Клиническая конечная точка

Клинические конечные точки или клинические исходы представляют собой показатели результатов, относящиеся к возникновению заболевания , симптома , признака или лабораторных отклонений, составляющих целевой результат в клинических исследованиях . Этот термин может также относиться к любому заболеванию или признаку, который сильно мотивирует исключение человека или организации из исследования, что затем часто называют гуманной (клинической) конечной точкой .

Первичная конечная точка клинического исследования – это конечная точка, на которую рассчитано исследование . Вторичные конечные точки — это дополнительные конечные точки, желательно также заранее определенные, для которых исследование может быть неактивным.

Суррогатные конечные точки — это конечные точки исследования, результаты которых заменяют клинические конечные точки, часто потому, что изучение клинических конечных точек затруднено, например, использование повышения артериального давления в качестве суррогата смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, когда существуют убедительные доказательства причинно -следственной связи.

Объем

В общем смысле, клиническая конечная точка включается в состав объектов исследования, представляющих интерес. Результаты клинического исследования обычно указывают на количество включенных в исследование людей, которые достигли заранее определенной клинической конечной точки в течение интервала исследования, по сравнению с общим числом включенных в исследование людей. Как только пациент достигает конечной точки, он или она обычно исключаются из дальнейшего экспериментального вмешательства (происхождение термина « конечная точка »).

Например, клиническое исследование, изучающее способность лекарства предотвращать сердечный приступ, может использовать боль в груди в качестве клинической конечной точки. Таким образом, любой пациент, включенный в исследование, у которого в ходе исследования появится боль в груди, будет считаться достигшим этой клинической конечной точки. Результаты в конечном итоге будут отражать долю пациентов, у которых развилась боль в груди, по сравнению с общим числом участников.

Когда в эксперименте участвует контрольная группа , доля лиц, достигших клинической конечной точки после вмешательства, сравнивается с долей лиц в контрольной группе, которые достигли той же клинической конечной точки, что отражает способность вмешательства предотвратить рассматриваемую конечную точку. .

Клиническое исследование обычно определяет или уточняет первичную конечную точку как меру, которая будет считаться успехом испытуемой терапии (например, при обосновании разрешения на продажу). Первичной конечной точкой может быть статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ). В исследовании также могут быть определены одна или несколько вторичных конечных точек, таких как выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которые будут измеряться и, как ожидается, будут достигнуты. В ходе испытания также могут быть определены исследовательские конечные точки , достижение которых с меньшей вероятностью.

Примеры

точки могут быть получены с помощью различных методов, таких как поведенческие или когнитивные показатели или биомаркеры электроэнцефалографии Клинические конечные ( кЭЭГ ), МРТ , ПЭТ или биохимические биомаркеры.

В клинических исследованиях рака общие конечные точки включают обнаружение местного рецидива, обнаружение региональных метастазов , обнаружение отдаленных метастазов, появление симптомов, госпитализацию, увеличение или уменьшение потребности в обезболивающих, начало токсичности, необходимость спасительной химиотерапии , необходимость спасительной хирургии. , необходимость спасительной лучевой терапии , смерть по любой причине или смерть от болезни. Исследование рака может быть ориентировано на общую выживаемость, обычно с указанием времени до смерти от любой причины, или на выживаемость по конкретному заболеванию, где конечной точкой является смерть от заболевания или смерть от токсичности.

Они выражаются в виде периода времени (продолжительность выживания), например, в месяцах. Часто медиана используется для того, чтобы конечную точку исследования можно было рассчитать после того, как 50% субъектов достигли конечной точки, тогда как расчет среднего арифметического можно выполнить только после того, как все субъекты достигли конечной точки. ^[1]

Выживание без болезней

Выживаемость без заболевания обычно используется для анализа результатов лечения локализованного заболевания, которое делает пациента явно свободным от заболевания, например, хирургического вмешательства или хирургического вмешательства в сочетании с адъювантной терапией . В случае безрецидивной выживаемости событием является рецидив , а не смерть. Люди, у которых случился рецидив, все еще выживают, но они больше не свободны от болезней. Точно так же, как в кривых выживаемости не все пациенты умирают, в «кривых выживаемости без болезней» не у всех пациентов возникает рецидив, и кривая может иметь конечное плато, представляющее пациентов, у которых не было рецидива после максимального периода наблюдения в исследовании. Поскольку пациенты выживают в течение, по крайней мере, некоторого времени после рецидива, кривая фактической выживаемости будет выглядеть лучше, чем кривая безрецидивной выживаемости.

Выживание без прогрессирования

Выживаемость без прогрессирования обычно используется при анализе результатов лечения запущенного заболевания. Событием для выживаемости без прогрессирования является ухудшение или прогрессирование заболевания или смерть пациента по любой причине. Время до прогрессирования — аналогичная конечная точка, в которой не учитываются пациенты, умершие до прогрессирования заболевания.

Продолжительность ответа

Продолжительность ответа иногда используется для анализа результатов лечения запущенного заболевания. Событием является прогрессирование заболевания (рецидив). Эта конечная точка включает в себя выбор подгруппы пациентов. Он измеряет продолжительность ответа у тех пациентов, которые ответили. Пациенты, которые не отвечают, не включены.

Общая выживаемость

Общая выживаемость основана на смерти от любой причины, а не только от состояния, подлежащего лечению, поэтому она учитывает смерть от побочных эффектов лечения и влияние на выживаемость после рецидива.

Токсическая смертность

В отличие от общей выживаемости, которая основана на смерти от любой причины или состояния, подлежащего лечению, уровень токсической смертности учитывает только те случаи смерти, которые непосредственно связаны с самим лечением. Эти показатели обычно колеблются от нуля до нуля, поскольку клинические испытания обычно приостанавливаются в случае смерти от токсических веществ. Даже при химиотерапии общий показатель обычно составляет менее процента. Однако отсутствие систематических вскрытий ограничивает наше понимание случаев смерти в результате лечения. ^[2]

Процент серьезных нежелательных явлений

Процент пролеченных пациентов, у которых наблюдалось одно или несколько серьезных нежелательных явлений. Серьезные нежелательные явления определяются Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как «Любое НЯ, возникающее при любой дозе и приводящее к любому из следующих результатов:

Смерть
Опасный для жизни неблагоприятный опыт употребления наркотиков
Стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации
Стойкая или значительная недееспособность или существенное нарушение способности осуществлять нормальные жизненные функции.
Врожденная аномалия/врожденный дефект
Важные медицинские события (IME), которые не могут привести к смерти, быть опасными для жизни или требовать госпитализации, могут считаться серьезными, если на основании соответствующего медицинского заключения они могут поставить под угрозу пациента или субъекта и могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения одного из них. результатов, перечисленных в этом определении». ^[3]

Гуманная конечная точка

Гуманная конечная точка может быть определена как точка, в которой боль и/или дистресс прекращается, минимизируется или уменьшается для субъекта, участвующего в исследовании (например, экспериментального животного ), путем принятия таких мер, как гуманное убийство животного, прекращение болезненной процедуры. , или назначение лечения для облегчения боли и/или дистресса. ^[4] Включение человека в исследование, достигшее достижения, может потребовать прекращения участия в исследовании до того, как целевой результат, представляющий интерес, будет полностью достигнут.

Суррогатная конечная точка

Суррогатная конечная точка (или маркер ) — это мера эффекта конкретного лечения, которая может коррелировать с реальной клинической конечной точкой, но не обязательно имеет гарантированную взаимосвязь. Национальные институты здравоохранения (США) определяют суррогатную конечную точку как «биомаркер, предназначенный для замены клинической конечной точки». ^[5]^[6]^[7]

Комбинированная конечная точка

В некоторых исследованиях будет изучена частота комбинированной конечной точки , которая может объединить различные исходы в одну группу. Например, приведенное выше исследование сердечного приступа может сообщать о частоте комбинированной конечной точки : боли в груди, инфаркта миокарда или смерти. Примером исследования рака, рассчитанного на комбинированную конечную точку, является выживаемость без болезней; Конечным моментом будет считаться смерть участников исследования или обнаружение какого-либо рецидива. Общая полезность лечения является примером многомерной комбинированной конечной точки в клинических исследованиях рака. ^[8]

Что касается гуманных конечных точек, комбинированная конечная точка может представлять собой порог, при котором имеется достаточная совокупная степень заболевания, симптомов, признаков или лабораторных отклонений, чтобы мотивировать вмешательство. ^{[ нужна ссылка ]}

Частота ответов

Частота ответа – это процент пациентов, на которых терапия оказывает определенный эффект; например, рак уменьшается или исчезает после лечения. ^[9]

Когда этот показатель используется в качестве клинической конечной точки для испытаний методов лечения рака, его часто называют объективной частотой ответа (ЧОО). ^[10]^[11] Определение ЧОО, данное FDA, в этом контексте — это «доля пациентов, у которых размер опухоли уменьшился на заранее определенную величину и за минимальный период времени». ^[10]^: 7 Другим критерием является показатель клинической пользы (CBR), «общее количество (или процент) пациентов, которые достигли полного ответа, частичного ответа или имели стабильное заболевание в течение 6 месяцев или более». ^[12]

В каждом исследовании, для любого заболевания или состояния, может быть определено, что считать полным ответом (CR) или частичным ответом (PR) на терапию или вмешательство. Следовательно, в исследованиях сообщается о полной частоте ответа и общей частоте ответа , которая включает CR и PR. (См., например, «Критерии оценки ответа при солидных опухолях » и «Лечение мелкоклеточного рака» , а для иммунотерапии — «Критерии иммунного ответа» .)

Последовательность

Различные исследования по конкретной теме часто не касаются одних и тех же результатов, что затрудняет получение клинически полезных выводов, когда группа исследований рассматривается в целом. Инициатива «Основные результаты в области женского здоровья» (CROWN) представляет собой попытку стандартизировать результаты. ^[13]

См. также

Проблема множественных сравнений

Ссылки

^ «медиана общей выживаемости» . Словарь терминов, посвященных раку, NCI . Национальный институт рака . Проверено 4 декабря 2014 г.
^ Пеннинкс, Б; Ван де Вурде, ВМ; Касадо, А; Рид, Н.; Мулен, К; Карраш, М. (26 июня 2012 г.). «Системный обзор токсической смерти в клинических онкологических исследованиях: пересмотр ахиллесовой пяты в отчетности по безопасности» . Британский журнал рака . 107 (1): 1–6. дои : 10.1038/bjc.2012.252 . ПМЦ 3389431 . ПМИД 22677904 .
^ «CFR — Свод федеральных правил, раздел 21» . www.accessdata.fda.gov . 1 апреля 2020 г. . Проверено 9 января 2021 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Гуманные конечные точки. Архивировано 27 августа 2010 г. в Wayback Machine Нидерландской ассоциации наук о лабораторных животных (NVP). Проверено в апреле 2011 г.
^ Рабочая группа по определениям биомаркеров (март 2001 г.). «Биомаркеры и суррогатные конечные точки: предпочтительные определения и концептуальная основа». Клиническая фармакология и терапия . 69 (3): 89–95. дои : 10.1067/mcp.2001.113989 . ПМИД 11240971 . S2CID 288484 .
^ Де Груттола, Виктор Г; Клакс, Памела; ДеМец, Дэвид Л ; Даунинг, Грегори Дж; Элленберг, Сьюзен С; Фридман, Лоуренс; Гейл, Митчелл Х; Прентис, Росс; Виттс, Джанет; Зегер, Скотт Л. (октябрь 2001 г.). «Аспекты оценки суррогатных конечных точек в клинических исследованиях». Контролируемые клинические исследования . 22 (5): 485–502. дои : 10.1016/S0197-2456(01)00153-2 . ПМИД 11578783 .
^ Кон, JN (29 июня 2004 г.). «Введение в суррогатные маркеры» . Тираж . 109 (25 доп. 1): IV–20–IV-21. дои : 10.1161/01.CIR.0000133441.05780.1d . ПМИД 15226247 .
^ Хэндфорт, К.; Холл, П.; Маршалл, Х.; Сеймур, М. (октябрь 2013 г.). «Общая полезность лечения: новый показатель результата, позволяющий передать баланс пользы и вреда от лечения рака». Журнал гериатрической онкологии . 4 : S49. дои : 10.1016/j.jgo.2013.09.064 .
^ «Словарь терминов, посвященных раку, NCI» . Национальный институт рака . Проверено 5 июня 2016 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Руководство по конечным результатам отраслевых клинических испытаний для одобрения противораковых препаратов и биологических препаратов FDA
^ Объективная реакция опухоли и критерии RECIST в клинических исследованиях рака.
^ «Понимание исследования рака | OncoLink» . www.oncolink.org . Проверено 10 сентября 2023 г.
^ Инициатива «Основные результаты в области женского здоровья» (CROWN) (2014 г.). «Инициатива CROWN: редакторы журналов приглашают исследователей разработать основные результаты в области женского здоровья» . Журнал гинекологической онкологии . 25 (3): 166–7. дои : 10.3802/jgo.2014.25.3.166 . ПМК 4102731 . ПМИД 25045427 .

Дальнейшее чтение

Шпигельхальтер, Дэвид Дж.; Абрамс, Кейт Р.; Майлз, Джонатан П. (2004). «Рандомизированные контролируемые исследования». Байесовские подходы к клиническим исследованиям и оценке здравоохранения . Чичестер: Джон Уайли и сыновья. стр. 181–249. ISBN 0-471-49975-7 .
Чин, Джейн Ю. (1 августа 2004 г.). «Клиническая сторона: конечные точки клинических испытаний» . Фармацевтический представитель . Архивировано из оригинала 5 октября 2011 года.

Внешние ссылки

Конечные точки: как измеряются результаты клинических исследований

[1] «медиана общей выживаемости» . Словарь терминов, посвященных раку, NCI . Национальный институт рака . Проверено 4 декабря 2014 г.

[2] Пеннинкс, Б; Ван де Вурде, ВМ; Касадо, А; Рид, Н.; Мулен, К; Карраш, М. (26 июня 2012 г.). «Системный обзор токсической смерти в клинических онкологических исследованиях: пересмотр ахиллесовой пяты в отчетности по безопасности» . Британский журнал рака . 107 (1): 1–6. дои : 10.1038/bjc.2012.252 . ПМЦ 3389431 . ПМИД 22677904 .

[3] «CFR — Свод федеральных правил, раздел 21» . www.accessdata.fda.gov . 1 апреля 2020 г. . Проверено 9 января 2021 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[4] Гуманные конечные точки. Архивировано 27 августа 2010 г. в Wayback Machine Нидерландской ассоциации наук о лабораторных животных (NVP). Проверено в апреле 2011 г.

[5] Рабочая группа по определениям биомаркеров (март 2001 г.). «Биомаркеры и суррогатные конечные точки: предпочтительные определения и концептуальная основа». Клиническая фармакология и терапия . 69 (3): 89–95. дои : 10.1067/mcp.2001.113989 . ПМИД 11240971 . S2CID 288484 .

[6] Де Груттола, Виктор Г; Клакс, Памела; ДеМец, Дэвид Л ; Даунинг, Грегори Дж; Элленберг, Сьюзен С; Фридман, Лоуренс; Гейл, Митчелл Х; Прентис, Росс; Виттс, Джанет; Зегер, Скотт Л. (октябрь 2001 г.). «Аспекты оценки суррогатных конечных точек в клинических исследованиях». Контролируемые клинические исследования . 22 (5): 485–502. дои : 10.1016/S0197-2456(01)00153-2 . ПМИД 11578783 .

[7] Кон, JN (29 июня 2004 г.). «Введение в суррогатные маркеры» . Тираж . 109 (25 доп. 1): IV–20–IV-21. дои : 10.1161/01.CIR.0000133441.05780.1d . ПМИД 15226247 .

[8] Хэндфорт, К.; Холл, П.; Маршалл, Х.; Сеймур, М. (октябрь 2013 г.). «Общая полезность лечения: новый показатель результата, позволяющий передать баланс пользы и вреда от лечения рака». Журнал гериатрической онкологии . 4 : S49. дои : 10.1016/j.jgo.2013.09.064 .

[9] «Словарь терминов, посвященных раку, NCI» . Национальный институт рака . Проверено 5 июня 2016 г.

[FDA-GCT-10] Перейти обратно: ^а ^б Руководство по конечным результатам отраслевых клинических испытаний для одобрения противораковых препаратов и биологических препаратов FDA

[11] Объективная реакция опухоли и критерии RECIST в клинических исследованиях рака.

[12] «Понимание исследования рака | OncoLink» . www.oncolink.org . Проверено 10 сентября 2023 г.

[13] Инициатива «Основные результаты в области женского здоровья» (CROWN) (2014 г.). «Инициатива CROWN: редакторы журналов приглашают исследователей разработать основные результаты в области женского здоровья» . Журнал гинекологической онкологии . 25 (3): 166–7. дои : 10.3802/jgo.2014.25.3.166 . ПМК 4102731 . ПМИД 25045427 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]