✖


Jump to content

Генная терапия сетчатки человека

сетчатки Генная терапия перспективна в лечении различных форм ненаследственной и наследственной слепоты .

В 2008 году три независимые исследовательские группы сообщили, что пациенты с редким генетическим заболеванием сетчатки — врожденным амаврозом Лебера — были успешно вылечены с помощью генной терапии аденоассоциированным вирусом (ААВ). [1] [2] [3] Во всех трех исследованиях вектор AAV использовался для доставки функциональной копии гена RPE65, который восстанавливал зрение у детей, страдающих LCA. Эти результаты были широко расценены как успех в области генной терапии и вызвали интерес и стимул для применения AAV-опосредованных средств при заболеваниях сетчатки.

В генной терапии сетчатки наиболее широко используемые векторы для доставки генов в глаза основаны на аденоассоциированном вирусе . Большим преимуществом использования аденоассоциированного вируса для генной терапии является то, что он вызывает минимальные иммунные реакции и опосредует долговременную экспрессию трансгена в различных типах клеток сетчатки. Например, плотные соединения, образующие барьер между кровью и сетчаткой, отделяют субретинальное пространство от кровоснабжения , обеспечивая защиту от микробов и уменьшая большинство иммуноопосредованных повреждений. [4]

До сих пор недостаточно знаний о дистрофиях сетчатки. Детальная характеристика необходима для улучшения знаний. Для решения этой проблемы создание реестров является попыткой сгруппировать и охарактеризовать редкие заболевания. Регистры помогают локализовать и измерить все фенотипы этих состояний и, следовательно, обеспечить легкое последующее наблюдение и предоставить источник информации для научного сообщества. Структура реестра варьируется от региона к региону, однако локализация и характеристика фенотипа являются золотым стандартом. Примеры реестров: RetMxMap<АРВО 2009>. Реестр Мексики и Латинской Америки, созданный с 2009 года. Этот реестр был создан доктором Аддой Лизбет Вильянуэва Авилес. Она учёный-клиницист, картирующий гены наследственных дистрофий сетчатки в Мексике и других странах Латинской Америки.

Клинические испытания

[ редактировать ]

Врожденный амавроз Лебера

[ редактировать ]

Доклинические исследования на моделях врожденного амавроза Лебера (LCA) на мышах были опубликованы в 1996 году, а исследование на собаках — в 2001 году. В 2008 году три группы сообщили о результатах клинических испытаний с использованием аденоассоциированного вируса для лечения LCA. В этих исследованиях вектор AAV, кодирующий ген RPE65, был доставлен посредством «субретинальной инъекции», при которой небольшое количество жидкости вводится под сетчатку в ходе короткой хирургической процедуры. [5] Разработка продолжалась, и в декабре 2017 года FDA одобрило Voretigene neparvovec (Luxturna), генную терапию на основе вектора аденоассоциированного вируса для детей и взрослых с двуаллельными мутациями гена RPE65, ответственными за дистрофию сетчатки, включая врожденный амавроз Лебера. У людей должны быть жизнеспособные клетки сетчатки, что является обязательным условием для внутриглазного введения препарата. [6]

[ редактировать ]

(ВМД) с использованием аденоассоциированного вируса После успешных клинических испытаний в LCA исследователи разрабатывают аналогичные методы лечения возрастной макулярной дегенерации . На сегодняшний день усилия сосредоточены на долгосрочной доставке ингибиторов VEGF для лечения влажной формы дегенерации желтого пятна. Хотя в настоящее время влажную ВМД лечат с помощью частых инъекций рекомбинантного белка в глазное яблоко, целью такого лечения является долгосрочное лечение заболевания после однократного введения. Одно из таких исследований проводится в Институте глаза льва в Австралии. [7] в сотрудничестве с Avalanche Biotechnologies, американским биотехнологическим стартапом. Еще одно исследование на ранней стадии спонсируется Genzyme Corporation . [8]

Хороидеремия

[ редактировать ]

В октябре 2011 года было объявлено о первом клиническом исследовании лечения хоридеремии . [9] Доктор Роберт Макларен из Оксфордского университета, возглавлявший исследование, разработал метод лечения совместно с доктором Мигелем Сиброй из Имперского колледжа Лондона. В этом исследовании фазы 1/2 использовался субретинальный AAV для восстановления гена REP у пораженных пациентов. [10] В январе 2014 года первоначальные результаты исследования были объявлены многообещающими, поскольку у всех шести пациентов зрение улучшилось. [11] [12]

Цветовая слепота

[ редактировать ]
Основная статья: Генная терапия дальтонизма

Недавние исследования показали, что AAV может успешно восстанавливать цветовое зрение при лечении дальтонизма у взрослых обезьян. [13] Хотя этот метод лечения еще не прошел клинические испытания на людях, эта работа считается прорывом в способности воздействовать на фоторецепторы колбочек. [14]

Механизм

[ редактировать ]

Физиологические компоненты генной терапии сетчатки

[ редактировать ]

Нейральная сетчатка позвоночных состоит из нескольких слоев и различных типов клеток (см. Анатомию сетчатки человека ). Некоторые из этих типов клеток участвуют в заболеваниях сетчатки, в том числе ганглиозные клетки сетчатки палочек и колбочек , которые дегенерируют при глаукоме, фоторецепторы , которые реагируют на свет и дегенерируют при пигментном ретините , дегенерации желтого пятна и других заболеваниях сетчатки . пигментный эпителий (RPE), который поддерживает фоторецепторы, а также участвует в пигментном ретините и дегенерации желтого пятна .

При генной терапии сетчатки AAV способен «преобразовывать» эти различные типы клеток, проникая в клетки и экспрессируя терапевтическую последовательность ДНК. Поскольку клетки сетчатки не делятся, AAV продолжает персистировать и обеспечивать экспрессию терапевтической последовательности ДНК в течение длительного периода времени, который может длиться несколько лет. [15]

Тропизм AAV и пути введения

[ редактировать ]

AAV способен трансдуцировать несколько типов клеток сетчатки. ААВ серотипа 2, наиболее хорошо изученный тип ААВ, обычно вводится одним из двух способов: интравитреально или субретинально. Интравитреальным путем AAV вводится в стекловидное тело глаза. Используя субретинальный путь, AAV вводится под сетчатку, используя потенциальное пространство между фоторецепторами и слоем RPE, в ходе короткой хирургической процедуры. Хотя этот метод более инвазивный, чем интравитреальный, жидкость абсорбируется РПЭ, и сетчатка выравнивается менее чем за 14 часов без осложнений. [1] Интравитреальное AAV нацелено на ганглиозные клетки сетчатки и несколько глиальных клеток Мюллера. Субретинальный AAV эффективно воздействует на фоторецепторы и клетки RPE. [16] [17]

Причина, по которой разные пути введения приводят к трансфекции разных типов клеток (например, разного тропизма ), заключается в том, что внутренняя пограничная мембрана (ILM) и различные слои сетчатки действуют как физические барьеры для доставки лекарств и векторов в более глубокие слои сетчатки. . [18] Таким образом, в целом субретинальная ААВ в 5-10 раз эффективнее, чем доставка интравитреальным путем.

Модификация тропизма и новые векторы AAV

[ редактировать ]

Одним из важных факторов доставки генов является развитие измененных клеточных тропизмов для сужения или расширения доставки генов, опосредованной rAAV, и повышения ее эффективности в тканях. Конкретные свойства, такие как конформация капсида, стратегии нацеливания на клетки, могут определить, какие типы клеток будут затронуты, а также эффективность процесса переноса генов . Могут быть предприняты различные виды модификации. Например, модификация путем химических, иммунологических или генетических изменений, которая позволяет капсиду AAV2 взаимодействовать со специфическими молекулами клеточной поверхности . [19]

В первоначальных исследованиях AAV в сетчатке использовался серотип 2 AAV. В настоящее время исследователи начинают разрабатывать новые варианты AAV, основанные на встречающихся в природе серотипах AAV и сконструированных вариантах AAV. [20]

Было выделено несколько встречающихся в природе серотипов AAV, которые могут трансдуцировать клетки сетчатки. После интравитреальной инъекции только серотипы 2 и 8 AAV были способны трансдуцировать ганглиозные клетки сетчатки. Случайные клетки Мюллера трансдуцировались серотипами 2, 8 и 9 AAV. После субретинальной инъекции серотипы 2, 5, 7 и 8 эффективно трансдуцировали фоторецепторы, а серотипы 1, 2, 5, 7, 8 и 9 эффективно трансдуцировали клетки РПЭ. . [17]

Недавно был описан один пример инженерного варианта, который эффективно трансдуцирует глию Мюллера после интравитреальной инъекции и использовался для спасения животной модели агрессивного аутосомно-доминантного пигментного ретинита . [21] [22]

AAV и иммунная привилегия сетчатки

[ редактировать ]

Важно отметить, что сетчатка обладает иммунитетом и, следовательно, не испытывает значительного воспаления или иммунного ответа при инъекции AAV. [23] Иммунный ответ на векторы генной терапии является причиной неудачи предыдущих попыток генной терапии и считается ключевым преимуществом генной терапии глаз. Повторное введение было успешным у крупных животных, что указывает на отсутствие длительного иммунного ответа. [24]

Недавние данные показывают, что субретинальный путь может иметь большую степень иммунных привилегий по сравнению с интравитреальным путем. [25]

Промоторная последовательность

[ редактировать ]

Экспрессия в различных типах клеток сетчатки может определяться последовательностью промотора. Чтобы ограничить экспрессию определенным типом клеток, можно использовать тканеспецифичный или клеточно-специфичный промотор.

Например, у крыс мышиный ген родопсина управляет экспрессией AAV2, репортерный продукт GFP был обнаружен только в фоторецепторах крысы, а не в каком-либо другом типе клеток сетчатки или в соседнем RPE после субретинальной инъекции. С другой стороны, при повсеместной экспрессии энхансер-промотор немедленно-раннего цитомегаловируса (ЦМВ) экспрессируется в самых разных типах трансфицированных клеток. Другие повсеместно встречающиеся промоторы, такие как промотор CBA, слияние промотора куриного актина и немедленно-раннего энхансера CMV, обеспечивают стабильную экспрессию репортера GFP как в RPE, так и в фоторецепторных клетках после субретинальных инъекций. [26]

Модуляция экспрессии

[ редактировать ]

Иногда может потребоваться модуляция экспрессии трансгена, поскольку сильная конститутивная экспрессия терапевтического гена в тканях сетчатки может быть вредной для долгосрочной функции сетчатки. Для модуляции экспрессии использовались различные методы. Одним из способов является использование экзогенно регулируемой промоторной системы в векторах AAV. Например, в системе экспрессии, индуцируемой тетрациклином, используется вектор сайленсера/трансактиватора AAV2 и отдельная индуцируемая совместная инъекция, реагирующая на доксициклин. [26] [27] Когда индукция происходит пероральным доксициклином , эта система демонстрирует жесткую регуляцию экспрессии генов как в фоторецепторах, так и в клетках RPE.

Примеры и модели животных

[ редактировать ]

Ориентация на РПЭ

[ редактировать ]

Одно исследование, проведенное Королевским колледжем хирургов (RCS) на модели крыс, показывает, что рецессивная мутация в гене рецепторной тирозинкиназы mertk приводит к преждевременному образованию стоп- кодона и нарушению функции фагоцитоза клетками RPE. Эта мутация вызывает накопление остатков внешнего сегмента в субретинальном пространстве, что приводит к гибели фоторецепторных клеток . Модельному организму с этим заболеванием была сделана субретинальная инъекция AAV серотипа 2, несущего кДНК Mertk мыши под контролем промоторов CMV или RPE65. Было обнаружено, что это лечение продлевает выживаемость фоторецепторных клеток на несколько месяцев. [28] а также количество фоторецепторов было в 2,5 раза выше в глазах, обработанных AAV-Mertk, по сравнению с контрольной группой через 9 недель после инъекции, а также было обнаружено уменьшение количества детритов в субретинальном пространстве.

Белок RPE65 используется в ретиноидном цикле, где полностью транс-ретинол во внешнем сегменте палочки изомеризуется в свою 11-цис-форму и окисляется до 11-цис-формы ретиналя, прежде чем он возвращается к фоторецептору и соединяется с молекулой опсина с образованием функциональный родопсин . [29] В модели с нокаутом на животных (RPE65-/-) эксперимент по переносу гена показывает, что ранняя внутриглазная доставка человеческого вектора RPE65 на 14-й эмбриональный день демонстрирует эффективную трансдукцию пигментного эпителия сетчатки у мышей с нокаутом RPE65-/- и восстанавливает зрительные функции. Это показывает, что успешная генная терапия может быть связана с ранней внутриглазной доставкой больного животного.

Нацеливание на фоторецепторы

[ редактировать ]

Ювенильный ретиношизис – заболевание, поражающее нервную ткань глаза. Это заболевание представляет собой Х-сцепленное рецессивное дегенеративное заболевание центральной области макулы и вызвано мутацией гена RSI, кодирующего белок ретиношизин. Ретиношизин вырабатывается в фоторецепторах и биполярных клетках и имеет решающее значение для поддержания синаптической целостности сетчатки. [26]

В частности, вектор AAV 5, содержащий кДНК RSI человека дикого типа, управляемый промотором опсина мыши , продемонстрировал долгосрочное функциональное и структурное восстановление сетчатки. Также после лечения значительно улучшилась структурная надежность сетчатки, что характеризовалось увеличением толщины внешнего ядерного слоя . [26]

Пигментный ретинит

[ редактировать ]

Пигментный ретинит — наследственное заболевание, которое приводит к прогрессирующей куриной слепоте и потере периферического зрения в результате гибели фоторецепторных клеток. [26] [30] [31] Большинство людей, страдающих РП, рождаются со палочками, которые либо мертвы, либо дисфункциональны, поэтому они практически слепы в ночное время, поскольку именно эти клетки отвечают за зрение при слабом освещении. За этим часто следует гибель колбочек , ответственных за цветовое зрение и остроту зрения, при уровне освещенности, присутствующем в течение дня. Потеря колбочек приводит к полной слепоте уже в пять лет, но может начаться только много лет спустя. Было множество гипотез о том, как отсутствие палочек может привести к гибели колбочек. Точно определить механизм РП сложно, поскольку существует более 39 генетических локусов и генов, коррелирующих с этим заболеванием. В попытке найти причину РП были применены различные методы генной терапии для устранения каждой из гипотез. [32]

Этому заболеванию могут быть приписаны различные типы наследования; аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, Х-сцепленный тип и др. Основная функция родопсина – инициация каскада фототрансдукции . Белки опсина производятся во внутренних сегментах фоторецепторов, затем транспортируются во внешний сегмент и в конечном итоге фагоцитируются клетками РПЭ. Когда происходят мутации в родопсине, это влияет на направленное движение белка, поскольку мутации могут влиять на сворачивание , стабильность и внутриклеточный транспорт белка. Один из подходов заключается во введении рибозимов, доставляемых с помощью AAV, предназначенных для нацеливания и разрушения мутантной мРНК. [26]

Как работает эта система, было показано на животных моделях с мутантным геном родопсина. Введенные AAV-рибозимы были оптимизированы in vitro и использованы для расщепления мутантного транскрипта мРНК P23H (где происходит большинство мутаций) in vivo. [26]

Другая мутация в структурном белке родопсина, в частности в периферине 2, который представляет собой мембранный гликопротеин, участвующий в формировании диска наружного сегмента фоторецептора, может привести к рецессивному RP и дегенерации желтого пятна у человека. [30] (19). В эксперименте на мышах AAV2, несущий ген периферина 2 дикого типа, управляемый промотором родопсина, был доставлен мышам субретинальной инъекцией. Результат показал улучшение структуры и функции фоторецепторов, что было обнаружено с помощью ЭРГ (электроретинограммы). Результат показал улучшение структуры и функции фоторецепторов, что было обнаружено с помощью ЭРГ. Также периферин 2 был обнаружен в наружном сегментном слое сетчатки через 2 недели после инъекции, а терапевтический эффект был отмечен уже через 3 недели после инъекции. Четко выраженный внешний сегмент, содержащий как периферин-2, так и родопсин, присутствовал через 9 месяцев после инъекции. [26]

Так как апоптоз может быть причиной гибели фоторецепторов при большинстве дистрофий сетчатки. Известно, что факторы выживания и антиапоптозные реагенты могут быть альтернативным лечением, если мутация неизвестна для заместительной генной терапии. Некоторые ученые экспериментировали с решением этой проблемы путем введения в глаз замещающих трофических факторов. Одна группа исследователей ввела белок фактора жизнеспособности колбочек, полученного из палочек (RdCVF) (кодируемый геном Nxnl1 (Txnl6)) в глаз наиболее часто встречающихся моделей крыс с доминантной мутацией RP. Это лечение продемонстрировало успех в сохранении активности колбочек, но еще более эффективно оно предотвратило прогрессирование заболевания за счет увеличения фактической функции колбочек. [33] Также были проведены эксперименты для изучения того, может ли снабжение векторов AAV2 кДНК нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеточных линий (GDNF), оказывать антиапоптозное действие на палочки . [26] [34] На животной модели трансген опсина содержит усеченный белок, в котором отсутствуют последние 15 аминокислот С-конца, что вызывает изменение транспорта родопсина во внешний сегмент и приводит к дегенерации сетчатки. [26] Когда вектор AAV2-CBA-GDNF вводят в субретинальное пространство, фоторецепторы стабилизируются, а фоторецепторы палочек увеличиваются, что проявляется в улучшении функции анализа ЭРГ. [34] Успешные эксперименты на животных также были проведены с использованием цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), и в настоящее время CNTF используется в качестве лечения в клинических испытаниях на людях. [35]

Лечение неоваскулярных заболеваний сетчатки на основе AAV

[ редактировать ]

Глазная неоваскуляризация (НВ) – это аномальное образование новых капилляров из уже существующих кровеносных сосудов в глазу, и это характерно для глазных заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия (ДР), ретинопатия недоношенных (РН) и (влажная форма) возрастная ретинопатия. родственная дегенерация желтого пятна (ВМД). Одним из основных участников этих заболеваний является VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), который, как известно, вызывает утечку из сосудов и который также известен как ангиогенный. [26] В нормальных тканях VEGF стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток дозозависимым образом, но такая активность теряется при наличии других ангиогенных факторов. [36]

Было показано, что многие ангиостатические факторы противодействуют эффекту локального увеличения VEGF. Было показано, что встречающаяся в природе форма растворимого Flt-1 обращает вспять неоваскуляризацию у крыс, мышей и обезьян. [37] [38] [39] [40]

Фактор пигментного эпителия ( PEDF ) также действует как ингибитор ангиогенеза . Секреция PEDF заметно снижается в условиях гипоксии, позволяя доминировать эндотелиальной митогенной активности VEGF, что позволяет предположить, что потеря PEDF играет центральную роль в развитии НВ, вызванного ишемией . Одно клиническое открытие показывает, что уровни PEDF в водянистой влаге человека снижаются с возрастом, что указывает на то, что это снижение может привести к развитию AMD. [26] [41] На животной модели AAV с кДНК PEDF человека под контролем промотора CMV предотвращал поражение хориоидеи и сетчатки. [42] ( 24).

Полученные данные позволяют предположить, что экспрессия ангиостатических факторов, опосредованная AAV, может быть использована для лечения НВ. [43] [44] Этот подход может быть полезен в качестве альтернативы частым инъекциям рекомбинантного белка в глаз. Кроме того, PEDF и sFlt-1 могут диффундировать через склеры . ткань [45] что позволяет быть относительно независимым от внутриглазного места введения.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Магуайр AM; Симонелли Ф.; Пирс Э.А.; Пью ЭН; Мингоцци Ф.; Бенничелли Дж.; Банфи С.; и др. (2008). «Безопасность и эффективность переноса генов при врожденном амаврозе Лебера» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2240–2248. doi : 10.1056/NEJMoa0802315 . ПМЦ   2829748 . ПМИД   18441370 .
  2. ^ Бейнбридж JWB; Смит А.Дж.; Баркер СС; Робби С.; Хендерсон Р.; Балагган К.; Вишванатан А.; и др. (2008). «Влияние генной терапии на зрительную функцию при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2231–2239. CiteSeerX   10.1.1.574.4003 . doi : 10.1056/NEJMoa0802268 . ПМИД   18441371 .
  3. ^ Хаусвирт WW; Алеман Т.С.; Каушал С.; Сидеджиян А.В.; Шварц С.Б.; Ван Л.; Конлон Ти Джей; и др. (2008). «Лечение врожденного амавроза Лебера, вызванного мутациями RPE65, путем субретинальной инъекции вектора гена аденоассоциированного вируса: краткосрочные результаты исследования фазы I» . Генная терапия человека . 19 (10): 979–990. дои : 10.1089/hum.2008.107 . ПМЦ   2940541 . ПМИД   18774912 .
  4. ^ Стигер К., Лерито Э., Мулье П., Роллинг Ф. (2009). «AAV-опосредованная генная терапия заболеваний сетчатки на моделях крупных животных». ИЛАР Дж . 50 (2): 206–209. дои : 10.1093/ilar.50.2.206 . ПМИД   19293463 .
  5. ^ Ли, Дж. Х.; Ван, Дж. Х.; Чен, Дж; Ли, Ф; Эдвардс, ТЛ; Хьюитт, AW; Лю, GS (28 августа 2018 г.). «Генная терапия потери зрения: возможности и проблемы». Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 68 : 31–53. doi : 10.1016/j.preteyeres.2018.08.003 . ПМИД   30170104 . S2CID   52141333 .
  6. ^ «Одобренная продукция – Luxturna» . Центр FDA по оценке и исследованиям биологических препаратов. 19 декабря 2017 г.
  7. ^ «Исследование безопасности и эффективности rAAV.sFlt-1 у пациентов с экссудативной возрастной макулярной дегенерацией (ВМД)» . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 1 июня 2012 г.
  8. ^ «Исследование безопасности и переносимости AAV2-sFLT01 у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (ВМД)» . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 1 июня 2012 г.
  9. ^ «Первый пациент, пролеченный в ходе клинического исследования генной терапии хоридеремии в Великобритании» . Фонд борьбы со слепотой. 28 октября 2011 года . Проверено 1 июня 2012 г.
  10. ^ «Генная терапия слепоты, вызванной хороидеремией» . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 1 июня 2012 г.
  11. ^ Макларен, RE; Гроппе, М.; Барнард, Арканзас; Коттриалл, CL; Толмачева Т.; Сеймур, Л.; Кларк, КР; Во время, MJ; Кремерс, ФПМ; Черный, ГКМ; Лотери, Эй Джей; Даунс, С.М.; Вебстер, Арканзас; Сибра, MC (2014). «Генная терапия сетчатки у пациентов с хоридеремией: первоначальные результаты клинического исследования фазы 1/2» . Ланцет . 383 (9923): 1129–37. дои : 10.1016/S0140-6736(13)62117-0 . ПМК   4171740 . ПМИД   24439297 .
  12. ^ Билл А. (16 января 2014 г.). «Генная терапия восстанавливает зрение людям с заболеваниями глаз» . Новый учёный . Проверено 25 января 2014 г.
  13. ^ Манкузо К., Хаусвирт В.В., Ли Кью, Коннор Т.Б., Кухенбекер Дж.А., Маук М.К., Нейтц Дж., Нейтц М. (октябрь 2009 г.). «Генная терапия красно-зеленой цветовой слепоты у взрослых приматов» . Природа . 461 (7265): 784–7. Бибкод : 2009Natur.461..784M . дои : 10.1038/nature08401 . ПМЦ   2782927 . ПМИД   19759534 .
  14. ^ Шепли Р. (октябрь 2009 г.). «Видение: Генная терапия в цвете» . Природа . 461 (7265): 737–9. Бибкод : 2009Natur.461..737S . дои : 10.1038/461737a . ПМИД   19812661 .
  15. ^ Бенничелли Дж., Райт Дж.Ф., Комароми А., Джейкобс Дж.Б., Хаук Б., Зеленая О. и др. (март 2008 г.). «Обращение слепоты на животных моделях врожденного амавроза Лебера с использованием оптимизированного переноса генов, опосредованного AAV2» . Молекулярная терапия . 16 (3): 458–65. дои : 10.1038/sj.mt.6300389 . ПМК   2842085 . ПМИД   18209734 .
  16. ^ Ауриккио А., Кобингер Г. , Ананд В., Хильдингер М., О'Коннор Э., Магуайр А.М., Уилсон Дж.М., Беннетт Дж. (декабрь 2001 г.). «Обмен поверхностных белков влияет на специфичность клеток вирусного вектора и характеристики трансдукции: сетчатка как модель» . Молекулярная генетика человека . 10 (26): 3075–81. дои : 10.1093/hmg/10.26.3075 . ПМИД   11751689 .
  17. ^ Jump up to: а б Лебхерц К.; Магуайр А.; Тан В.; Беннетт Дж.; Уилсон Дж. М. (2008). «Новые серотипы AAV для улучшения переноса глазных генов» . Журнал генной медицины . 10 (4): 375–382. дои : 10.1002/jgm.1126 . ПМК   2842078 . ПМИД   18278824 .
  18. ^ Далкара Дениз (2009). «Внутренние ограничивающие мембранные барьеры для AAV-опосредованной ретинальной трансдукции из стекловидного тела» . Молекулярная терапия . 17 (12): 2096–2102. дои : 10.1038/mt.2009.181 . ПМЦ   2814392 . ПМИД   19672248 .
  19. ^ Сеть генной терапии [онлайн]. 2010 г. [цитировано 30 марта 2010 г.]; Доступно по адресу: URL: http://www.asgct.org.
  20. ^ Ванденберге Л.Х. (2011). «Новые аденоассоциированные вирусные векторы для генной терапии сетчатки» . Генная терапия . 19 (2): 162–168. дои : 10.1038/gt.2011.151 . ПМИД   21993172 .
  21. ^ Климчак Р.Р.; Кербер Дж.Т.; Далкара Д.; Фланнери Дж.Г.; Шаффер Д.В. (2009). «Новый аденоассоциированный вирусный вариант для эффективной и селективной интравитреальной трансдукции клеток Мюллера крыс» . ПЛОС ОДИН . 4 (10): е7467. Бибкод : 2009PLoSO...4.7467K . дои : 10.1371/journal.pone.0007467 . ПМЦ   2758586 . ПМИД   19826483 .
  22. ^ Далкара Д., Колстад К.Д., Герен К.И., Хоффманн Н.В., Визель М., Климчак Р.Р., Шаффер Д.В.; и др. (2011). «Опосредованная AAV секреция GDNF из глии сетчатки замедляет дегенерацию сетчатки на крысиной модели пигментного ретинита» . Молекулярная терапия . 19 (9): 1602–1608. дои : 10.1038/mt.2011.62 . ПМЦ   3182364 . ПМИД   21522134 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  23. ^ Беннетт Дж (2003). «Иммунный ответ после внутриглазной доставки рекомбинантных вирусных векторов». Генная терапия . 10 (11): 977–982. дои : 10.1038/sj.gt.3302030 . ПМИД   12756418 . S2CID   20149080 .
  24. ^ Амадо Д.; Мингоцци Ф.; Хуэй Д.; Бенничелли Дж.Л.; Вэй Цз.; Чэнь Ю.; Ботэ Э.; и др. (2010). «Безопасность и эффективность субретинального повторного введения вирусного вектора крупным животным для лечения врожденной слепоты» . Наука трансляционной медицины . 2 (21): 2–16. doi : 10.1126/scitranslmed.3000659 . ПМК   4169124 . ПМИД   20374996 .
  25. ^ Ли Кью, Миллер Р., Хан П.Ю., Панг Дж., Динкулеску А., Чиодо В., Хаусвирт В.В. (сентябрь 2008 г.). «Внутриглазной путь введения вектора AAV2 определяет гуморальный иммунный ответ и терапевтический потенциал» . Молекулярное видение . 14 : 1760–9. ПМК   2559816 . ПМИД   18836574 .
  26. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Динкулеску А., Глушакова Л., Мин Ш.Х., Хаусвирт В.В. (июнь 2005 г.). «Генная терапия аденоассоциированных вирусов при заболеваниях сетчатки». Хм. Джин Тер . 16 (6): 649–63. дои : 10.1089/hum.2005.16.649 . ПМИД   15960597 .
  27. ^ Санфтнер М.Л., Рендал К.Г., Кироз Д., Койн М., Ладнер М., Мэннинг В.К., Фланнери Дж.Ф. (2001). «Рекомбинантная AAV-опосредованная доставка tet-индуцируемого репортерного гена в сетчатку крысы» . Мол Тер . 3 (5): 688–696. дои : 10.1006/mthe.2001.0308 . ПМИД   11356074 .
  28. ^ Пирс Э.А., Эйвери Р.Л., Фоли Э.Д., Айелло Л.П., Смит Л.Е. (январь 1995 г.). «Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов/фактора проницаемости сосудов в мышиной модели неоваскуляризации сетчатки» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (3): 905–9. Бибкод : 1995ПНАС...92..905П . дои : 10.1073/pnas.92.3.905 . ПМК   42729 . ПМИД   7846076 .
  29. ^ Кукса В., Иманиши Ю., Баттен М., Пальчевски К., Мойзе А.Р. (декабрь 2003 г.). «Ретиноидный цикл в сетчатке позвоночных: экспериментальные подходы и механизмы изомеризации». Исследование зрения . 43 (28): 2959–81. дои : 10.1016/S0042-6989(03)00482-6 . ПМИД   14611933 . S2CID   16065579 .
  30. ^ Jump up to: а б Дрия Т.П., Ли Т (1995). «Молекулярная генетика пигментного ретинита» . Молекулярная генетика человека . 4 Спец. №: 1739–43. дои : 10.1093/hmg/4.suppl_1.1739 . ПМК   1003020 . ПМИД   8541873 .
  31. ^ Фаррар Г.Дж., Кенна П.Ф., Хамфрис П. (март 2002 г.). «О генетике пигментного ретинита и о мутационно-независимых подходах к терапевтическому вмешательству» . Журнал ЭМБО . 21 (5): 857–64. дои : 10.1093/emboj/21.5.857 . ПМЦ   125887 . ПМИД   11867514 .
  32. ^ Чепко, CL (2012). «Новые методы генной терапии дегенераций сетчатки» . Журнал неврологии . 32 (19): 6415–6420. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0295-12.2012 . ПМЦ   3392151 . ПМИД   22573664 .
  33. ^ Ян, Ю.; Моханд-Саид, С.; Данан, А.; Симонутти, М.; Фонтейн, VR; Клерин, Э.; Пико, С.; Левейяр, Т.; Сахель, Ж.-А. (2009). «Спасение функционального конуса с помощью белка RdCVF в доминантной модели пигментного ретинита» . Молекулярная терапия . 17 (5): 787–795. дои : 10.1038/mt.2009.28 . ПМЦ   2835133 . ПМИД   19277021 .
  34. ^ Jump up to: а б МакГи Санфтнер Л.Х., Абель Х., Хаусвирт В.В., Фланнери Дж.Г. (декабрь 2001 г.). «Нейротрофический фактор, полученный из линии глиальных клеток, задерживает дегенерацию фоторецепторов на модели пигментного ретинита у трансгенных крыс» . Молекулярная терапия . 4 (6): 622–9. дои : 10.1006/mthe.2001.0498 . ПМИД   11735347 .
  35. ^ Просеивание, Пенсильвания; Карузо, Р.К.; Тао, В.; Коулман, HR; Томпсон, диджей; Фуллмер, КР; Буш, РА (2006). «Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) при дегенерации сетчатки человека: фаза I исследования CNTF, доставляемого с помощью внутриглазных имплантатов инкапсулированных клеток» . Труды Национальной академии наук . 103 (10): 3896–3901. Бибкод : 2006PNAS..103.3896S . дои : 10.1073/pnas.0600236103 . ПМЦ   1383495 . ПМИД   16505355 .
  36. ^ Коннолли Д.Т., Хойвелман Д.М., Нельсон Р., Оландер Дж.В., Эппли Б.Л., Дельфино Дж.Дж., Сигел Н.Р., Леймгрубер Р.М., Федер Дж. (ноябрь 1989 г.). «Фактор проницаемости сосудов опухоли стимулирует рост эндотелиальных клеток и ангиогенез» . Журнал клинических исследований . 84 (5): 1470–8. дои : 10.1172/JCI114322 . ПМК   304011 . ПМИД   2478587 .
  37. ^ Лай Ю.К., Шен Вайоминг, Бранков М., Лай С.М., Констебль И.Дж., Ракоци П.Е. (июнь 2002 г.). «Потенциальное долгосрочное ингибирование глазной неоваскуляризации с помощью генной терапии рекомбинантной аденоассоциированной вирусной секреции». Генная терапия . 9 (12): 804–13. дои : 10.1038/sj.gt.3301695 . ПМИД   12040462 . S2CID   23883932 .
  38. ^ Лай СМ, Шен Вайоминг, Бранков М, Лай Й.К., Барнетт Н.Л., Ли С.Ю., Йео И.Ю., Матур Р., Хо Дж.Е., Пинеда П., Барати А., Анг КЛ., Констебль И.Дж., Ракоци Э.П. (октябрь 2005 г.). «Долгосрочная оценка AAV-опосредованной генной терапии sFlt-1 при неоваскуляризации глаз у мышей и обезьян» . Молекулярная терапия . 12 (4): 659–68. дои : 10.1016/j.ymthe.2005.04.022 . ПМИД   16023893 .
  39. ^ Лай CM, Эсткорт MJ, Викстрем М., Химбек Р.П., Барнетт Н.Л., Бранков М., Ти Л.Б., Данлоп С.А., Дельи-Эспости М.А., Ракоци Э.П. (сентябрь 2009 г.). «Генная терапия rAAV.sFlt-1 позволяет добиться стойкого устранения неоваскуляризации сетчатки при отсутствии сильного иммунного ответа на вирусный вектор». Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 50 (9): 4279–87. дои : 10.1167/iovs.08-3253 . ПМИД   19357358 .
  40. ^ Ракоци Е.П., Лай К.М., Магно А.Л., Викстром М.Е., Френч М.А., Пирс К.М., Шварц С.Д., Блюменкранц М.С., Чалберг Т.В., Дельи-Эспости М.А., Констебль И.Дж. (декабрь 2015 г.). «Генная терапия рекомбинантными аденоассоциированными векторами при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации: 1-летнее наблюдение за рандомизированным клиническим исследованием фазы 1» . Ланцет . 386 (10011): 2395–403. дои : 10.1016/S0140-6736(15)00345-1 . ПМИД   26431823 . S2CID   27939034 .
  41. ^ Огата Н., Томбран-Тинк Дж., Джо Н., Мразек Д., Мацумура М. (2001). «Повышение регуляции фактора пигментного эпителия после лазерной фотокоагуляции». Являюсь. Дж. Офтальмол . 132 (3): 427–429. дои : 10.1016/s0002-9394(01)01021-2 . ПМИД   11530069 .
  42. ^ Мори К., Дух Э., Гельбах П., Андо А., Такахаши К., Перлман Дж., Ян Х.С., Зак Д.Д., Эттиредди Д. и др. (2001). «Фактор пигментного эпителия ингибирует неоваскуляризацию сетчатки и хориоидеи». J Клеточная Физиол . 188 (2): 253–263. дои : 10.1002/jcp.1114 . ПМИД   11424092 . S2CID   22379964 .
  43. ^ Апте Р.С., Баррейро Р.А., Дух Э., Вольперт О., Фергюсон Т.А. (декабрь 2004 г.). «Стимуляция неоваскуляризации антиангиогенным фактором PEDF». Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 45 (12): 4491–7. дои : 10.1167/iovs.04-0172 . ПМИД   15557459 .
  44. ^ Лай СМ, Эсткорт МДж, Химбек РП, Ли С.Ю., Ю-Сан Йео И, Луу К., Ло БК, Ли М.В., Барати А., Виллано Дж., Анг К.Л., ван дер Мост Р.Г., Констебль И.Дж., Дисмук Д., Самульски Р.Дж., Дельи-Эспости М.А., Ракоци Е.П. (октябрь 2012 г.). «Доклиническая оценка безопасности субретинального AAV2.sFlt-1 у приматов, кроме человека» . Генная терапия . 19 (10): 999–1009. дои : 10.1038/gt.2011.169 . ПМИД   22071974 .
  45. ^ Деметриадес А.М., Диринг Т., Лю Х., Лу Л., Гельбах П., Пакер Дж.Д. и др. (февраль 2008 г.). «Трансклеральная доставка антиангиогенных белков». Журнал глазной фармакологии и терапии . 24 (1): 70–9. CiteSeerX   10.1.1.531.9650 . дои : 10.1089/jop.2007.0061 . ПМИД   18370877 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gene_therapy_of_the_human_retina&oldid=1190491561"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 21f03539a0f8ddd63c0dad319d9992f3__1702865880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/21/f3/21f03539a0f8ddd63c0dad319d9992f3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gene therapy of the human retina - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)