Исследование синдрома Дауна
Исследование генов, связанных с синдромом Дауна, основано на изучении генов, расположенных на 21 хромосоме. Как правило, это приводит к сверхэкспрессии генов. [ 1 ] [ 2 ] Понимание задействованных генов может помочь направить лечение на людей с синдромом Дауна . Подсчитано, что хромосома 21 содержит от 200 до 250 генов. [ 3 ] Недавние исследования выявили участок хромосомы, содержащий основные гены, ответственные за патогенез синдрома Дауна. [ 4 ] расположен проксимальнее 21q22.3. Поиск основных генов, участвующих в характеристиках синдрома Дауна, обычно осуществляется в районе 21q21–21q22.3.
Гены
[ редактировать ]Некоторые предполагаемые гены, участвующие в развитии синдрома Дауна, приведены в Таблице 1:
| Ген | OMIM Справочник | Расположение | Предполагаемая функция |
|---|---|---|---|
| ПРИЛОЖЕНИЕ | 104760 | 21q21 | Белок-предшественник амилоида А4. Предполагается, что он играет важную роль в когнитивных трудностях. Один из первых генов, изученных на трансгенных мышах с синдромом Дауна. [ 5 ] |
| СОД1 | 147450 | 21q22.1 | Супероксиддисмутаза . Возможная роль в болезни Альцгеймера . Антиоксидантное, а также возможное воздействие на иммунную систему. |
| ПОКЛОНЕНИЕ | 600855 | 21q22.1 | двойной специфичности Киназа 1А, регулируемая фосфорилированием тирозина . Может оказывать влияние на умственное развитие посредством аномального нейрогенеза. [ 6 ] |
| ИФНАР | 107450 | 21q22.1 | Интерферон, альфа, бета и омега, рецептор. Отвечает за экспрессию интерферона , который влияет на иммунную систему. |
| ДСКР1 | 602917 | 21q22.1–21q22.2 | Ген 1 критической области синдрома Дауна. Возможно, часть пути передачи сигнала , включающего как сердце, так и мозг. [ 7 ] |
| COL6A1 | 120220 | 21q22.3 | Коллаген типа I, ген альфа 1. Может оказывать влияние на сердечно-сосудистые заболевания. |
| ЭТС2 | 164740 | 21q22.3 | Онкогенный гомолог 2 вируса эритробластоза птиц E26. Исследователи «продемонстрировали, что сверхэкспрессия ETS2 приводит к апоптозу . У трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих ETS2, развиваются меньшие аномалии тимуса и лимфоцитов, аналогичные признакам, наблюдаемым при синдроме Дауна». [ 8 ] Также было показано, что у ETS2-трансгенных мышей «развиваются нейрокраниальные, висцерокраниальные и шейные скелетные аномалии», аналогичные аномалиям скелета, которые наблюдаются при синдроме Дауна. [ 9 ] |
| КРИА1 | 123580 | 21q22.3 | Кристаллин, Альфа-А. Участвует в синтезе кристаллина , основного компонента хрусталика глаза. Может быть причиной катаракты. |
Общие исследования
[ редактировать ]Исследования Аррона и др. показывает, что некоторые фенотипы , связанные с синдромом Дауна, могут быть связаны с нарушением регуляции транскрипционных факторов (596), и в частности, NFAT . NFAT частично контролируется двумя белками: DSCR1 и DYRK1A; эти гены расположены на хромосоме-21 (Эпштейн 582). У людей с синдромом Дауна концентрация этих белков в 1,5 раза выше нормальной (Arron et al. 597). Повышенные уровни DSCR1 и DYRK1A удерживают NFAT преимущественно в цитоплазме , а не в ядре , не позволяя NFATc активировать транскрипцию генов-мишеней и, следовательно, выработку определенных белков (Epstein 583).
Это нарушение регуляции было обнаружено при тестировании на трансгенных мышах, у которых были дублированы сегменты хромосом для имитации трисомии хромосомы-21 человека (Arron et al. 597). Тест на силу хвата показал, что у генетически модифицированных мышей хват был значительно слабее, что очень похоже на характерно плохой мышечный тонус человека с синдромом Дауна (Arron et al. 596). Мыши сжимали зонд лапой и демонстрировали слабый захват на 0,2 ньютона (Arron et al. 596). Синдром Дауна также характеризуется повышенной социализацией. Когда модифицированных и немодифицированных мышей наблюдали за социальным взаимодействием, модифицированные мыши показали на 25% больше взаимодействий по сравнению с немодифицированными мышами (Arron et al. 596).
Гены, которые могут отвечать за связанные фенотипы, могут быть расположены проксимальнее 21q22.3. Тестирование Олсона и других на трансгенных мышах показало, что дублированных генов, предположительно вызывающих фенотипы, недостаточно, чтобы вызвать точные особенности. Хотя у мышей были дублированы участки нескольких генов, что приблизительно соответствует трипликации человеческой хромосомы-21, у них наблюдались лишь небольшие черепно-лицевые аномалии (688–90). Трансгенных мышей сравнивали с мышами, у которых не было дупликации генов, измеряя расстояния в различных точках их скелетной структуры и сравнивая их с нормальными мышами (Olson et al. 687). Точные характеристики синдрома Дауна не наблюдались, поэтому больше генов, участвующих в фенотипах синдрома Дауна, должно быть локализовано в другом месте.
Ривз и др. , используя 250 клонов хромосомы-21 и специфические генные маркеры, смогли картировать ген в мутировавших бактериях. Тестирование имело охват гена 99,7% с точностью 99,9995% из-за многократного дублирования в методах картирования. В ходе исследования было идентифицировано 225 генов (311–13).
Поиск основных генов, которые могут быть вовлечены в симптомы синдрома Дауна, обычно ведется в районе 21q21–21q22.3. Однако исследования Reeves et al. показывают, что 41% генов на хромосоме-21 не имеют функционального назначения и только 54% функциональных генов имеют известную белковую последовательность. Функциональность генов определяли с помощью компьютера с использованием анализа предсказания экзонов (312). Последовательность экзона была получена с помощью тех же процедур картирования хромосомы-21.
Исследования привели к пониманию того, что два гена, расположенные на хромосоме 21 и кодирующие белки, контролирующие генные регуляторы, DSCR1 и DYRK1A, могут быть ответственны за некоторые фенотипы, связанные с синдромом Дауна. DSCR1 и DYRK1A нельзя напрямую винить в возникновении симптомов; существует множество генов, назначение которых неизвестно. Для разработки подходящих или этически приемлемых вариантов лечения потребуется гораздо больше исследований.
Недавнее использование трансгенных мышей для изучения конкретных генов в критической области синдрома Дауна дало некоторые результаты. ПРИЛОЖЕНИЕ [ 10 ] представляет собой белок-предшественник бета-амилоида А4. Предполагается, что он играет важную роль в когнитивных трудностях. [ 11 ] Другой ген, ETS2, [ 12 ] является гомологом 2 онкогена вируса эритробластоза птиц E26. Исследователи «продемонстрировали, что сверхэкспрессия ETS2 приводит к апоптозу . У трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих ETS2, развиваются меньшие аномалии тимуса и лимфоцитов, аналогичные особенностям, наблюдаемым при синдроме Дауна». [ 12 ]
Конкретные гены
[ редактировать ]Бета-амилоид (APP)
[ редактировать ]
Одним из генов 21 хромосомы, который может предрасполагать людей с синдромом Дауна к развитию патологии Альцгеймера, является ген, который кодирует предшественник амилоидного белка . Нейрофибриллярные клубки и амилоидные бляшки обычно встречаются как у людей с синдромом Дауна, так и у людей с болезнью Альцгеймера. Второй слой энторинальной коры и субикулюм, критически важные для консолидации памяти , пострадали одними из первых. Далее следует постепенное уменьшение количества нервных клеток во всей коре . Несколько лет назад ученые Университета Джонса Хопкинса создали генно-инженерную мышь под названием Ts65Dn (мышь с сегментарной трисомией 16) в качестве превосходной модели для изучения синдрома Дауна. Мышь Ts65Dn имеет гены на 16 хромосоме, очень похожие на гены 21 хромосомы человека. Недавно исследователи использовали эту трансгенную мышь, чтобы связать APP с когнитивными проблемами у мышей. [ 5 ]
Супероксиддисмутаза (СОД1)
[ редактировать ]
Некоторые (но не все) исследования показали, что активность фермента супероксиддисмутазы повышена при синдроме Дауна. СОД превращает радикалы кислорода в перекись водорода и воду . Кислородные радикалы, образующиеся в клетках, могут повреждать клеточные структуры, отсюда важная роль СОД. Однако гипотеза гласит, что как только активность СОД возрастает непропорционально по сравнению с ферментами, ответственными за удаление перекиси водорода (например, глутатионпероксидазой ), клетки будут страдать от перекисного повреждения. Некоторые ученые полагают, что лечение нейронов с синдромом Дауна поглотителями свободных радикалов может существенно предотвратить дегенерацию нейронов. Окислительное повреждение нейронов приводит к быстрому старению мозга , подобному болезни Альцгеймера .
Окислительный стресс
[ редактировать ]Продукт окисления ДНК возникающего 8-OHdG является хорошо известным маркером окислительного повреждения ДНК, в результате окислительного стресса и избыточного производства активных форм кислорода . Уровни 8-OHdG в ДНК лиц с СД, измеренные в слюне, оказались значительно выше, чем в контрольных группах. [ 13 ] Также было обнаружено, что уровни 8-OHdG в моче выше . [ 14 ] лейкоциты [ 15 ] и фибробласты [ 16 ] людей с СД по сравнению с контролем. Фибробласты DS как плода , так и взрослого дефектны в удалении 8-OHdG по сравнению с клетками того же возраста от контрольных здоровых доноров. [ 16 ] Эти результаты позволяют предположить, что окислительное повреждение ДНК может лежать в основе некоторых клинических особенностей и особенностей преждевременного старения СД.
гены микроРНК
[ редактировать ]21-я хромосома человека содержит пять микроРНК генов : miR-99a , let-7c , miR-125b-2, miR-155 и miR-802.
Эпигенетические исследования эффектов ускоренного старения
[ редактировать ]Трисомия 21 влечет за собой повышенный риск многих хронических заболеваний, которые обычно связаны с пожилым возрастом, например, повышенный риск болезни Альцгеймера. Клинические проявления ускоренного старения позволяют предположить, что трисомия 21 увеличивает биологический возраст тканей, но молекулярные доказательства этой гипотезы скудны. Согласно биомаркеру тканевого возраста, известному как эпигенетические часы , трисомия 21 значительно увеличивает возраст крови и ткани мозга (в среднем на 6,6 года). [ 17 ]
Примечания
[ редактировать ]- ^ Мао Р., Зилке К.Л., Зилке Х.Р., Певснер Дж. (май 2003 г.). «Глобальное усиление экспрессии генов хромосомы 21 в развивающемся мозге с синдромом Дауна». Геномика . 81 (5): 457–67. дои : 10.1016/S0888-7543(03)00035-1 . ПМИД 12706104 .
- ^ Мао Р., Ван Х, Шпицнагель Э.Л. и др. (2005). «Первичные и вторичные транскрипционные эффекты в развивающемся мозге и сердце человека с синдромом Дауна» . Геном Биол . 6 (13): Р107. дои : 10.1186/gb-2005-6-13-r107 . ПМК 1414106 . ПМИД 16420667 .
- ^ Jump up to: а б Видеть Лешин, Л. (2003). «Трисомия 21: история синдрома Дауна» . Проверено 21 мая 2006 г.
- ^ Рахмани З., Блуэн Дж.Л., Крео-Гольдберг Н. и др. (1990). «Критическая область синдрома Дауна вокруг D21S55 на проксимальном участке 21q22.3». Американский журнал медицинской генетики . Добавка. 7 : 98–103. дои : 10.1002/ajmg.1320370720 . ПМИД 2149984 .
- ^ Jump up to: а б Чандра Шекхар (6 июля 2006 г.). «Синдром Дауна обусловлен одним геном» . Ученый. Архивировано из оригинала 26 декабря 2022 г. Проверено 11 июля 2006 г.
- ^ Сонг В.Дж., Штернберг Л.Р., Кастен-Спортес С. и др. (декабрь 1996 г.). «Выделение человеческих и мышиных гомологов гена минимозга дрозофилы: человеческий гомолог картируется на 21q22.2 в «критической области» синдрома Дауна ». Геномика . 38 (3): 331–9. дои : 10.1006/geno.1996.0636 . ПМИД 8975710 .
- ^ Фуэнтес Дж. Дж., Притчард М. А., Планас А. М., Бош А., Феррер I, Эстивилл X (октябрь 1995 г.). «Новый человеческий ген из критической области синдрома Дауна кодирует богатый пролином белок, который высоко экспрессируется в мозге и сердце плода». Хм. Мол. Жене . 4 (10): 1935–44. дои : 10.1093/hmg/4.10.1935 . ПМИД 8595418 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): V-ETS вирус птичьего эритробластоза E26, гомолог онкогена 2 - 164740
- ^ Сумарсоно С.Х., Уилсон Т.Дж., Тиммс М.Дж. и др. (1996). «Скелетные аномалии, подобные синдрому Дауна, у трансгенных мышей Ets2». Природа . 379 (6565): 534–537. Бибкод : 1996Natur.379..534H . дои : 10.1038/379534a0 . ПМИД 8596630 . S2CID 4365956 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): БЕТА-ПРЕКУРСОР АМИЛОИДА A4; APP-104760 , ген расположен в положении 21 q21 . Проверено 5 декабря 2006 г.
- ^ Шекхар, Чандра (6 июля 2006 г.). «Синдром Дауна обусловлен одним геном» . Ученый. Архивировано из оригинала 26 декабря 2022 г. Проверено 11 июля 2006 г.
- ^ Jump up to: а б Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): V-ETS ВИРУС ПТИЦЬЕГО ЭРИТРОБЛАСТОЗА E26 ОНКОГЕННЫЙ ГОМОЛОГ 2; ETS2-164740 , расположенный по адресу 21 q22.3 . Проверено 5 декабря 2006 г.
- ^ Комацу Т., Дакёнг Ю., Ито А., Куросава К., Маехата Ю., Кубодера Т., Икеда М., Ли MC (сентябрь 2013 г.). «Повышение биомаркеров окислительного стресса в слюне пациентов с синдромом Дауна». Арх. Оральная биол . 58 (9): 1246–50. дои : 10.1016/j.archorlbio.2013.03.017 . ПМИД 23714170 .
- ^ Йованович С.В., Клементс Д., Маклауд К. (декабрь 1998 г.). «Биомаркеры окислительного стресса значительно повышены при синдроме Дауна». Свободный Радик. Биол. Мед . 25 (9): 1044–8. дои : 10.1016/S0891-5849(98)00137-3 . ПМИД 9870557 .
- ^ Паллардо Ф.В., Деган П., д’Искья М., Келли Ф.Дж., Заттерале А., Кальцоне Р., Кастелло Г., Фернандес-Дельгадо Р., Данстер С., Льорет А., Манини П., Пизанти М.А., Вуттариелло Э., Пагано Дж. (август 2006 г.). «Множественные доказательства прооксидантного состояния в раннем возрасте у пациентов с синдромом Дауна». Биогеронтология . 7 (4): 211–20. дои : 10.1007/s10522-006-9002-5 . ПМИД 16612664 . S2CID 13657691 .
- ^ Jump up to: а б Некки Д., Пинто А., Тиллхон М., Дутто И., Серафини М.М., Ланни С., Говони С., Ракки М., Проспери Е (октябрь 2015 г.). «Дефектная репарация ДНК и повышенное связывание хроматином факторов репарации ДНК в фибробластах с синдромом Дауна». Мутат. Рез . 780 :15–23. дои : 10.1016/j.mrfmmm.2015.07.009 . ПМИД 26258283 .
- ^ Хорват С., Гараньани П., Бакалини М.Г., Пираццини С., Сальвиоли С., Джентилини Д., Ди Блазио А.М., Джулиани С., Тунг С., Винтерс Х.В., Франчески С. (2015). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Дауна» . Стареющая клетка . 14 (3): 491–5. дои : 10.1111/acel.12325 . ПМЦ 4406678 . ПМИД 25678027 .