2-Амино-1-метил-6-фенилимидазо(4,5-b)пиридин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
1-Метил-6-фенил-1H - имидазо[4,5- b ]пиридин-2-амин | |
| Другие имена
ФИП
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.159.539 |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 13 Ч 12 Н 4 | |
| Молярная масса | 224.267 g·mol −1 |
| Появление | Кремово-белое твердое вещество |
| Плотность | 1,3 гсм −3 |
| Температура плавления | 300 ° С (572 ° F; 573 К) |
| Точка кипения | 468,9 ° С (876,0 ° F; 742,0 К) |
| 407,1 мг/л | |
| Опасности | |
| Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH): | |
Основные опасности
|
Т |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
PhIP ( 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]пиридин ) — один из наиболее распространенных гетероциклических аминов (ГЦА) в приготовленном мясе. PhIP образуется при высоких температурах в результате реакции между креатином или креатинином (содержащимся в мышечном мясе), аминокислотами и сахаром. Образование PhIP увеличивается с увеличением температуры и продолжительности приготовления, а также зависит от способа приготовления и сорта приготавливаемого мяса. Национальная токсикологическая программа Министерства здравоохранения и социальных служб США объявила PhIP «предположительно канцерогеном для человека». [ 1 ] Международное агентство по исследованию рака (IARC), входящее в состав Всемирной организации здравоохранения, классифицировало PhIP как канцероген группы 2B IARC (т. е. возможно канцерогенно для человека). [ 2 ] Имеется достаточно доказательств in vitro . канцерогенности PhIP на экспериментальных животных, а также на моделях [ 3 ]
Источники PhIP
[ редактировать ]PhIP был обнаружен в приготовленных продуктах из говядины, свинины, курицы и рыбы. Воздействие PhIP зависит от пищевых привычек человека и может варьироваться в 5000 раз. Воздействие также связано с типом мяса, степенью готовности, способом приготовления и потребляемым количеством. [ 4 ] Индивидуальное воздействие может различаться из-за различных антиканцерогенов в рационе. Различные способы приготовления мяса (жарка, гриль, жарка, запекание, приготовление на сковороде) способствуют образованию ФИП.
ФИП и способы приготовления
[ редактировать ]Исследования, изучающие количество PhIP в приготовленном мясе, показали, что возможны высокие уровни воздействия. Степень прожарки мяса (редкая, средняя, хорошо прожаренная и очень хорошо прожаренная) является фактором развития PhIP. Методы уменьшения образования PhIP в мясе включают снижение температуры, при которой мясо готовится, уменьшение продолжительности приготовления, предварительный разогрев мяса в микроволновой печи (что снижает уровень креатина ) и маринование мяса. [ 5 ]
| Тип мяса | Вариант приготовления | PhIP нг/г ± стандартное отклонение |
|---|---|---|
| Говядина (толщина 1,5 см) | Жареное – средней прожарки (51 °C) | 0.29 ± 0.14 |
| Жареный – прожаренный (63 °C) | 0.73 ± 0.02 | |
| Жареный – очень хорошо прожаренный (74 °C) | 7.33 ± 0.11 | |
| Бараньи отбивные | Жареная – средняя (75 °C) | 0 |
| Жареная – прожаренная (85 °C) | 2.4 | |
| Свинина (толщина 2 см) | Жареная – средняя (63 °C) | 0.37 ± 0.06 |
| Жареный – прожаренный (83 °C) | 7.82 ± 1.13 | |
| Котлета из говяжьего фарша (толщина 2 см) | Жареная – средняя (51 °C) | 0 |
| Жареный – прожаренный (58 °C) | 3.96 ± 0.13 | |
| Курица (2,5 см, без кожи) | Жареный – слегка подрумяненный (63 °C) | 0.2 ± 0.005 |
| Жареный – прожаренный (79 °C) | 17.54 ± 0.17 | |
| Колбаса | Жареный – слегка подрумяненный (42 °C) | 0 |
| Жареный – хорошо подрумяненный (70°С) | 0.61 ± 0.06 | |
| Бекон, средний | Жареный - слегка приготовленный | 0.11 ± 0.002 |
| Жареный – хорошо приготовленный | 1.93 ± 0.37 |
Диетический прием PhIP
[ редактировать ]Определить потребление PhIP с пищей можно несколькими или одним способом. Одним из используемых методов является опросник частоты употребления пищи (FFQ), в ходе которого население изучает предполагаемое потребление вареного мяса. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Другой метод напрямую измеряет количество PhIP в образце приготовленного мяса. [ 11 ] Однако, поскольку образование PhIP в приготовленных мясных продуктах зависит от температуры, времени приготовления и метода приготовления, в методе прямого измерения все же происходят изменения. [ 12 ] Методы прямых измерений определили, что уровень поступления PhIP с пищей находится в диапазоне 0,07–4,3 нг/кг в день.
Метаболизм
[ редактировать ]Метаболическая активация необходима для того, чтобы PhIP функционировал как мутаген . Следовательно, риск рака, связанный с PhIP, зависит от степени метаболизма PhIP. После абсорбции PhIP превращается в генотоксичный метаболит в печени в результате ферментативного N-окисления фазы I цитохромом P-450 1A2 ( CYP1A2 ). PhIP может далее метаболизироваться в более мощный метаболит посредством O-ацетилирования N-ацетилтрансферазой 1 (NAT1) и N-ацетилтрансферазой 2 (NAT2) печени или толстой кишки или сульфотрансферазами. Однако PhIP также может проходить путь детоксикации посредством реакции конъюгации фазы II с помощью UDP- глюкуронозилтрансфераз (UGT) с образованием конъюгатов N-глюкуронида. [ 3 ] Промежуточный ион нитрения PhIP является мощным электрофилом , который имеет склонность образовывать гуанина аддукты C-8 с ДНК . [ 13 ] Кроме того, некоторые из этих метаболических ферментов индуцибельны и имеют полиморфные вариации. CYP1A2 у людей варьируется в 40 раз и может быть вызвана курением, диетой и хроническим гепатитом. Экспрессия [ 14 ] Экспрессия UGT также демонстрирует индуцируемость; однако NAT этого не делает. Оценивая активность CYP1A2 и NAT2, людей можно разделить на быстрые или медленные N-окислители и O-ацетилаторы. [ 15 ] Лица с быстрым фенотипом CYP1A2 или NAT2 более эффективно метаболизируют PhIP и, следовательно , подвергаются большему риску канцерогенного метаболита PhIP и могут подвергаться более высокому риску развития рака.
Исследования на животных и PhIP
[ редактировать ]Крысам давали PhIP в концентрациях 25, 100 и 200 ppm. Крысы набирали вес на протяжении всего эксперимента, но концентрация PhIP в корме оставалась постоянной. Крысам давали PhIP ad libitum в концентрациях 12,5 и 50 ppm. У крыс развивались опухоли молочной железы при каждой введенной концентрации PhIP. [ 16 ] Исследование in vivo показало, что у мышей, которым вводили 5, 10, 12, 18, 20, 24, 28, 32 или 36 мг/кг массы тела, наблюдалась сильная корреляция между потреблением PhIP и генетическим повреждением. [ 17 ]
Оценка рисков для ФИП
[ редактировать ]Не существует дозы [PhIP] без эффекта. Таким образом, предел воздействия (MOE), основанный на эталонном нижнем доверительном пределе (BMDL), был разработан для PhIP в отношении рака простаты и молочной железы. [ 18 ]
| Оценка воздействия (мг/кг массы тела/день) | МЧС для модели в среднем 10 BMDL |
|---|---|
| Среднее (50%) (0,000006) | 100,000 |
| Высокий уровень (0,00002) | 40,000 |
| Оценка воздействия (мг/кг массы тела/день) | МЧС для модели в среднем 10 BMDL |
|---|---|
| Среднее (50%) (0,000006) | 80,000 |
| Высокий уровень (0,00002) | 20,000 |
Сопутствующие виды рака
[ редактировать ]Многочисленные исследования in vivo и in vitro показали, что PhIP является мощным мутагеном и может вызывать опухоли нескольких локализаций на животных моделях. PhIP был положительным в бактериальном тесте Эймса и вызывал хромосомные аномалии в клетках человека и китайского хомячка in vitro . PhIP также образовывал ДНК аддукты in vivo как у крыс, так и у обезьян. [ 19 ] Канцерогенность PhIP была проверена на мышах и крысах при пероральном введении. Увеличение лимфом наблюдалось у мышей, а увеличение аденокарциномы тонкой и толстой кишки у самцов и аденокарциномы молочной железы у самок наблюдалось у крыс. [ 19 ] Кроме того, все большее число эпидемиологических исследований оценивает связь употребления хорошо прожаренного мяса и воздействия ГКА с риском развития рака у людей. В целом, эти исследования показали, что высокий уровень потребления хорошо прожаренных продуктов и/или высокий уровень воздействия PhIP может быть связан с раком прямой кишки, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, желудка и пищевода. [ 20 ]
Было показано, что PhIP индуцирует ДНК аддукты и мутации . Эти аддукты были обнаружены в самых разных чувствительных тканях и органах, таких как толстая кишка. Однако аддукты также образовывались в местах, где обычно не образуются опухоли, например в почках. У людей, получавших дозу PhIP, эквивалентную дозе, обнаруженной в хорошо прожаренной курице, ДНК и белка аддукты в толстой кишке и крови образовывались . Однако количество аддуктов было нестабильным и уменьшалось в течение 24 часов. [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Национальная программа токсикологии. (2011). Отчет о канцерогенах, 12-е изд., с. 222.
- ^ ab Международное агентство по исследованию рака (IARC) (1997) PhIP (2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]пиридин) (Группа 2B). Резюме и оценки. http://www.inchem.org/documents/iarc/vol56/08-phip.html
- ^ Jump up to: а б Аб Кросс А. и Синха Р. (2004) Мутагены/канцерогены, связанные с мясом, в этиологии колоректального рака. Экологический и молекулярный мутагенез. 44:45-55.
- ^ Фелтон, Джеймс (1997). «Риски для здоровья гетероциклических аминов» . Мутационные исследования/Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза . 376 (1–2): 37–41. дои : 10.1016/S0027-5107(97)00023-7 .
- ^ Фелтон, Дж. С. и др. (1994)Влияние предварительной микроволновой обработки на мутагены/канцерогены гетероциклических ароматических аминов в жареных говяжьих котлетах. Пищевой химический токсикол . 158:59-68.
- ^ Норриш, А.Э., Фергюсон, Л.Р., Найз, М.Г., Фелтон, Дж.С., Шарп, С.Дж., Джексон, RT, 1999. Содержание гетероциклических аминов в приготовленном мясе и риск рака простаты. Дж. Натл. Онкологический институт. 91, 2038–2044.
- ^ Синха, Р. и др. (1995) Высокие концентрации канцерогена 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]пиридина (PhIP) встречаются в курице, но зависят от метода приготовления. Рак Рез. 55:4516-4519.
- ^ Синха, Р. и др. (1998)Содержание гетероциклических аминов в говядине, приготовленной разными способами до разной степени прожарки, и подливке, приготовленной из мясных капель. Пищевой химический токсикол. 36:279-287.
- ^ Синха, Р. и др. (1998)Содержание гетероциклических аминов в продуктах из свинины, приготовленных разными способами и с разной степенью прожарки. Пищевой химический токсикол. 36:289-297.
- ^ Кнайз, М.Г. и др. (1995)Содержание гетероциклических аминов в мясных продуктах быстрого питания. Пищевая химия токсикол 33:545-551.
- ^ Китинг, Г. и др. (1999)Факторы, определяющие потребление гетероокликальных аминов с пищей в приготовленных продуктах. Исследования мутаций 443:149-156.
- ^ Синха, Р. и др. (2001). Диетическое потребление гетероциклических аминов , мутагенная активность мяса и риск колоректальных аденом. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 10:559-562.
- ^ Фелтон, Дж. и др. (1997). Риски для здоровья гетероциклических аминов . Мутационные исследования. 376: 37-41.
- ^ Швейкл, Х. и др. (1993)Экспрессия генов CYP1A1 и CYP1A2 в печени человека. Фармакогенетика. 3:239-249.
- ^ Робертс-Томпсон, И. и др. (1996) Диета, ацетиляторный фенотип и риск колоректальной неоплазии. Ланцет. 347:1372-1374.
- ^ Японский журнал исследований рака (1996). «Дозозависимая индукция рака молочной железы у самок крыс Спраг-Доули с помощью 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]пиридина» . Японский журнал исследований рака . 87 (11): 1116–1120. дои : 10.1111/j.1349-7006.1996.tb03120.x . ПМК 5921009 . ПМИД 9045939 .
- ^ Дарлинг, Л. и др. (2005)Сравнение генотоксичности трех распространенных гетероциклических аминов и акриламида. Мутат. Рез. 580:103-110.
- ^ Бенфорд, Д. и др. (2009) Применение подхода предела воздействия (MOE) к веществам в пищевых продуктах, которые являются генотоксичными и канцерогенными *. Пищевая и химическая токсикология . 48 С2-С24.
- ^ Jump up to: а б ab Carthew, P., DiNovi, M., & Setzer, W. (2010). Применение подхода предела воздействия (MOE) к веществам в пищевых продуктах, которые являются генотоксичными и канцерогенными. Пример: Номер CAS: 105650-23-5 PhIP. (2-аминометил-6-пенилимидазо[4,5-b]пиридин). Пищевая и химическая токсикология. 48: С98-С105.
- ^ Чжэн, В. и Ли, С. (2009). Хорошо приготовленное мясо, воздействие гетероциклических аминов и риск рака. Нутр Рак. 61(4):437-446.
- ^ Дингли, К. и др. (1999). Образование ДНК и белковых аддуктов в толстой кишке и крови человека после воздействия диетической дозы 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]пиридина. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 8:507-512.