Биологические приложения теории бифуркаций

Биологические приложения теории бифуркаций обеспечивают основу для понимания поведения биологических сетей, смоделированных как динамические системы . В контексте биологической системы теория бифуркаций описывает, как небольшие изменения входного параметра могут вызвать бифуркацию или качественное изменение в поведении системы. Способность резко изменять выходные данные системы часто необходима для функционирования организма, поэтому в биологических сетях повсеместно встречаются бифуркации, такие как переключатели клеточного цикла .

сети и

Биологические сети возникли в результате эволюции и поэтому имеют менее стандартизированные компоненты и потенциально более сложные взаимодействия, чем сети, созданные людьми, такие как электрические сети . На клеточном уровне компоненты сети могут включать большое количество белков, многие из которых различаются у разных организмов. Сетевые взаимодействия происходят, когда один или несколько белков влияют на функцию другого посредством транскрипции , трансляции , транслокации , фосфорилирования или других механизмов. Эти взаимодействия либо активируют, либо каким-то образом ингибируют действие целевого белка. В то время как люди строят сети, заботясь о простоте и порядке, биологические сети в ходе эволюции приобретают избыточность и сложность. Следовательно, невозможно предсказать количественное поведение биологической сети, зная ее организацию. Точно так же невозможно описать его организацию исключительно по его поведению, хотя поведение может указывать на наличие определенных сетевые узоры .

Рисунок 1. Пример биологической сети между генами и белками, которая контролирует вход в S-фазу .

Однако, обладая знаниями о сетевых взаимодействиях и наборе параметров белков и белковых взаимодействий (обычно получаемых посредством эмпирических исследований), часто можно построить модель сети как динамической системы . В общем случае для n белков динамическая система принимает следующий вид где x обычно представляет собой концентрацию белка:

${\dot {x}}_{1}={\frac {dx_{1}}{dt}}=f_{1}(x_{1},\ldots ,x_{n})$

$\vdots$

${\dot {x}}_{i}={\frac {dx_{i}}{dt}}=f_{i}(x_{1},\ldots ,x_{n})$

$\vdots$

${\dot {x}}_{n}={\frac {dx_{n}}{dt}}=f_{n}(x_{1},\ldots ,x_{n})$

Эти системы часто очень сложно решить, поэтому моделировать сети как линейные динамические системы проще. Линейные системы не содержат произведений между x s и всегда разрешимы.Они имеют следующую форму для всех i:

$f_{i}=a_{i1}x_{1}+a_{i2}x_{2}+\cdots +a_{in}x_{n}\,$

К сожалению, биологические системы часто нелинейны и поэтому нуждаются в нелинейных моделях.

Мотивы ввода/вывода

Несмотря на большую потенциальную сложность и разнообразие биологических сетей, все поведение сетей первого порядка обобщается до одного из четырех возможных мотивов ввода-вывода: гиперболического или Михаэлиса-Ментен , сверхчувствительного , бистабильного и бистабильного необратимого (бистабильность, когда она отрицательна и, следовательно, необратима). для возврата из состояния высокой производительности необходим биологически невозможный ввод). Примеры каждого из них в биологическом контексте можно найти на соответствующих страницах.

Сверхчувствительные, бистабильные и необратимо бистабильные сети демонстрируют качественные изменения в поведении сети вокруг определенных значений параметров — это их точки бифуркации.

Основные бифуркации при наличии ошибки

Рисунок 2. Фазовый портрет бифуркации седло-узла, где варьируется параметр управления (обозначен ε вместо r , но функционально эквивалентен). По мере уменьшения ε неподвижные точки собираются вместе и аннигилируют друг друга; С увеличением ε появляются неподвижные точки. dx/dt обозначается как v.

Нелинейные динамические системы легче всего понять на примере одномерной системы, в которой изменение содержания некоторой величины x (например, концентрации белка) зависит только от себя:

${\dot {x}}={\frac {dx}{dt}}=f(x)\,$

Вместо аналитического решения системы, которое для многих функций может быть трудным или невозможным, зачастую быстрее и информативнее применить геометрический подход и нарисовать фазовый портрет . Фазовый портрет — это качественная схема поведения дифференциального уравнения, показывающая равновесные решения или неподвижные точки и векторное поле на реальной линии.

Бифуркации описывают изменения устойчивости или существования неподвижных точек как управляющего параметра в системе. В качестве очень простого объяснения раздвоения в динамической системе рассмотрим объект, балансирующий на вершине вертикальной балки. Массу объекта можно рассматривать как управляющий параметр r , а отклонение балки от вертикальной оси — динамическую переменную x . По мере r увеличения x остается относительно стабильным. Но когда масса достигает определенной точки – точки бифуркации – балка внезапно прогибается в направлении, зависящем от незначительных дефектов установки. Это пример бифуркации вил. Изменения управляющего параметра в конечном итоге изменили качественное поведение системы.

Седло-узловая бифуркация

В качестве более строгого примера рассмотрим динамическую систему, показанную на рисунке 2, описываемую следующим уравнением:

${\dot {x}}=-x^{2}+r$

где r снова является параметром управления (обозначенным ε на рисунке 2). Фиксированные точки системы представлены точками, где кривая фазового портрета пересекает ось X. Стабильность данной фиксированной точки можно определить по направлению потока по оси x; например, на рисунке 2 зеленая точка неустойчива (расходящийся поток), а красная — стабильна (сходящийся поток). Сначала, когда r больше 0, система имеет одну устойчивую неподвижную точку и одну неустойчивую неподвижную точку. По мере уменьшения r неподвижные точки движутся вместе, на короткое время сталкиваются, образуя полустабильную неподвижную точку при r = 0, а затем перестают существовать, когда r <0.

В этом случае, поскольку поведение системы существенно меняется, когда параметр управления r равен 0, 0 является точкой бифуркации . Отслеживая положение фиксированных точек на рисунке 2 при изменении r , можно построить бифуркационную диаграмму, показанную на рисунке 3.

Другие типы бифуркаций также важны в динамических системах, но бифуркация седло-узел имеет тенденцию быть наиболее важной в биологии. Реальные биологические системы подвержены небольшим стохастическим изменениям, которые вводят погрешности в динамические уравнения, и это обычно приводит к более сложным бифуркациям, упрощающимся до отдельных седловых узлов и фиксированных точек. Ниже обсуждаются два таких примера «несовершенных» бифуркаций, которые могут возникнуть в биологии. Заметим, что сам седловой узел при наличии ошибки просто смещается в плоскости xr , без изменения качественного поведения; это можно доказать с помощью того же анализа, который представлен ниже.

Рисунок 4. Невозмущенные (черный) и несовершенные (красный) транскритические бифуркации, наложенные друг на друга. u и p обозначаются как x и r В остальной части статьи соответственно. Как и раньше, сплошные линии устойчивы, а пунктирные неустойчивы.

бифуркация

Обычной простой бифуркацией является транскритическая бифуркация , определяемая формулой

${dx \over dt}=rx-x^{2}$и бифуркационная диаграмма на рисунке 4 (черные кривые). Фазовые диаграммы показаны на рисунке 5. Отслеживая точки пересечения x на фазовой диаграмме при изменении r , можно увидеть две траектории с фиксированными точками, которые пересекаются в начале координат; это точка бифуркации (интуитивно, когда меняется количество точек пересечения с x на фазовом портрете). Левая неподвижная точка всегда неустойчива, а правая устойчива.

Рис. 5. Идеальные транскритические фазовые портреты бифуркации. Фиксированные точки отмечены на оси X, каждая траектория выделена своим цветом. Направление стрелок указывает, в каком направлении они движутся при увеличении r . Красная точка нестабильна, а синяя точка нестабильна. Черная точка в начале координат стабильна при r <0 и нестабильна при r > 0.

Теперь рассмотрим добавление ошибки h , где 0 < h << 1. То есть,

${dx \over dt}=rx-x^{2}-h$

Член ошибки переводит все фазовые портреты вертикально вниз, если h положительно. В левой половине рисунка 6 ( x <0) черные, красные и зеленые фиксированные точки являются полустабильными, нестабильными и стабильными соответственно. Это отражается пурпурными, черными и синими точками на правой половине ( x > 0). Таким образом, каждая из этих половин ведет себя как бифуркация седло-узла; другими словами, несовершенная транскритическая бифуркация может быть аппроксимирована двумя бифуркациями седло-узла, когда она близка к критическим точкам, как видно на красных кривых на рисунке 4.

устойчивости

Рис. 6. Несовершенные транскритические фазовые портреты бифуркаций. Показаны пять значений r , заданных относительно двух критических точек. Обратите внимание, что значение точки пересечения по оси y совпадает с h или величиной дефекта. Зеленая и синяя точки стабильны, а зеленая, красная и пурпурная нестабильны. Черные точки обозначают полустабильные неподвижные точки.

Помимо наблюдения за потоком на фазовых диаграммах, также можно продемонстрировать устойчивость различных фиксированных точек с помощью анализа линейной устойчивости . Сначала найдите неподвижные точки на фазовом портрете, установив уравнение бифуркации равным 0:

${\begin{aligned}{dx \over dt}=f(x)&=rx-(x)^{2}-h\\0&=rx^{*}-(x^{*})^{2}-h\end{aligned}}$

Используя квадратичную формулу, найдите неподвижные точки x* :

${\begin{aligned}x^{*}&={-r\pm {\sqrt {r^{2}-4(-1)h}} \over 2(-1)}\\&={r\pm {\sqrt {r^{2}+4h}} \over 2}\\&\approx {r\pm {\sqrt {r^{2}}} \over 2}\end{aligned}}$

где на последнем шаге аппроксимация 4 h << r ² был использован, что разумно для изучения фиксированных точек, находящихся далеко за точкой бифуркации, таких как голубые и зеленые кривые на рисунке 6. Упрощая далее,

${\begin{aligned}x^{*}&\approx {r\pm r \over 2}\\&={\begin{cases}0,&{\text{fixed point closer to origin}}\\r,&{\text{fixed point further from origin}}\end{cases}}\end{aligned}}$

Затем определите, увеличивается или уменьшается кривая фазового портрета в фиксированных точках, что можно оценить, подставив x * в первую производную уравнения бифуркации.

${\begin{aligned}f'(x)&=r-2x\\f'(0)&=r={\begin{cases}>0,&{\text{if }}r>0\rightarrow {\text{unstable (magenta)}}\\<0,&{\text{if }}r<0\rightarrow {\text{stable (green)}}\end{cases}}\\f'(r)&=-r={\begin{cases}<0,&{\text{if }}r>0\rightarrow {\text{stable (blue)}}\\>0,&{\text{if }}r<0\rightarrow {\text{unstable (red)}}\end{cases}}\end{aligned}}$

Результаты осложняются тем, что r может быть как положительным, так и отрицательным; тем не менее, выводы относительно устойчивости каждой фиксированной точки такие же, как и раньше. Это неудивительно, поскольку первая производная содержит ту же информацию, что и анализ фазовой диаграммы потока. Цвета в приведенном выше решении соответствуют стрелкам на рисунке 6.

Несовершенное раздвоение вил

Приведенный выше пример изгибаемой балки является примером раздвоения вил (возможно, более уместно назвать его «трифуркацией»). «Идеальные» вилы показаны слева на рисунке 7 и имеют вид

${dx \over dt}=rx-x^{3}$

и r = 0 — это место, где происходит раздвоение, представленное черной точкой в ​​начале рисунка 8. Когда r увеличивается выше 0, черная точка разделяется на три траектории: синюю стабильную фиксированную точку, которая движется вправо, красную стабильную точку, которая перемещается влево, и третья нестабильная точка, которая остается в начале координат. Синий и красный — сплошные линии на рисунке 7 (слева), а черная нестабильная траектория — пунктирная часть вдоль положительной оси X.

Как и раньше, рассмотрим ошибочный член h , где 0 < h << 1, т.е.

Рисунок 8. Фазовые портреты идеальных вил. Фиксированные точки отмечены на оси X, каждая траектория выделена своим цветом. Направление стрелок указывает, в каком направлении они движутся при увеличении r . Красная и синяя точки стабильны, а в начале координат есть третья нестабильная фиксированная точка, обозначенная черной точкой. Для r = r _crit = 0 черная точка также указывает на полустабильную точку, которая появляется и разделяется на три другие траектории по мере увеличения r.

${dx \over dt}=rx-x^{3}+h$

И снова фазовые портреты смещаются вверх на бесконечно малую величину, как показано на рисунке 9. Отслеживание точек пересечения x на фазовой диаграмме при изменении r дает фиксированные точки, которые повторяют качественный результат с рисунка 7 (справа). Точнее, синяя фиксированная точка на рисунке 9 соответствует верхней траектории на рисунке 7 (справа); зеленая фиксированная точка — пунктирная траектория; а красная фиксированная точка — это самая нижняя траектория. Таким образом, в несовершенном случае ( h ≠ 0) бифуркация вил упрощается до одной устойчивой неподвижной точки, связанной с бифуркацией седло-узел.

Здесь также можно выполнить анализ линейной устойчивости, за исключением использования обобщенного решения кубического уравнения вместо квадратного. Процесс тот же: 1) приравняем дифференциальное уравнение к нулю и найдем аналитическую форму неподвижных точек x* , 2) подставим каждую x* в первую производную $f'(x)={d \over dx}{dx \over dt}$, то 3) оценить стабильность на основе того, $f'(x^{*})$ является положительным или отрицательным.

Рис. 9. Фазовые портреты несовершенной бифуркации вил. четыре различных значения r относительно r _crit Показаны . Обратите внимание, что значение точки пересечения по оси y совпадает с h или величиной дефекта. Красная и синяя точки стабильны, а зеленая (ранее скрытая в начале координат) нестабильна. Как и на рисунке 5, черная точка указывает на полустабильную точку, которая появляется и разделяется на красную и зеленую по мере увеличения r.

Мультистабильность

Комбинированные седло-узловые бифуркации в системе могут привести к мультистабильности . Бистабильность (частный случай мультистабильности) — важное свойство многих биологических систем, часто являющееся результатом сетевой архитектуры, содержащей сочетание взаимодействий с положительной обратной связью и сверхчувствительных элементов . Бистабильные системы являются гистерезисными , то есть состояние системы зависит от истории входных данных, что может иметь решающее значение для переключающего управления клеточными процессами. Например, это важно в ситуациях, когда клетка решает, следует ли использовать определенный путь; негистерезисный ответ может быстро включать и выключать систему в случае случайных тепловых колебаний, близких к порогу активации, что может быть неэффективным с точки зрения ресурсов.

Конкретные примеры из биологии

Сети с бифуркацией в своей динамике контролируют многие важные переходы клеточного цикла . Переходы G1 /S , G2/M и метафаза-анафаза действуют как биохимические переключатели в клеточном цикле . Например, экстракты яиц Xenopus laevis необратимо входят в митоз и выходят из него за счет положительной обратной связи при фосфорилировании Cdc2, циклин-зависимой киназы .

В популяционной экологии динамика сетей взаимодействия пищевых сетей может демонстрировать бифуркации Хопфа . Например, в водной системе, состоящей из первичного производителя , минерального ресурса и травоядного животного, исследователи обнаружили, что закономерности равновесия, цикличности и вымирания популяций могут быть качественно описаны с помощью простой нелинейной модели с бифуркацией Хопфа.

Использование галактозы у почкующихся дрожжей (S. cerevisiae) можно измерить по экспрессии GFP, индуцированной промотором GAL, как функции изменения концентрации галактозы. Система демонстрирует бистабильное переключение между индуцированными и неиндуцированными состояниями.

Аналогичным образом, лактозы утилизация в E. coli в зависимости от концентрации тиометилгалактозида (аналога лактозы), измеренная с помощью GFP-экспрессирующего lac-промотора, демонстрирует бистабильность и гистерезис (рис. 10, слева и справа соответственно).

См. также

• Биохимические переключатели клеточного цикла
• Динамические системы
• Теория динамических систем
• Теория бифуркации
• Клеточный цикл
• Теоретическая биология
• Вычислительная биология
• Системная биология
• Сотовая модель
• Рикардо Кевин