Ларазот
 | |
| Юридический статус | |
|---|---|
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 32 H 55 N 9 O 10 |
| Молярная масса | 725.845 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ларазотид ( Inn ; также известный как AT-1001; сформулирован как соль с уксусной кислотой , ларазотид ацетат ), представляет собой синтетический восемь аминокислотных пептид , который функционирует как регулятор плотного соединения и обращает на себя протекающие соединения в их обычно закрытое состояние. Это было изучено у людей с целиакией .
Структура
[ редактировать ]Ларазотид - это октапептид, структура которой получена из белка (зонула окклюденцам токсина), секретируемого вибрио -холерой . Он имеет аминокислотную последовательность ggvlvqpg, конденсированный дескриптор IUPAC из H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH и систематического названия глицилглицил- л - валил -л-лейцил -l -валил-валил- валициллицилцилцилцилцилцилцилцилцилцилцилцилцилциллицилцилцилциллицилциллицилциллициллициллициллициллициллициллицил h -валил-лак- гли- и систематическое имя L -глютаминил -L -пролил -глицин. [ 1 ] [ 2 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Ларазотид является ингибитором парацеллюлярной проницаемости. При целиакии один путь, который позволяет фрагментам белка глиадина пройти через эпителий кишечника, и впоследствии вызвать иммунный ответ, который начинается с связывания неперевариваемых фрагментов глиадана с хемокина рецептором 3 -х CXC ( CXCR3 стороне кишечного эпителия (Epitelium (CXCR3) на люминальном эпителиуме (CXCR3 ) на ) на люминовой люминовой эфирии (CXCR3 ) с люминальным эпителиумом (CXCR3) с люминальной стороной кожих. Смотрите эту страницу ). Это приводит к индукции фактора дифференцировки миелоидной дифференциации 88 ( MYD88 ) и высвобождения зонулина в просвет. Затем зонолин связывается с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и активированным протеазой рецептором 2 (PAR2) в кишечном эпителии. Этот комплекс затем инициирует сигнальный путь, который в конечном итоге приводит к жесткому разборке соединения и повышению проницаемости кишечника. Ларазотид ацетат вмешивается в середину этого пути, блокируя рецепторы зонулина, тем самым предотвращая разборку тесного соединения и связанное с этим увеличение проницаемости кишечника. [ 3 ] [ 4 ]
Источник
[ редактировать ]Ларазотид ацетат представляет собой синтетический пептид, основанный на вибриона энтеротоксине , называемого зонулы, токсином, который уменьшает проницаемость кишечника . Было проведено расследование, чтобы выяснить, какая конкретная часть этого токсина отвечала за эту деятельность. Было построено несколько мутантов и протестировано на их биологическую активность и их способность связываться с эпителиальными клетками кишечника в культуре . Ответственная область была расположена вблизи карбоксильного конца белка токсина. Эта область совпала с пептидным продуктом, генерируемым Vibrio cholerae . Восемь аминокислотная последовательность в этом регионе была разделена с зонулином , эндогенным белком, участвующим в модуляции жесткого соединения. Эта последовательность была позже обозначена ацетатом ларазотида. [ 5 ]
Исследовать
[ редактировать ]Он использовался в экспериментах, связанных с целиакией и ревматоидным артритом . [ 6 ]
9 -метровые биофарма проводили клинические испытания ларазотида при целиакии, но в 2022 году объявили, что прекратит их клиническое исследование фазы 3. [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Ларазотид ацетат» . Pubchem . Национальная библиотека медицины США . Получено 2016-04-16 .
- ^ «Ларазотид ацетат [USAN]» . Chemidplus - база данных Toxnet . Национальная библиотека медицины США. Архивировано с оригинала 26 апреля 2016 года.
- ^ FASANO A (январь 2011 г.). «Зонулин и его регуляция кишечной барьерной функции: биологическая дверь воспаления, аутоиммунитета и рака». Физиологические обзоры . 91 (1): 151–175. Citeseerx 10.1.1.653.3967 . doi : 10.1152/physrev.00003.2008 . PMID 21248165 .
- ^ Khaleghi S, Ju JM, Lamba A, Murray JA (январь 2016 г.). «Потенциальная полезность регуляции жесткого соединения при целиакии: сосредоточиться на ацетате ларазотида» . Терапевтические достижения в области гастроэнтерологии . 9 (1): 37–49. doi : 10.1177/1756283x15616576 . PMC 4699279 . PMID 26770266 .
- ^ Di Pierro M, Lu R, Uzzau S, Wang W, Margaretten K, Pazzani C, et al. (Июнь 2001 г.). «Анализ структурной функции токсина Zonula. Идентификация фрагмента, биологически активного на плотных соединениях и домена связывания рецептора зонулина» . Журнал биологической химии . 276 (22): 19160–19165. doi : 10.1074/jbc.m009674200 . PMID 11278543 .
- ^ Матеи Д.Е., Менон М., Альбер Д.Г., Смит А.М., Неджат-Шокухи Б., Фасано А. и др. (Июль 2021 г.). «Дисфункция кишечного барьеры играет неотъемлемую роль в патологии артрита и может быть нацелена на улучшение заболевания» . Медик 2 (7): 864–883.e9. doi : 10.1016/j.medj.2021.04.013 . PMC 8280953 . PMID 34296202 .
- ^ «9 метров Biopharma объявляет промежуточный анализ фазы 3 ларазотида при целиакии не поддерживает продолжение исследования» (PDF) . Фонд целиакии . 9 метров Biopharma, Inc. Получено 5 августа 2024 года .