Активация протеинкиназы . является частой реакцией клеток на лечение факторами роста, химическими веществами, тепловым шоком или агентами, вызывающими апоптоз Эта активация протеинкиназы, по -видимому, позволяет клеткам противостоять неблагоприятным условиям окружающей среды. Дрожжи «Стерильная 20» (STE20) киназа действует выше каскада, активируемой митогеном протеинкиназы (MAPK), который активируется в различных условиях стресса. MST2 был впервые идентифицирован как киназа, которая напоминает подающуюся дрожжи Ste20 (Creasy and Chernoff, 1996), а затем как киназа, которая активируется проапоптотическими агентами Straurosporine и Fas -лигандом (MIM 134638) (Taylor et al., 1996; Lee et al. ., 2001). [Поставлен Омимом] [ 6 ]
Человеческий серин/треонин-белкотеинкиназа 3 (STK3 или MST2)-56 301 DA [ 7 ] Мономер с тремя доменами: домен Сары, состоящий из длинной α-спирали на С-конце, который при димеризации образует антипараллельную димерную спиральную катушку , ингибирующую домен и каталитический киназный домен на N-конце. [ 8 ] Было обнаружено, что домен Сары (Сальвадор/Расф/HPO) опосредует димерные взаимодействия между ферментами MST2 и RASSF, классом опухолевых супрессоров, которые выполняют важную роль в активации апоптоза , а также между MST2 и SAV1, некаталитическим полипептидом, а также между MST2 и SAV1 , некаталитическим полипептидом, а также между MST2 и SAV1. Отвечает за доставку MST2 в апоптотический путь. [ 9 ] [ 10 ] Когда домен киназы MST2 находится в его активном состоянии, остаток треонина, проживающий на альфа -спирали, на 180 -й положении (T180) аутофосфорилируется. [ 11 ]
Димеризированные домены SARAE MST2 с меченными гидрофобными остатками
STK3 активируется посредством аутофосфорилирования путем димеризации с самим собой или гетеродимеризации со своим гомологом, MST1 (STK4). [ 12 ] Было показано, что гетеродимеризация демонстрирует примерно в шесть раз более слабых сродства связывания, чем гомодимеризация с MST2, а также с более низкой активностью киназы по сравнению с гомодимерами MST2/MST2 и MST1/MST1. [ 10 ] В дополнение к активации Straurosporine и Fas -лиганда было обнаружено, что STK3 активируется посредством диссоциации GLRX и тиоредоксина (TRX1) от STK3 при окислительном стрессе. [ 12 ] Недавние исследования показали, что когда каспаза 3 активируется во время апоптоза, MST2 расщепляется, что приводит к удалению регуляторной Sarah и ингибирующих доменов и, следовательно, регуляции активности киназы MST2. Поскольку расщепление каспазой 3 также расщепляет сигнал ядерного экспорта MST2 , фрагмент киназы MST2 может диффундировать в ядро и фосфорилирует Ser14 гистона H2B , способствуя апоптозу. [ 10 ]
Инактивация MST2 может быть достигнута несколькими способами, включая ингибирование гомодимеризации MST2 и аутофосфорилирования C-RAF , которое связывается с доменом MST2 SARAE, [ 10 ] и фосфорилирование высококонсервативного Thr117 с помощью Akt ( протеинкиназы B ), блокирование аутофосфорилирования Thr180, расщепления MST2, киназы и транслокации в ядро. [ 13 ]
В сигнальном пути гиппоподъемника млекопитающего MST2, наряду с гомологом MST1, служит в качестве восходящей киназы, чья каталитическая активность отвечает за нисходящие события, приводящие к подавлению генов, связанных с пролиферацией, и повышению транскрипции проапоптотических генов. [ 12 ] Когда MST2 связывается с SAV1 через свой домен SARAE, MST2 фосфорилирует LATS1 / LATS2 с помощью SAV1, MOB1A / MOB1B и MERLIN (белок) . В свою очередь, LATS1/LATS2 фосфорилирует и ингибирует YAP1 , предотвращая его движение в ядро и активацию транскрипции пролиферативных, антиапоптотических и миграционных генов. В цитоплазме YAP1 отмечен для деградации комплексом SCF . [ 14 ] Кроме того, MST2 фосфорилирует факторы транскрипции в семействе Foxo (Fokhead O), который распространяется в ядро и активирует транскрипцию проапоптотических генов. [ 12 ]
Во многих типах рака протоонкоген C-RAF связывается с доменом SARAE MST2 и предотвращает димеризацию MST2-опосредованной RASSF1A и последующую нижнюю проапоптотическую передачу сигналов. [ 15 ] Исследования показали, что в клетках с потерей PTEN (ген) , подавитель опухоли, который часто мутируется при раке, активность AKT активируется, что приводит к увеличению инактивации MST2 и нежелательной пролиферации клеток. [ 16 ]
^ Liu G, Shi Z, Jiao S, Zhang Z, Wang W, Chen C, Hao Q, Hao Q, Zhang M, Feng M, Xu L, Zhang Z, Zhou Z, Zhang M (март 2014 г.). «Структура MST2 Sarah Domain дает представление о его взаимодействии с RAPL». Журнал структурной биологии . 185 (3): 366–74. doi : 10.1016/j.jsb.2014.01.008 . PMID 24468289 .
Schultz SJ, Nigg Ea (октябрь 1993). «Идентификация 21 новых протеинкиназ человека, в том числе 3 члена семейства, связанных с регулятором клеточного цикла NIMA Aspergillus nidulans». Рост и дифференциация клеток . 4 (10): 821–30. PMID 8274451 .
De Souza PM, Kankaanranta H, Michael A, Barnes PJ, Giembycz MA, Lindsay MA (май 2002). «Катализируемое каспазой расщепление и активация MST1 коррелирует с эозинофилом, но не апоптозом нейтрофилов». Кровь . 99 (9): 3432–8. doi : 10.1182/blood.v99.9.3432 . PMID 11964314 . S2CID 8728566 .
OH HJ, Lee KK, Song SJ, Jin MS, Song MS, Lee JH, IM CR, Lee Jo, Yonehara S, Lim DS (март 2006 г.). «Роль опухолевого супрессора RASSF1A в MST1-опосредованном апоптозе». РАНКА . 66 (5): 2562–9. doi : 10.1158/0008-5472.can-05-2951 . PMID 16510573 .
Callus BA, Verhagen AM, Vaux DL (сентябрь 2006 г.). «Ассоциация стерильных двадцати киназ млекопитающих, MST1 и MST2, с HSAlvador через C-концевые домены с спиральной катушкой, приводит к его стабилизации и фосфорилированию». Журнал FEBS . 273 (18): 4264–76. doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05427.x . PMID 16930133 . S2CID 8261982 .
Arc.Ask3.Ru Номер скриншота №: a1b16c850a34f380ac6eff6999f2c640__1719708960 URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a1/40/a1b16c850a34f380ac6eff6999f2c640.html Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1: STK3 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)
