Picropodophyllin
| |
| Имена | |
|---|---|
| Имя IUPAC
(5 R , 5 AR , 8 AS , 9 R ) -5-Hydroxy-9- (3,4,5-триметоксифенил) -5 A , 6,8 A , 9-тетрагидро-5H- [2] Бензофуро [5 , 6-F] [1,3] Бензодиоксол-8-One
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Чеби | |
| Химический | |
| Chemspider | |
| Наркоман | |
| ЕС номер |
|
| Кегг | |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| C 22 H 22 O 8 | |
| Молярная масса | 414.410 g·mol −1 |
| Опасности | |
| GHS Маркировка : [ 1 ] | |
 
| |
| Опасность | |
| H301 , H312 , H315 , H319 , H335 | |
| P261 , P264 , P264+P265 , P270 , P271 , P280 , P301+P316 , P302+P352 , P304+P340, P305+P351+P338, P317, P319 , P321, P330, P332+P317 , P37, P377, P377, P377 , P377 , P337 , P337, P337 , P337 , P337, P337 , P337, P337 , стр . P362+P364 , P403+P233 , P405 , P501 | |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Picropodophyllin -это нетоксичный ингибитор малых молекул рецептора фактора роста-1 инсулиноподобного (IGF1R). Это стереоизомер молекул -подофиллотоксина (PPT), который также действует как ингибитор IGF1R. Оба стереоизомеры классифицируются как циклолиньяны, причем PPT является транс -конформацией, а Picropodophyllin - конформация CIS . [ 2 ]
Picropodophyllin в настоящее время применяется в клинических исследованиях, исследующих ее жизнеспособность в качестве противоракового лечения. Он часто вводится перорально у пациентов с солидными опухолями. Это показало эффективность в уменьшении объема опухоли при глиобластоме , рабдомиосаркоме и других видах рака посредством нацеливания IGF1R. [ 3 ]
Синтез
[ редактировать ]Picropodophyllin - это экстракт Lignan из смолы Podophyllum , которая получена из корней растений Podophyllum . [ 4 ]
Клиническое применение
[ редактировать ]Picropodophyllin использовался в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo, исследующих его способность уменьшать объем твердой опухоли. Его текущее первичное использование находится в клинических испытаниях.
Администрация
[ редактировать ]ПИКРОПОДОФИЛИН-это относительно неполярное соединение и, следовательно, вводится клинически растворенным в растворе или в форме лекарственного средства. Испытания in vitro использовали физиологический раствор , ДМСО или этанол для растворения пикроподофилина перед введением в клеточные культуры . Эксперименты in vivo использовали физиологический раствор. Клинические испытания также использовали AXL1717, который представляет собой препарат, содержащий Picropodophyllin. [ 2 ]
Глиобластома
[ редактировать ]Picropodophyllin использовался в тестировании in vitro и in vivo на клетках глиобластомы (ГБ). В клеточных линиях ГБ, которые были культивированы и обрабатывали пикроподофиллином, было продемонстрировано, что пикроподофилин предотвращает рост клеток GB и вызывает апоптоз . Один анализ в in vitro продемонстрировал, что из 12 ГБ клеточных линий все, кроме одного, ингибировали свой рост при введении Picropodophyllin. Кроме того, был проведен анализ in vivo, который определил, что у мышей, которые имели ксенотрансплантированные опухолевые клетки ГБ, пикроподофилин индуцировал сильную регрессию опухолей ксенотрансплантата. [ 5 ]
Астроцитома
[ редактировать ]Было проведено клиническое исследование фазы 1 о пациентах, страдающих рецидивирующими или прогрессирующими злокачественными астроцитомами . AXL1717, препарат, основным активным соединением которого является Picropodophyllin, вводили перорально в дозировке 215-400 мг в 35-дневном цикле (28 дней вводится и 7 дней отпуска). [ 6 ]
9 пациентов получали лечение, 4 из них показывали опухолевые реакции на пикроподофилин. Исследование также обнаружило, что побочная реакция на Picropodophyllin, который представлял собой нейтропения , была легко обнаружена и обращена вспять у всех, кроме одного пациента. [ 6 ]
Rhabdomyosarcoma
[ редактировать ]Rhabdomyosarcoma - это рак, который высоко экспрессирует рецепторы IGF1R. Были проведены исследования in vitro, чтобы исследовать жизнеспособность Picropodophyllin в качестве лечения. В культурах in vitro клеток определенные линии рабдомиосаркомы, такие как RH30, показали 90% клеток, имели экспрессию IGF1R. [ 3 ]
При лечении клеточных культур RH30 и RD с помощью Picropodophyllin исследователи обнаружили, что 24 -часовое воздействие вызывало зависимое от дозы снижение жизнеспособных раковых клеток. Дозы выше 2 мкм вызывали массивный апоптоз и гибель клеток. [ 3 ]
Механизм действия
[ редактировать ]В настоящее время специфические молекулярные механизмы, с помощью которых Picropodophyllin способен вызывать апоптоз в раковых клетках, неизвестны. Picropodophyllin подавляет передачу сигналов в пути IGF1R, который может клинически наблюдаться посредством восстановления фосфорилированных белков IGF1R, а также снижения фосфорилированных сигнальных белков вниз по потоку. [ 7 ]
Также было продемонстрировано, что Picropodophyllin взаимодействует с путем PI3K/AKT , [ 8 ] который опосредует неопластическую трансформацию, апоптоз и прогрессирование клеточного цикла. [ 9 ] В частности, Picropodophyllin индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла с использованием генерации активных форм кислорода (ROS) и ингибирования пути PI3K/AKT. [ 10 ]
Исследования in vitro показывают, что введение Picropodophyllin значительно увеличивает уровни экспрессии ферментов, генерирующих ROS, включая никотинамид аденин-динуклеотидфосфат (NADPH), оксидазы ( NOX1 и NPX3) и бета-цепь цитохрома B-245 (CYBB). Экспрессия ферментов, поглощающих АФК, оставалась постоянной после лечения, что привело к накоплению АФК. [ 10 ] Также было продемонстрировано накопление ROS инактивирует путь PI3K/AKT. [ 9 ]
Способность Picropodophyllin вызывать митотическую остановку в раковых клетках является результатом ингибирования образования микротрубочек . [ 11 ] Исследователи обнаружили, что в клетках, которые были арестованы в метафазе , влияние введения Picropodophyllin было похоже на воздействие Nocodazole , дестабилизер из микротрубочек. Picropodophyllin не напрямую связывает B-тубулин в микротрубочках, вместо этого опосредуя митотическое остановку, мешая динамике микротрубочек. [ 7 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Picropodophyllin может вызывать побочные эффекты, прежде всего, является фебрильной нейтропении . [ 12 ]
Picropodophyllin проходит исследование при лечении рака отчасти из -за его клинической активности, сопровождаемой отсутствием метаболической токсичности. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «ПИКРОПОДОФИЛИН» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Jump up to: а беременный Гирнита, Ада; Гирнита, Леонард; Prete, Fabrizio del; Бартолацци, Армандо; Ларссон, Олле; Axelson, Magnus (2004-01-01). «Циклолиньяны как ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 и роста злокачественных клеток» . РАНКА . 64 (1): 236–242. doi : 10.1158/0008-5472.can-03-2522 . ISSN 0008-5472 . PMID 14729630 .
- ^ Jump up to: а беременный в Тарновский, Макия; Уивер, Марта; Згутка, Катаржина; Буджак, Джоанна; Копитко, Патричжа; Pawlik, Andrzej (Derecge 2017). «Picropodophyllin (PPP) - это мощный ингибитор роста рабдомиосаркомы in vitro и in vivo» . BMC Рак . 17 (1): 532. doi : 10.1186/s12885-017-3495-y . ISSN 1471-2407 . PMC 5550998 . PMID 28793874 .
- ^ «Продофиллин» . Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Получено 30 мая 2024 года .
- ^ Инь, с.; Girnita, A.; Stromberg, T.; Khan, Z.; Andersson, S.; Zheng, H.; Ericsson, C.; Аксельсон, М.; Nister, M.; Ларссон, О.; Ekstrom, TJ; Girnita, L. (2010-01-01). «Нацеливание на рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 с помощью Picropodophyllin в качестве варианта лечения глиобластомы» . Нейро-инкология . 12 (1): 19–27. doi : 10.1093/neuonc/nop008 . ISSN 1522-8517 . PMC 2940558 . PMID 20150364 .
- ^ Jump up to: а беременный Айкен, Роберт; Аксельсон, Магнус; Харденберг, Йохан; Klockare, Maria; Ларссон, Олле; WASSBERG, CECILIA (2017-10-06). «Фаза I Клиническое исследование AXL1717 для лечения рецидивирующих злокачественных астроцитомы: анализ дозы и ответа» . Oncotarget . 8 (46): 81501–81510. doi : 10.18632/oncotarget.20662 . ISSN 1949-2553 . PMC 5655504 . PMID 29113409 . [ Хищное издатель ]
- ^ Jump up to: а беременный Ноки, Ахмед; Приложение, Карен; Parrow, Vendla; Стремберг, Томас; Аксельсон, обувь; Абрахсен, Ларс; Линдквист, Арне; Ларссон, Олле; Aleem, Eiman (2014-09-30). " Цеваризирующий фабрику в цепочке "Мирацин Oncotart 5 (18): 8379–83 doi : 10.18632/oncotarge . ISSN 1949-2553 . PMC 4226690 . PMID 25268741 . [ Хищное издатель ]
- ^ Донг, Лин; Du, Meirong; Л.В., Цяньчжоу (2019-06-01). «Picropodophyllin ингибирует пролиферацию раковых клеток эндометрия I типа путем разрушения пути PI3K/AKT» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 51 (7): 753–760. doi : 10.1093/abbs/gmz055 . ISSN 1672-9145 . PMID 31168597 .
- ^ Jump up to: а беременный Чанг, Ф.; Ли, JT; Наумоланич, PM; Steelman, LS; Шелтон, JG; Блалок, WL; Франклин, Ра; McCubrey, JA (март 2003 г.). «Участие пути PI3K/AKT в прогрессирование клеточного цикла, апоптоз и неопластическая трансформация: мишень для химиотерапии рака» . Лейкемия . 17 (3): 590–603. doi : 10.1038/sj.leu.2402824 . ISSN 1476-5551 . PMID 12646949 .
- ^ Jump up to: а беременный ; Zhu, Xuejie Пролиферация рака простаты человеческого рака DU145 и LNCAP через продукцию АФК и ингибирование пути PI3K/AKT » . Биологический и фармацевтический бюллетень . 45 : 8 1027–1035 ( ) .
- ^ Солнце, Ронг; Танино, Рёсуке; Тонг, Сюэксия; Хак, Эшат Фахмида; Амано, Йошихиро; Изобе, Такеши; Цубата, Юкари (апрель 2022 г.). «Picropodophyllin ингибирует рост устойчивой к Pemetrexed злокачественной плевральной мезотелиоме посредством ингибирования микротрубочек и IGF-1R-, каспазопонечно-независимых путей» . Трансляционные исследования рака легких . 11 (4): 543–559. doi : 10.21037/tlcr-21-765 . PMC 9073748 . PMID 35529797 .
- ^ «ПИКРОПОДОФИЛИН» . NCATS Inxight Drugs . Получено 30 мая 2024 года .
- ^ Wu, xuping; Суман, Линда; Викстром, Малин; Fryknäs, Mårten; Dyrager, Кристина; Леннартссон, Йохан; Гуллбо, Йоахим (2013-08-01). «Альтернативные цитотоксические эффекты постулируемого ингибитора IGF-IR picropodophylin in vitro» . Молекулярная терапия рака . 12 (8): 1526–1536. doi : 10.1158/1535-7163.mct-13-0091 . ISSN 1535-7163 . PMID 23699657 .