Щель (белок)
| разрез | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | линейный | ||
| Входить | 36746 | ||
| Refseq (мРНК) | NM_057381.3 | ||
| Refseq (prot) | NP_476729.1 | ||
| Uniprot | P24014 | ||
| Другие данные | |||
| Хромосома | 2R: 11,75 - 11,82 МБ | ||
| |||
| Slit Homolog 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | SLIT1 | ||
| Альт. символы | Слил1 | ||
| Ген NCBI | 6585 | ||
| HGNC | 11085 | ||
| Омим | 603742 | ||
| Refseq | NM_003061 | ||
| Uniprot | O75093 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 10 Q23.3-Q24 | ||
| |||
| Slit Homolog 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Разрыв | ||
| Альт. символы | SLIL3 | ||
| Ген NCBI | 9353 | ||
| HGNC | 11086 | ||
| Омим | 603746 | ||
| Refseq | NM_004787 | ||
| Uniprot | O94813 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| SLIT HOMOLOG 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | SLIT3 | ||
| Альт. символы | Слил2 | ||
| Ген NCBI | 6586 | ||
| HGNC | 11087 | ||
| Омим | 603745 | ||
| Refseq | NM_003062 | ||
| Uniprot | O75094 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
SLIT - это семейство секретируемых белков внеклеточного матрикса , которые играют важную сигнальную роль в развитии нервного нерва у большинства билатериан (животных с двусторонней симметрией). В то время как нижние виды животных, включая насекомых и нематодных червей, обладают одним геном с одним щелей, люди, мыши и другие позвоночные имеют три гомолога с щели: SLIT1 , SLIT2 и SLIT3 . человека Было показано, что щели участвуют в определенных патологических состояниях, таких как рак и воспаление. [ 1 ]
Вентральная средняя линия центральной нервной системы является ключевым местом, где аксоны могут либо решить, чтобы пересечь, и в боковом направлении или оставаться на одной и той же стороне мозга. [ 2 ] Основная функция белков SLIT состоит в том, чтобы действовать как репелленты средней линии, предотвращая пересечение продольных аксонов через среднюю линию центральной нервной системы большинства билатерских видов животных, включая мышей , цыплят , людей , насекомых , червей нематод и планарианцев . [ 3 ] Это также предотвращает пересечение комиссуральных аксонов . Его канонический рецептор - робо , но у него могут быть другие рецепторы. Разрезный белок продуцируется и секретируется клетками внутри пластины пола (у позвоночных) или глиа средней линии (у насекомых) и диффундирует наружу. Сигнализация SLIT/ROBO важна в руководстве Pioneer Axon . [ 4 ]
Открытие
[ редактировать ]Световые мутации были впервые обнаружены на экране паттерна Nuesslein-Volhard/Wieschaus, где они, как было замечено, влияют на внешние средние структуры в эмбрионах Drosophila melanogaster , также известной как общая фруктовая муха. В этом эксперименте исследователи провели скрининг на различные мутации у эмбрионов D. melanogaster , которые влияли на развитие нервных аксонов в центральной нервной системе. Они обнаружили, что мутации в безумных генах ( щелей гены ) приводят к ростам , которые обычно пересекают среднюю линию, оставшуюся на их собственной стороне. Результаты этого скрининга показывают, что щелевые гены ответственны за отталкивающую передачу сигналов вдоль средней линии нейрона. [ 5 ]
Структура
[ редактировать ]SLIT1 , SLIT2 и SLIT3 имеют одинаковую основную структуру. Основной идентифицирующей особенностью просеянного белка является четыре, богатые лейцином, повторные (LRR) домены и N-конце . Просечки являются одним из двух семейств белка, которые содержат несколько доменов LRR. За этими LRR следуют шесть повторов, сходных с эпидермальными факторами роста (EGF), а также домен β-сандвича, сходным с ламинином G. Непосредственно после этих последовательностей беспозвоночные имеют один повтор EGF, тогда как у позвоночных есть три повторения EGF. В каждом случае за EGF следует домен C-концевого цистинного узла (CT). [ 6 ]
Возможно, что щели расщепляются на фрагменты N-концевого и C-конца в результате предполагаемого протеолитического сайта между пятым и шестым EGF в Drosophila Slit, Caenorhabditis elegans Slit, Slit1 , Slit3 и человеческой Slit2 . [ 7 ]
Домены LRR
[ редактировать ]
Считается, что домены SLIT LRR помогают в контролероте нейритов . Домены состоят из пяти до семи LRR с сегментами, богатыми дисульфидом. Каждый мотив LRR содержит последовательность LXXLXLXXN (где L = лейцин , n = аспарагин , x = любая аминокислота), которая является одной цепью для параллельного β-листа на вогнутой поверхности домена LRR, в то время как задняя сторона домена состоит из нерегулярных петлей. Каждый из четырех доменов щели соединена короткими «линкерами», которые прикрепляются к доменам через дисульфидный мост , что позволяет области LRR SLIT оставаться очень компактным. [ 6 ]
Гомологи позвоночных
[ редактировать ]SLIT1 , SLIT2 и SLIT3 являются человеческими гомологами гена «SLIT», обнаруженного у Drosophila . Каждый из этих генов выделяет белок, содержащий области взаимодействия белка, с богатыми лейцином повторений и EFG. SLIT2 в основном экспрессируется в спинном мозге, где он отталкивает моторные аксоны. SLIT1 функционирует в мозге и SLIT3 в щитовидной железе. Как SLIT1, так и SLIT2 встречаются в мышиной постнатальной перегородке, а также в неокортексе. Кроме того, SLIT2 участвует в ингибировании хемотаксиса лейкоцитов. У крыс SLIT1 был обнаружен в нейронах передних мозгов взрослых и плода. Это показывает, что щелевые белки у млекопитающих, скорее всего, способствуют образованию и поддержанию эндокринной и нервной системы посредством взаимодействия между белками. [ 8 ] SLIT3 в первую очередь экспрессируется в щитовидной железе, в эндотелиальных клетках пупочной вены человека ( HUVEC ), а также в эндотелиальных клетках из легких и диафрагмы мыши. SLIT3 взаимодействует с ROBO1 и ROBO4 . [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]Руководящие молекулы
[ редактировать ]
Молекулы руководства действуют как сигналы путем переноса информации в восприимчивые клетки; Администрирование этой информации, которая сообщает ячейке и ее сущностям, как правильно выровнять. [ 10 ] Разрезные белки ведут себя как таковые при работе в аксональном руководстве во время развития нервной системы. Точно так же эти белки помогают организовать развитие различных сетей тканей по всему организму. Эта роль, также описанная как миграция клеток , является основной ролью SLIT при взаимодействии с робо. Чаще всего обнаруживается, действуя в нейронах, эндотелиальных клетках и раковых клетках. [ 10 ]
Аксонское руководство
[ редактировать ]
Хеморепелленты помогают направлять растущих аксонов к правильным регионам, направляя их от неподходящих областей. Разрезные гены, а также их рецепторы кольцевой развязки действуют как хеморепелленты, помогая предотвратить пересечение неправильных видов аксонов в средней линии центральной нервной системы во время установления или ремоделирования нейронных цепей. Связывание щели с любого члена семейства рецепторов кольцевой развязки приводит к тому, что аксон отталкивает изменения в конусе роста аксонов. Полученное повторное отталкивание аксонов в совокупности называется аксональным руководством. SLIT1 и SLIT2, как было замечено, рухнут и отталкивают обонятельные аксоны. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что SLIT также направляет интернейроны , особенно в коре. [ 11 ] Положительные эффекты также коррелируют с прорезями. SLIT2 начинает образование ветвей аксонов через гены фактора роста нервных генов дорсальных корневых ганглиев .
Органогенез
[ редактировать ]Несколько исследований показали, что взаимодействие щели с его рецепторами имеет решающее значение для регулирования процессов, связанных с образованием органов. Как обсуждалось ранее, эти взаимодействия играют ключевую роль в миграции клеток. Неудивительно, что этот ген был обнаружен экспрессируется во время развития плотно регулируемых тканей, таких как сердце, легкие, гонады и яичники. Например, в раннем развитии сердечной трубки у дрозофилы SLIT и две ее робо -рецепторы направляют миграции кардиобластов и перикардиальных клеток в дорсальной средней линии. [ 7 ] Кроме того, исследования мышей показали, что SLIT3 и его взаимодействие с ROBO1 могут иметь решающее значение для развития и созревания ткани легких. же экспрессия SLIT3 активируется Точно так при выравнивании эпителия дыхательных путей с эндотелием . [ 10 ] Из -за его регулирующей функции в развитии тканей, отсутствие или мутации в экспрессии этих генов могут привести к нарушениям этих тканей. Несколько исследований у мышей и других позвоночных показали, что этот дефицит приводит к смерти почти сразу после рождения.
Ангиогенез
[ редактировать ]Недавно было обнаружено, что белок SLIT2 связан с развитием новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов или ангиогенеза . Недавние исследования обсуждают, ингирует ли этот ген или стимулирует этот процесс. Было значительное доказательство, чтобы сделать вывод о том, что оба являются правдой, в зависимости от контекста. Был сделан вывод, что роль SLIT в этом процессе зависит от того, какой рецептор он связывает, клеточный контекст его целевых клеток и/или других факторов окружающей среды. [ 12 ] SLIT2 участвовал в стимулировании ангиогенеза у мышей (как in vitro , так и in vivo ), в плаценте человека, [ 12 ] и в онкогенезе. [ 13 ]
Клиническая важность
[ редактировать ]Из-за своей части в развитии переднего мозга , во время которого они способствуют наведению аксонов и руководящим сигналам в движении корковых интернейронов, механизмы передачи сигнала SLIT-ROBO могут использоваться при терапии и лечении неврологических расстройств и некоторых типов рака. [ 11 ] Были обнаружены процедуры, в которых щелевые гены допускают точный контроль над сосудистыми подсказками, влияющими на организацию кровеносных сосудов во время развития. [ 14 ] SLIT также играет большую роль в ангиогенезе . С повышенными знаниями об этих отношениях может быть разработано лечение для осложнений с развитием сосудистой сети эмбрионов, репродуктивной циклической велосипеды, выращиваемой опухоли и метастазированием , ишемическими сердечно -сосудистыми заболеваниями или глазными расстройствами . [ 15 ]
Рак
[ редактировать ]Из -за своей ключевой роли в контроле миграции клеток, аномалии или отсутствия в экспрессии SLIT1 , SLIT2 и SLIT3 связаны с различными видами рака. В частности, взаимодействие SLIT-ROBO было вовлечено в репродуктивные и гормональные раки, особенно у женщин. При нормальной функции эти гены действуют как супрессоры опухолей . Следовательно, делеция или отсутствие экспрессии этих генов связаны с онкогенезом , особенно опухолями в эпителии яичников, эндометрия и шейки матки . Образцы поверхностного эпителия в яичниках с раком, ездивших на раке, показали, что эти клетки показывают снижение экспрессии SLIT2 и SLIT3 . Кроме того, отсутствие этих генов позволяет миграции раковых клеток и, следовательно, связано с повышенным прогрессированием рака и увеличением метастазирования . [ 7 ] Роль этого гена и его место в лечении и развитии рака становится все более распущенной, но все более сложной.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Hohenester E (апрель 2008 г.). «Структурное понимание передачи сигналов SLIT-ROBO». Биохимия. Соц Транс . 36 (Pt 2): 251–6. doi : 10.1042/bst0360251 . PMID 18363568 .
- ^ Эрскин Л., Уильямс С.Е., Броз К., Кидд Т., Рэйчел Р.А., Гудман С.С., Тессиер-Лавинь М., Мейсон К.А. (июль 2000 г.). «Руководство аксонов ганглиозных клеток сетчатки в зрительном хиазме мыши: экспрессия и функция роботов и прорезей» . J. Neurosci . 20 (13): 4975–82. doi : 10.1523/jneurosci.20-13-04975.2000 . PMC 6772295 . PMID 10864955 .
- ^ Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Kidd T (март 1999 г.). «SLIT -белки связывают робовые рецепторы и играют эволюционно консервативную роль в отталкивающем наведении аксонов» . Клетка . 96 (6): 795–806. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80590-5 . PMID 10102268 . S2CID 16301178 .
- ^ Фермер В.Т., Алтик А.Ф., Нул Х.Ф., Дуган Дж.П., Кидд Т., Шаррон Ф., Мастик Г.С. (ноябрь 2008 г.). «Пионерские продольные аксоны перемещаются, используя пластину пола и разреза/роботы» . Разработка . 135 (22): 3643–53. doi : 10.1242/dev.0233325 . PMC 2768610 . PMID 18842816 .
- ^ Seeger M, Tear G, Ferres-Marco D, Goodman CS (март 1993 г.). «Мутации, влияющие на руководство роста в конусе у дрозофилы: гены, необходимые для руководства по отношению к средней линии или от него». Нейрон . 10 (3): 409–26. doi : 10.1016/0896-6273 (93) 90330-t . PMID 8461134 . S2CID 21594847 .
- ^ Jump up to: а беременный Hohenester E, Hussain S, Howitt JA (июнь 2006 г.). «Взаимодействие прорезь молекулы руководства с клеточными рецепторами». Биохимия. Соц Транс . 34 (Pt 3): 418–21. doi : 10.1042/bst0340418 . PMID 16709176 .
- ^ Jump up to: а беременный в Dickinson RE, Duncan WC (апрель 2010 г.). «Путь Slit-Robo: регулятор функции клеток с последствиями для репродуктивной системы» . Размножение . 139 (4): 697–704. doi : 10.1530/rep-10-0017 . PMC 2971463 . PMID 20100881 .
- ^ Онлайн -наследство Менделян в Человеке (Омим): 603746
- ^ Онлайн -наследство Менделян в Человеке (Омим): 603745
- ^ Jump up to: а беременный в Nasarre P, Potyron V, Drabkin H, Roche J (2010). «Молекулы руководства при раке легких» . Cell Adh Migr . 4 (1): 130–45. Doi : 10.4161/cam.4.1.10882 . PMC 2852570 . PMID 20139699 .
- ^ Jump up to: а беременный Эндрюс В.Д., Барбер М., Парнавельс Дж.Г. (август 2007 г.). «Взаимодействие SLIT-ROBO во время развития коры» . J. Anat . 211 (2): 188–98. doi : 10.1111/j.1469-7580.2007.00750.x . PMC 2375773 . PMID 17553100 .
- ^ Jump up to: а беременный Liao WX, Wing DA, Geng JG, Chen DB (сентябрь 2010 г.). «Перспективы передачи сигналов SLIT/ROBO в плацентарном ангиогенезе» (PDF) . Гистол Гистопатол . 25 (9): 1181–90. PMC 8900672 . PMID 20607660 .
- ^ Klagsbrun M, Eichmann A (2005). «Роль рецепторов и лигандов аксонов в развитии кровеносных сосудов и ангиогенезу опухоли». Фактор роста цитокинов Rev. 16 (4–5): 535–48. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.05.002 . PMID 15979925 .
- ^ Small Em, Sutherland LB, Rajagopalan KN, Wang S, Olson EN (ноябрь 2010). «МикроРНК-218 регулирует сосудистые паттерны путем модуляции передачи сигналов SLIT-ROBO» . Цирк Резерв 107 (11): 1336–44. doi : 10.1161/circresaha.110.227926 . PMC 2997642 . PMID 20947829 .
- ^ Чен Х, Чжан М., Тан С., Лондон Н.Р., Ли Дай, Чжан К. (2010). «Сигнализация SLIT-ROBO в глазном ангиогенезе». Дегенеративные заболевания сетчатки . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Тол. 664. С. 457–63. doi : 10.1007/978-1-4419-1399-9_52 . ISBN 978-1-4419-1398-2 Полем PMID 20238047 .