . S2CID 23506853 .
- ^ Кортон Дж.К., Петерс Дж.М., Клауниг Дж.Э. (2018). «PPARα-зависимая реакция опухоли печени грызунов не имеет отношения к людям: устранение заблуждений» . Журнал молекулярной эндокринологии . 92 (1): 83–119. Бибкод : 2018ArTox..92...83C . дои : 10.1007/s00204-017-2094-7 . ПМК 6092738 . ПМИД 29197930 .
- ^ Сагден MC, Кейтон П.В., Холнесс М.Дж., Миллер Дж.Дж. (2021). «Рецепторы, активирующие пероксисомальный пролифератор» . Справочный модуль по наукам о жизни . Том. 17. Эльзевир. стр. 574–583. дои : 10.1016/B978-0-12-819460-7.00200-0 . ISBN 9780128096338 . S2CID 241510571 .
- ^ Ю С, Редди Дж. К. (2007). «Коактиваторы транскрипции для рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом». Биохим. Биофиз. Акта . 1771 (8): 936–51. дои : 10.1016/j.bbalip.2007.01.008 . ПМИД 17306620 .
- ^ Биохим. Биофиз. Акта 1736: 228–236, 2005 г.
- ^ Эззеддини Р., Тагихани М., Салек Фаррохи А., Соми М.Х., Самади Н., Исфахани А., Расаи, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот за счет участия HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение» . Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. дои : 10.1007/s13105-021-00791-3 . ПМИД 33730333 . S2CID 232300877 .
- ^ Мол. Фармакол. 77-171-184, 2010 г.
- ^ Марлоу Л.А., Рейнольдс Л.А., Клеланд А.С., Купер С.Дж., Гамз М.Л., Кураката С., Фудзивара К., Чжан Ю., Себо Т., Грант С., Макивер Б., Уодсворт Дж.Т., Радиски Д.С., Смоллридж Р.К., Копленд Дж.А. (февраль 2009 г.). «Реактивация подавленного RhoB является критическим шагом для ингибирования роста анапластического рака щитовидной железы» . Рак Рез . 69 (4): 1536–44. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3718 . ПМЦ 2644344 . ПМИД 19208833 .
- ^ Курс. Мол. Мед. 7: 532–540, 2007 г.
- ^ Мейрхеге А., Амуэль П. (2004). «Влияние генетической изменчивости PPARgamma на человека». Мол. Жене. Метаб . 83 (1–2): 93–102. дои : 10.1016/j.ymgme.2004.08.014 . PMID 15464424 .
- ^ Бузцетти Р., Петроне А., Рибаудо М.К., Алеманно И., Заварелла С., Мейн К.А., Майани Ф., Тиберти С., Барони М.Г., Веччи Е., Арка М., Леонетти Ф., Ди Марио У (2004). «Распространенный вариант Pro12Ala PPAR-gamma2 связан с большей чувствительностью к инсулину» . Европейский журнал генетики человека . 12 (12): 1050–4. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201283 . ПМИД 15367918 .
- ^ Зете В., Гросдидье А., Мишлен О. (2007). «Структуры рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом: специфичность лиганда, молекулярный переключатель и взаимодействие с регуляторами». Биохим. Биофиз. Акта . 1771 (8): 915–25. дои : 10.1016/j.bbalip.2007.01.007 . ПМИД 17317294 .
- ^ Атанасов А.Г., Ван Ю.Н., Гу С.П., Бу Дж., Крамер М.П., Баумгартнер Л., Фахрудин Н., Ладурнер А., Малайнер С., Вуоринен А., Ноха С.М., Швайгер С., Роллингер Дж.М., Шустер Д., Штуппнер Х., Дирш В.М., Хейсс Э.Х. (2013). «Хонокиол: природный неадипогенный агонист PPARγ» . Биохим. Биофиз. Минуты . 1830 (10): 4813–9. дои : 10.1016/j.bbagen.2013.06.021 . ПМК 3790966 . ПМИД 23811337 .
- ^ Атанасов А.Г., Бландер М., Фахрудин Н., Лю Х, Ноха С.М., Малайнер С., Крамер М.П., Чочич А., Кунерт О., Шинковиц А., Хейсс Э.Х., Шустер Д., Дирш В.М., Бауэр Р. (2013). «Полиацетилены из Notopterygium incisum - новые селективные частичные агонисты гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» . ПЛОС ОДИН . 8 (4): е61755. Бибкод : 2013PLoSO...861755A . дои : 10.1371/journal.pone.0061755 . ПМЦ 3632601 . ПМИД 23630612 .
- ^ Аммаззалорсо, Алессандра; Аморосо, Роза (28 февраля 2019 г.). «Ингибирование PPARγ природными соединениями как многообещающая стратегия лечения ожирения и диабета» . Открытый журнал медицинской химии . 13 (1): 7–15. дои : 10.2174/1874104501913010007 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- [1] (Страница ресурсов PPAR, Университет штата Пенсильвания).
- [2] (Ресурс ядерных рецепторов).
- Справочный обзор PPAR. Архивировано 14 февраля 2020 г. в Wayback Machine (Университет Рутгерса).
- Пероксисомы + активируемые пролифераторами + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Proteopedia Peroxisome_Proliferator-Activated_Receptors - структура рецептора, активирующего пероксисомный пролифератор, в интерактивном 3D