Макрофаги жировой ткани
Макрофаги жировой ткани ( АТМ ) включают резидентные макрофаги, присутствующие в жировой ткани . Помимо адипоцитов , жировая ткань содержит стромально-васкулярную фракцию (СВФ) клеток, которая включает преадипоциты, фибробласты, сосудистые эндотелиальные клетки и большое разнообразие иммунных клеток. Последние состоят из тучных клеток , эозинофилов , В-клеток , Т-клеток и макрофагов. [1] Количество макрофагов в жировой ткани различается в зависимости от метаболического статуса. Как обнаружили Рудольф Лейбель и Энтони Ферранте и др. в 2003 году в Колумбийском университете процент макрофагов в жировой ткани колеблется от 10% у худых мышей и людей до 50% у мышей с ожирением и дефицитом лептина и до 40% у людей с ожирением. [2] АТМ составляют почти 50% всех иммунных клеток в нормальных условиях, что позволяет предположить важную роль в поддержании нормального функционирования жировой ткани. [3] Увеличение количества макрофагов жировой ткани может коррелировать с увеличением производства провоспалительных молекул и, следовательно, способствовать патофизиологическим последствиям ожирения (например, резистентности к инсулину , диабету 2 типа ). [4] хотя становится признанным, что в здоровых условиях тканерезидентные макрофаги активно поддерживают множество критических физиологических функций почти во всех органах и тканях, включая жировую ткань. [5]
Происхождение, местоположение и спецификация идентификатора банкомата
[ редактировать ]Существует несколько различных субпопуляций макрофагов жировой ткани, которые различаются как по происхождению, так и по функциям. У здоровых, худых мышей почти все макрофаги расположены на внешней стороне кровеносных сосудов, в тесном контакте с адипоцитами и другими клетками ткани. [3] Их можно легко отличить по экспрессии маркеров TIM4 и MHC класса II у мышей. Показано, что макрофаги TIM4+ MHCII- возникают в эмбрионе, еще до полного формирования адипоцитов, тогда как TIM4-MHCII+ возникают в костном мозге. [6] Формирование идентичности АТМ критически зависит от транскрипционного фактора c-Maf . [6] Макрофаги из различных депо (паховых и эпидидимальных) недавно были тщательно охарактеризованы с помощью секвенирования одноклеточной РНК как у мышей, так и у людей. [7]
Поляризация макрофагов M1/M2
[ редактировать ]Макрофаги представляют собой удивительно пластичные клетки, которые для адаптации к различному микроокружению тканей могут принимать ряд различных фенотипов. Соответственно, макрофаги могут проявлять либо про-, либо противовоспалительный фенотипы и обычно классифицируются на фенотип М1 ( классически активированный ) и фенотип М2 ( альтернативно активированный ). [8] Согласно этой классификации, макрофаги приобретают фенотип M1 после стимуляции in vitro гамма-интерфероном (IFN-γ) отдельно или в сочетании с лигандами TLR (например, липополисахаридом (LPS)), тогда как макрофаги приобретают фенотип M2 после воздействия in vitro IL-4 и IL. -13 . Макрофаги M1 секретируют высокие уровни провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли (TNF-α), IL-6 , IL-1β ) и генерируют активный кислород и формы азота , такие как оксид азота, посредством активации индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). И наоборот, макрофаги M2 активируют аргиназу 1 (Arg1), которая блокирует активность iNOS и, следовательно, ингибирует выработку оксида азота. Они также секретируют противовоспалительные цитокины (например, IL-10 , TGF-β , IL-4), необходимые для разрешения воспалительного ответа. Макрофаги М1 обладают микробицидным и туморицидным действием и стимулируют адаптивный иммунный ответ. Макрофаги М2 связаны с противовоспалительными и гомеостатическими функциями, связанными с заживлением ран. Однако в этой классификационной системе макрофаги М1 и М2 рассматриваются как два крайних фенотипа. Например, макрофаги, стимулированные IL-4 и IL-13, определяются как M2a, тогда как макрофаги, стимулированные LPS и апоптотическими клетками, как M2b, а макрофаги, стимулированные IL-10, трансформирующим фактором роста-β (TGF-β) или глюкокортикоиды как M2c. [9] В жировой ткани различие между поляризацией макрофагов M1 и M2 можно отслеживать путем оценки экспрессии выбранных маркеров. Макрофаги, демонстрирующие фенотип M1, характеризуются экспрессией F4/80 , CD11c и iNOS, тогда как макрофаги, демонстрирующие фенотип M2, характеризуются экспрессией F4/80, CD301 и Arg1. [10] Поляризация макрофагов жировой ткани была обобщена в обзорной статье Appari M et al., et al. [11]
Важно отметить, что парадигма поляризации M1/M2 в первую очередь основана на in vitro вне их тканевого контекста. исследованиях клеток [12] Недавние исследования показали, что тканеспецифичные резидентные макрофаги обычно не могут быть классифицированы по чистым состояниям поляризации M1 или M2. В результате некоторые функции, описанные выше, могут фактически не выполняться банкоматами, а также могут существовать дополнительные состояния (например, банкоматы с «метаболической активированностью»). [13]
Макрофаги жировой ткани и ожирение
[ редактировать ]
Увеличение рекрутирования макрофагов в жировую ткань является многофакторным. [14] Одним из факторов является гибель адипоцитов, наблюдаемая в патологически разрастающейся жировой ткани. Макрофаги — это специализированные фагоциты, которые удаляют отмирающие или мертвые клетки или клеточный мусор. Наличие мертвых адипоцитов в жировой ткани является признаком ожирения. Макрофаги, окружающие умирающие или мертвые адипоциты, образуют коронообразные структуры (CLS), что определяется отсутствием окрашивания перилипином . [15]
Помимо увеличения количества макрофагов в жировой ткани, ожирение также вызывает фенотипический сдвиг в этих клетках в сторону провоспалительного фенотипа. [4] Более того, некоторые воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли, в основном происходят из макрофагов, а не из адипоцитов. [2] Было высказано предположение, что их присутствие способствует развитию инсулинорезистентности и диабета 2 типа . Ранние и поздние стадии ожирения, вызванного диетой, также могут индуцировать популяции макрофагов, которые не являются репрезентативными для фенотипов M1 или M2, включая метаболически активируемые макрофаги (MMe) и окисленные макрофаги (Mox), оба из которых связаны с резистентностью к инсулину. [16]
Макрофаги жировой ткани, выделенные от пациентов с ожирением, экспрессируют факторы роста , цитокины, хемокины и протеолитические ферменты, участвующие в регуляции роста опухоли, ангиогенеза , инвазии и метастатического распространения, и напоминают макрофаги, присутствующие в строме опухоли . [17]
Макрофаги жировой ткани и потеря веса
[ редактировать ]Острая потеря веса также связана с увеличением, хотя и временным, рекрутированием макрофагов в жировую ткань. Однако привлеченные макрофаги не способствуют воспалительной реакции, а скорее регулируют липолиз . Рекрутированные макрофаги характеризуются более высокой экспрессией рецепторов-поглотителей (т.е. CD36 и рецептора-поглотителя макрофагов 1 ( MSR1 )) и генов, контролирующих липиды (т.е. белок, связанный с дифференцировкой жировой ткани (Adfp), белок 4, связывающий жирные кислоты (Fabp4), ApoE и ABCA1 ) и повышенное накопление Oil Red O -положительных липидов. В этом случае высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) служит сигналом для рекрутирования макрофагов. [10] [18]
На мышах было показано, что макрофаги жировой ткани регулируют возрастное снижение липолиза адипоцитов при старении за счет снижения биодоступности норадреналина. Ингибирование МАОА , фермента, который, как известно, разрушает норадреналин, обратило вспять снижение концентрации норадреналина и восстановило липолиз у мышей. [19]
Макрофаги жировой ткани и рост опухоли
[ редактировать ]Макрофаги в строме опухоли , так называемые опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ), способствуют росту опухоли и метастазированию. [20] Связанная с опухолью инфильтрация макрофагов коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря и головного мозга. [21] Патофизиологическое взаимодействие между опухолеассоциированными макрофагами и окружающими клетками, такими как эндотелиальные клетки, способствует прогрессированию опухоли. В 1971 году Джуда Фолкман предположил, что ангиогенез играет важную роль в росте опухоли. [22] Макрофаги секретируют множество проангиогенных факторов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), TNF-α, колониестимулирующий фактор гранулоцитарно-макрофагов (GM-CSF), а также IL-1 и IL-6. [23] Кроме того, было показано, что жировая ткань, окружающая определенные опухоли или метастазы в лимфатические узлы, которые встроены в жировую ткань, стимулирует рост опухоли, служа депо для макрофагов жировой ткани, которые стимулируют ангиогенез и напоминают ТАМ. [24] [25] [26] [27]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Шиппер, HS; Праккен, Б; Калховен, Э; Боес, М (2012). «Иммунные клетки жировой ткани: ключевые игроки в иммунометаболизме». Тенденции Метаб. эндокринолов . 23 (8): 407–15. дои : 10.1016/j.tem.2012.05.011 . ПМИД 22795937 . S2CID 38312588 .
- ^ Jump up to: а б Вайсберг, СП; Макканн, Д; Десаи, М; Розенбаум, М; Лейбель, РЛ; Ферранте, AW (2003). «Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани» . Журнал клинических исследований . 112 (12): 1796–808. дои : 10.1172/jci200319246 . ПМК 296995 . ПМИД 14679176 .
- ^ Jump up to: а б Сильва, Эрнандес Моура; Бафика, Андре; Родригес-Луис, Габриэла Флавия; Чи, Цзинъи; Сантос, Патрисия д'Эмери Алвес; Рейс, Бернардо С.; Хойтема ван Конейненбург, Дэвид П.; Крейн, Одри; Арифа, Ракель Дуке Насименто; Мартин, Патрисия; Мендес, Даниэль Аугусто ГБ; Мансур, Дэниел Сантос; Торрес, Виктор Дж.; Кэдвелл, Кен; Коэн, Пол (01 апреля 2019 г.). «Жировые макрофаги, связанные с сосудами, легко адаптируются к воспалительным и метаболическим проблемам» . Журнал экспериментальной медицины . 216 (4): 786–806. дои : 10.1084/jem.20181049 . ISSN 0022-1007 . ПМК 6446877 . ПМИД 30862706 .
- ^ Jump up to: а б Люменг, Китай; Бодзин, Дж.Л.; Салтиэль, Арканзас (2007). «Ожирение вызывает фенотипический переключатель поляризации макрофагов жировой ткани» . Джей Клин Инвест . 117 (1): 175–84. дои : 10.1172/jci29881 . ПМК 1716210 . ПМИД 17200717 .
- ^ Чжао, Цзя; Андреев Илья; Сильва, Эрнандес Моура (12 апреля 2024 г.). «Резидентные тканевые макрофаги: ключевые координаторы тканевого гомеостаза за пределами иммунитета» . Наука Иммунология . 9 (94). doi : 10.1126/sciimmunol.add1967 . ISSN 2470-9468 . ПМИД 38608039 .
- ^ Jump up to: а б Моура Силва, Эрнандес; Китоко, Джамиль Золя; Кейруш, Камила Перейра; Крелинг, Лина; Матейс, Фанни; Ян, Кэтрин Лу; Рейс, Бернардо С.; Рен-Филдинг, Кристина; Литтман, Дэн Р.; Бозза, Марсело Торрес; Муцида, Дэниел; Лафай, Хуан Дж. (29 октября 2021 г.). «c-MAF-зависимые периваскулярные макрофаги регулируют метаболический синдром, вызванный диетой» . Наука Иммунология . 6 (64): eabg7506. doi : 10.1126/sciimmunol.abg7506 . ISSN 2470-9468 . ПМИД 34597123 .
- ^ Эмонт, Марго П.; Джейкобс, Кристофер; Эссен, Адам Л.; Пант, Дипти; Тенен, Даниэль; Коллелуори, Джорджия; Ди Винченцо, Анжелика; Йоргенсен, Аня М.; Дашти, Хесам; Стефек, Адам; МакГонагл, Элизабет; Штробель, Софи; Лабер, Саманта; Агравал, Саакет; Уэсткотт, Грегори П. (31 марта 2022 г.). «Одноклеточный атлас белой жировой ткани человека и мыши» . Природа . 603 (7903): 926–933. Бибкод : 2022Natur.603..926E . дои : 10.1038/s41586-022-04518-2 . ISSN 0028-0836 . ПМЦ 9504827 . ПМИД 35296864 .
- ^ Моссер, Д.М.; Эдвардс, JP (2008). «Изучение всего спектра активации макрофагов» . Нат Рев Иммунол . 8 (12): 958–69. дои : 10.1038/nri2448 . ПМЦ 2724991 . ПМИД 19029990 .
- ^ Мантовани, А; Сика, А; Соццани, С; Аллавена, П; Векки, А; Локати, М (2004). «Хемокиновая система в различных формах активации и поляризации макрофагов». Тенденции Иммунол . 25 (12): 677–86. дои : 10.1016/j.it.2004.09.015 . ПМИД 15530839 .
- ^ Jump up to: а б Игл, Арканзас; Чавла, А (2010). «При ожирении и потере веса все дороги ведут к могущественным макрофагам» . Журнал клинических исследований . 120 (10): 3437–40. дои : 10.1172/jci44721 . ПМЦ 2947244 . ПМИД 20877005 .
- ^ Аппари, М; Ченнон, КМ; Макнил, Э. (2017). «Метаболическая регуляция функции макрофагов жировой ткани при ожирении и диабете» . Антиоксидно-окислительно-восстановительный сигнал . 29 (3): 297–312. дои : 10.1089/ars.2017.7060 . ПМК 6012981 . ПМИД 28661198 .
- ^ Чакаров, Святослав; Блерио, Камилла; Жину, Флоран (04 июля 2022 г.). «Роль макрофагов жировой ткани в расстройствах, связанных с ожирением» . Журнал экспериментальной медицины . 219 (7). дои : 10.1084/jem.20211948 . ISSN 0022-1007 . ПМК 9098652 . ПМИД 35543703 .
- ^ Крац, Марио; Коутс, Бриттни Р.; Хисерт, Кэтрин Б.; Хэгмэн, Дерек; Муцков, Веско; Перис, Эдуард; Шенфельт, Келли К.; Кузьма, Джессика Н.; Ларсон, Илона; Биллинг, Питер С.; Ландерхольм, Роберт В.; Крутамель, Мэтью; Гозал, Дэвид; Хван, Сынмин; Сингх, Прадип К. (октябрь 2014 г.). «Метаболическая дисфункция вызывает механически различимый провоспалительный фенотип в макрофагах жировой ткани» . Клеточный метаболизм . 20 (4): 614–625. дои : 10.1016/j.cmet.2014.08.010 . ПМК 4192131 . ПМИД 25242226 .
- ^ Сурми, БК; Хэсти, АХ (2008). «Инфильтрация макрофагов в жировую ткань: инициация, распространение и ремоделирование» . Будущий Липидол . 3 (5): 545–56. дои : 10.2217/17460875.3.5.545 . ПМЦ 2575346 . ПМИД 18978945 .
- ^ Синти, С; Митчелл, Дж; Барбателли, Дж; Мурано, я; Серези, Э; Фалоя, Э; и др. (2005). «Гибель адипоцитов определяет локализацию и функцию макрофагов в жировой ткани мышей и людей, страдающих ожирением» . J Липид Res . 46 (11): 2347–55. doi : 10.1194/jlr.m500294-jlr200 . ПМИД 16150820 .
- ^ Скуратовская, Д; Вульф, М; Хазиахматова, О (2020). «Тканеспецифическая роль макрофагов при неинфекционных воспалительных заболеваниях» . Биомедицины . 8 (10): 400. doi : 10.3390/biomedicines8100400 . ПМК 7600904 . ПМИД 33050138 .
- ^ Майи, TH; Дауди, М; Дерудас, Б; Гросс, Б; Борес, Г; Воутерс, К; и др. (2012). «Макрофаги жировой ткани человека демонстрируют активацию путей, связанных с раком» . J Биол Хим . 287 (26): 21904–13. дои : 10.1074/jbc.m111.315200 . ПМЦ 3381151 . ПМИД 22511784 .
- ^ Костели, А; Сугару, Э; Хеммерле, Г; Мартин, Дж. Ф.; Лей, Дж; Зехнер, Р; и др. (2010). «Потеря веса и липолиз способствуют динамическому иммунному ответу в жировой ткани мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (10): 3466–79. дои : 10.1172/jci42845 . ПМЦ 2947229 . ПМИД 20877011 .
- ^ Камелл, Кристина Д.; Сандер, Джил; Спадаро, Ольга; Ли, Эйлин; Нгуен, Ким Ю.; Винг, Эллисон; Голдберг, Эмили Л.; Юм, Юн Хи; Браун, Честер В.; Элсворт, Джон; Родехеффер, Мэтью С.; Шульце, Иоахим Л.; Дип Диксит, Вишва (2017). «Управляемый воспалением катаболизм катехоламинов в макрофагах притупляет липолиз во время старения» . Природа . 550 (7674): 119–123. Бибкод : 2017Natur.550..119C . дои : 10.1038/nature24022 . ISSN 0028-0836 . ПМЦ 5718149 . ПМИД 28953873 .
- ^ Бисвас, СК; Сика, А; Льюис, CE (2008). «Пластичность функции макрофагов во время прогрессирования опухоли: регуляция с помощью различных молекулярных механизмов» . Дж Иммунол . 180 (4): 2011–7. doi : 10.4049/jimmunol.180.4.2011 . ПМИД 18250403 .
- ^ Бингл, Л; Браун, Нью-Джерси; Льюис, CE (2002). «Роль опухолеассоциированных макрофагов в прогрессировании опухоли: значение для новых противораковых методов лечения» . Дж. Патол . 196 (3): 254–65. дои : 10.1002/путь.1027 . ПМИД 11857487 . S2CID 8481685 .
- ^ Цао, Ю.Х.; Лангер, Р. (2008). «Обзор замечательных достижений Джуды Фолкмана в биомедицине» . Proc Natl Acad Sci США . 105 (36): 13203–5. Бибкод : 2008PNAS..10513203C . дои : 10.1073/pnas.0806582105 . ПМЦ 2533169 . ПМИД 18772371 .
- ^ Лин, Э.Ю.; Ли, Дж. Ф.; Гнатовский Л; Дэн, Ю; Чжу, Л; Гжесик, Д.А.; и др. (2006). «Макрофаги регулируют ангиогенный переключатель в мышиной модели рака молочной железы». Рак Рез . 66 (23): 11238–46. дои : 10.1158/0008-5472.can-06-1278 . ПМИД 17114237 .
- ^ Вагнер, М; Бьерквиг, Р; Уиг, Х; Мелеро-Мартин, Дж. М.; Лин, Р.З.; Клагсбрун, М; и др. (2012). «Воспаленная опухолеассоциированная жировая ткань является депо макрофагов, которые стимулируют рост опухоли и ангиогенез» . Ангиогенез . 15 (3): 481–95. дои : 10.1007/s10456-012-9276-y . ПМК 3619408 . ПМИД 22614697 .
- ^ Вагнер, М; Бьерквиг, Р; Уиг, Х; Дадли, AC (2013). «Потеря спецификации адипоцитов и некроз усиливают опухолеассоциированное воспаление» . Адипоцит . 2 (3): 176–83. дои : 10.4161/adip.24472 . ПМЦ 3756107 . ПМИД 23991365 .
- ^ Вагнер, М; Дадли, AC (2013). «Трехсторонний альянс в солидных опухолях: адипоциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки» . Адипоцит . 2 (2): 67–73. дои : 10.4161/adip.23016 . ПМЦ 3661111 . ПМИД 23805401 .
- ^ Вагнер, Марек; Стейнског, Эли Син; Вийг, Хельге (октябрь 2019 г.). «Блокада лимфангиогенеза формирует воспаление жировой ткани, способствующее развитию опухоли» . Американский журнал патологии . 189 (10): 2102–2114. дои : 10.1016/j.ajpath.2019.06.010 . ПМИД 31369756 .
- Аппари, М; Ченнон, КМ; Макнил, Э. (2017). «Метаболическая регуляция функции макрофагов жировой ткани при ожирении и диабете» . Антиоксидно-окислительно-восстановительный сигнал . 29 (3): 297–312. дои : 10.1089/ars.2017.7060 . ПМК 6012981 . ПМИД 28661198 .