Общий синтез паклитаксела

Полный синтез паклитаксела органической химии — это крупные текущие исследования в области полного синтеза паклитаксела в (таксола). ^{[ 1 ]} Этот дитерпеноид является важным препаратом при лечении рака , но он также дорог, поскольку его добывают из ограниченного ресурса, а именно из тиса тихоокеанского ( Taxus brevifolia ). Синтетическое воспроизведение самого соединения имеет не только большое коммерческое и научное значение, но также открывает путь к производным паклитаксела, не встречающимся в природе, но обладающим большим потенциалом.

Молекула паклитаксела состоит из тетрациклического ядра, называемого баккатин III , и амидного хвоста. Центральные кольца удобно называть (слева направо) кольцом А ( циклогексен ), кольцом В ( циклооктан ), кольцом С ( циклогексан ) и кольцом D ( оксетан ).

Процесс разработки препарата паклитаксел занял более 40 лет. Противоопухолевая активность экстракта коры тихоокеанского тиса была обнаружена в 1963 году в результате программы скрининга растений правительства США, существовавшей за 20 лет до этого. Активное вещество, ответственное за противоопухолевую активность, было обнаружено в 1969 году, а выяснение структуры было завершено в 1971 году. Роберту А. Холтону из Университета штата Флорида удалось полностью синтезировать паклитаксел в 1994 году, проект, который он начал в 1982 году. 1988 Жан-Ноэль Дени также разработал полусинтетический путь получения паклитаксела, начиная с 10-деацетилбаккатина. III . ^{[ 2 ]} Это соединение является биосинтетическим предшественником и содержится в больших количествах, чем сам паклитаксел, в Taxus baccata (европейский тис). В 1990 году Компания Bristol-Myers Squibb купила лицензию на патент на этот процесс, который в последующие годы принес Университету штата Флорида и Холтону (с долей в 40%) более 200 миллионов долларов США .

Полный синтез

Схема нумерации таксолов — Taxol numbering scheme

Полный синтез таксола называют одним из самых спорных в 1990-е годы. ^{[ 3 ]} к 1992 году насчитывалось около 30 конкурирующих исследовательских групп. Число исследовательских групп, фактически сообщивших о полном синтезе, в настоящее время составляет 11, при этом группа Холтона (статья впервые принята к публикации) и группа Николау (статья впервые опубликована) первая и вторая в том, что называется фотофиниш.

Некоторые из попыток являются действительно синтетическими, но в другие включены молекулы-предшественники, обнаруженные в природе. Основные данные собраны ниже. Общим для всех стратегий является синтез молекулы баккатина с последующим добавлением хвоста на последней стадии, процесс (за исключением одной), основанный на лактаме Одзимы .

Полный синтез таксола Холтона - год: 1994 - предшественник: пачулола стратегия : линейный синтез AB, затем C, затем D - ссылки: см. соответствующую статью. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}
Николау Таксол. Полный синтез - год: 1994 - предшественник: муциновой кислоты стратегия : конвергентный синтез A и C сливаются в ABC, затем D - ссылки: см. соответствующую статью. ^{[ 6 ]}
Полный синтез таксола Данишефского - год: 1996 - предшественник: Виланда-Мишера кетоновая стратегия : конвергентный синтез C сливается с D, затем с A сливается с ABCD - ссылки: см. соответствующую статью.
Полный синтез таксола Вендера - год: 1997 - предшественник: пинена стратегия : линейный синтез AB, затем C, затем D - ссылки: ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}
Кувадзима Полный синтез таксола I. Куваджима, - год: 1998 - предшественник: стратегия синтетических строительных блоков: линейный синтез A, затем B, затем C, затем D ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}
Полный синтез таксола Мукаямы - год: 1998 г. ^{[ 11 ]} - Прекурсор: стратегия L-серина : линейный синтез B, затем C, затем A, затем D. Ссылки: см. соответствующую статью.
Полный синтез таксола Такахаши - год: 2006 г. ^{[ 12 ]} - Предшественник: гераниола стратегия : конвергентный синтез A и C сливаются в ABC, затем D.
Полный синтез таксола Сато-Чида - год: 2015, формальный синтез с получением промежуточного продукта Такахаши. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}
Полный синтез таксола Накада - год: 2015, формальный синтез с получением промежуточного продукта Такахаши. ^{[ 16 ]}
Полный синтез таксола Барана - год: 2020, полный синтез с использованием двухфазного дивергентного синтетического подхода. ^{[ 17 ]}
Полный синтез Li-таксола - год: 2021, полный синтез посредством замыкания кольца B за счет образования связи C1–C2. ^{[ 18 ]}

Продолжающиеся исследования направлены на синтез промежуточных продуктов таксадиена и таксадиенона . синтезе родственных таксанов дециннамоилтаксинина E и таксабаккатина III. Сообщалось о ^{[ 19 ]}

Полусинтез

Коммерческий полусинтез (фирмы Bristol-Myers Squibb ) паклитаксела, начиная с 10-деацетилбаккатина III (выделенного из тиса европейского), основан на присоединении хвоста так называемого лактама Оджима к его свободной гидроксильной группе:

Другой коммерческий полусинтез (компанией Natural Pharmaceuticals ) основан на выделении группы производных паклитаксела, выделенных из первичных декоративных таксанов. Эти производные имеют тот же скелет, что и паклитаксел, за исключением органического остатка R концевой амидной группы, который может представлять собой фенил , пропил или пентил (среди прочих), тогда как в паклитакселе это явная фенильная группа. Полусинтез состоит из превращения амидной группы в амин с помощью реактива Шварца через имин с последующей кислотной обработкой и бензоилированием.

В процессе производства тисы, выращенные в Мичигане и созревающие в течение 8 лет, периодически обрабатываются и сушатся. Этот материал отправляется в Мексику для первого этапа экстракции (содержание паклитаксела 10%), а затем в Канаду для дальнейшей очистки до чистоты 95%. Полусинтез конечного продукта происходит в Китае. ^{[ 20 ]}

Биосинтез

Путь биосинтеза паклитаксела исследован и состоит примерно из 20 ферментативных стадий. Полной схемы пока нет. Известные сегменты сильно отличаются от опробованных до сих пор синтетических путей ( схема 1 ). Исходное соединение — геранилгеранилдифосфат 2 . ^{[ 21 ]} который представляет собой димер гераниола 1 . Это соединение уже содержит все необходимые 20 атомов углерода для скелета паклитаксела. Дальнейшее замыкание кольца через промежуточное соединение 3 ( таксадиен ) приводит к образованию таксусина 4 . Две основные причины, по которым этот тип синтеза невозможен в лаборатории, заключаются в том, что природа гораздо лучше контролирует стереохимию и гораздо лучше активирует углеводородный скелет с кислородными заместителями, за которые цитохром P450 отвечает в некоторых процессах оксигенации. Промежуточное соединение 5 называется 10-деацетилбаккатином III.

В 2011 году было зарегистрировано биохимическое производство таксадиена в килограммовых масштабах с использованием генно-инженерной кишечной палочки . ^{[ 22 ]}

Ссылки и примечания

^ Обратите внимание, что в оригинальных публикациях о полном синтезе используется название «таксол», которое раньше было непатентованным названием до того, как оно было принято в качестве товарного знака в 1992 году.
^ Дени, Жан Ноэль; Грин, Эндрю Э.; Генар, Даниэль; Геритт-Фогелен, Франсуаза; Мангатал, Лиди; Поттер, Пьер. (1988). «Высокоэффективный и практичный подход к природному таксолу» . Журнал Американского химического общества . 110 (17): 5917–5919. дои : 10.1021/ja00225a063 . ISSN 0002-7863 .
^ Нина Холл (2003) «Создание сложности – красота и логика синтеза» Chem. Commun. 2003 (6), 661-664. два : 10.1039/b212248k
^ Роберт А. Холтон ; Кармен Сомоса; Хён Байк Ким; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Ботман; Мицуру Синдо; Чейз К. Смит; Сукчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 1. Функционализация кольца B». Дж. Ам. хим. Соц. 116 (4): 1597–1598. дои : 10.1021/ja00083a066 .
^ Роберт А. Холтон ; Хён-Байк Ким; Кармен Сомоса; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Ботман; Мицуру Синдо; Чейз К. Смит; Сукчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 2. Завершение колец C и D». Дж. Ам. хим. Соц . 116 (4): 1599–1600. дои : 10.1021/ja00083a067 .
^ Николау, Коннектикут ; Ян, З.; Лю, Джей Джей; Уэно, Х.; Нантермет, П.Г.; Гай, РК; Клэйборн, Флорида; Рено, Ж.; Куладурос, Э.А.; Полваннан, К.; Соренсон, Э.Дж. (1994). «Тотальный синтез таксола». Природа 367 (6464): 630–634. Бибкод : 1994Nature.367..630N . дои : 10.1038/367630a0 . ПМИД 7906395 . S2CID 4371975 .
^ Пол А. Вендер , Нил Ф. Бэдэм, Саймон П. Конвей, Пол Э. Флореансиг, Тимоти Э. Гласс, Кристиан Гренихер, Джонатан Б. Хауз, Ян Янихен, Дэсон Ли, Дэниел Г. Маркесс, Пол Л. МакГрейн, Вэй Мэн, Томас П. Мучьяро, Мишель Мюлебах, Майкл Г. Натчус, Хольгер Паулсен, Дэвид Б. Роулинз, Джеффри Саткофски, Энтони Дж. Шукер, Джеймс С. Саттон, Ричард Э. Тейлор и Кацухико Томоока (1997) «Путь пинена к таксанам. 5. Стереоконтролируемый синтез универсального предшественника таксана» J. Am. хим. Соц. 119 (11), 2755-2756 (Связь) дои : 10.1021/ja9635387
^ Пол А. Вендер , Нил Ф. Бэдхэм, Саймон П. Конвей, Пол Э. Флореансиг, Тимоти Э. Гласс, Джонатан Б. Хауз, Нэнси Э. Краусс, Дэсон Ли, Дэниел Г. Маркесс, Пол Л. МакГрейн, Вэй Мэн, Майкл Г. Натчус, Энтони Дж. Шукер, Джеймс С. Саттон и Ричард Э. Тейлор (1997) «Пиненовый путь к Таксаны 6. Краткий стереоконтролируемый синтез таксола», J. Am. хим. Соц. 119 (11), 2757-2758 (Связь) дои : 10.1021/ja963539z
^ Коитиро Морихира, Рёма Хара, Сигэру Кавахара, Тошиюки Нисимори, Нобухито Накамура, Хироюки Кусама и Исао Куваджима (1998) «Энантиоселективный полный синтез таксола» J. Am Chem. 120 (49), 12980-12981 (Communication). ) дои : 10.1021/ja9824932
^ Хаджиме Касима, Нобухито Накамура, Коитиро Морихира и Исао Кувадзима (2000) «Энантиоселективный полный синтез (-)-таксола» J. Am Chem. Хироюки Кусама, Рёма Хара, Сигэру Кавахара, Тошиюки Нишимори , ) 3811-3820. дои : 10.1021/ja9939439
^ Исаму Сиина, Хаято Ивадаре, Хироки Сако, Масатоши Хасегава, Ю-итиро Тани и Теруаки Мукаяма (1998) «Новый метод синтеза баккатина III» Chemistry Letters 27 (1), 1-2 два : 10.1246/кл.1998.1
^ Такаюки Дои, Шиничиро Фьюз, Сигэру Миямото, Кадзуоки Накаи, Дайсуке Сасуга и Такаши Такахаши (2006) «Формальный полный синтез таксола с помощью автоматического синтезатора» Химия: Азиатский журнал 1 (3), 370-383. два : 10.1002/asia.200600156
^ Кейсуке Фукая, Юта Танака, Аяко С. Сато, Кейсуке Кодама, Хирохиса Ямазаки, Такеру Ишимото, Ясуёси Нодзаки, Юки М. Иваки, Ёхей Юки, Кентаро Умей, Томоя Сугай, Ю Ямагути, Ами Ватанабе, Такеши Оиси, Такааки Сато, и Норитака Чида (2015) «Синтез паклитаксела. 1. Синтез ABC-кольца паклитаксела путем SmI ₂ -опосредованной циклизации» Organic Letters 17 (11), 2570-2573 doi : 10.1021/acs.orglett.5b01173
^ Кейсуке Фукая, Кейсуке Кодама, Юта Танака, Хирохиса Ямадзаки, Томоя Сугай, Ю Ямагути, Ами Ватанабе, Такеши Оиси, Такааки Сато и Норитака Чида (2015) «Синтез паклитаксела. 2. Построение кольца ABCD и формальный синтез» . Органические письма 17 (11), 2574-2577 doi : 10.1021/acs.orglett.5b01174
^ DF Taber (5 октября 2015 г.) синтеза паклитаксела Сато/Чида Основные моменты органической химии (www.organic-chemistry.org)
^ Шо Хираи, Масаюки Уцуги, Мицухиро Ивамото, Масахиса Накада (2015), «Формальный полный синтез (-)-таксола посредством Pd-катализируемого образования восьмичленного карбоциклического кольца» Химия: Европейский журнал 21 (1), 355–35 . doi : 10.1002/chem.201404295
^ Юдзуру Канда, Хью Накамура, Сигенобу Умемия, Рави Кумар Путуканоори, Венката Рамана Мурти Аппала, Гопи Кришна Гаддаманугу, Бхима Рао Параселли и Фил Баран (2020), «Двухфазный синтез таксола» дои : 10.1021/jacs.0c03592
^ Ху, Я-Цзянь; Гу, Чен-Чен; Ван, Синь-Фэн; Мин, Лонг; Ли, Чуан-Чуан (27 октября 2021 г.). «Асимметричный полный синтез таксола» . Журнал Американского химического общества . 143 (42): 17862–17870. дои : 10.1021/jacs.1c09637 . ISSN 0002-7863 . ПМИД 34641680 . S2CID 238744886 .
^ Чанся Юань, Ехуа Цзинь, Натан С. Уайлд, Фил С. Бэран (2016) «Краткий энантиоселективный полный синтез высокоокисленных таксанов» Энджью. хим. Межд. Эд. 55 (29), 8280-8284 два : 10.1002/anie.201602235
^ Брюс Ганем и Роланд Р. Франке (2007) «Паклитаксел из первичных таксанов: взгляд на творческие изобретения в органоциркониевой химии» J. Org. хим. 72 (11), 3981-3987. дои : 10.1021/jo070129s
^ МайДоан Чау, Стефан Дженневейн, Кевин Уокер и Родни Крото (2004) Биосинтез таксола: молекулярное клонирование и характеристика таксоида цитохрома P450, 7β-гидроксилаза, химия и биология , 11 (5), 663-672, doi : 10.1016/j.chembiol.2004.02.025
^ Аджикумар, Параил Кумаран; Сяо, Вэнь-Хай; Тайо, Кейт Э.Дж.; Ван, Юн; Симеон, Фриц; Леонард, Эффенди; Муха, Оливер; Фон, Тоо Хэн; Пфайфер, Блейн; Стефанопулос, Грегори (2010). «Оптимизация изопреноидного пути для перепроизводства предшественников таксола в Escherichia coli » . Наука . 330 (6000): 70–74. Бибкод : 2010Sci...330...70A . дои : 10.1126/science.1191652 . ПМК 3034138 . ПМИД 20929806 .

Внешние ссылки

Полный синтез паклитаксела @ SynArchive.com
Таксолог для исследований таксола , основанный Холто.
Полная история таксола от Chemical & Engineering News : статья
Обширная статья Университета штата Флорида
История полного синтеза таксола

[1] Обратите внимание, что в оригинальных публикациях о полном синтезе используется название «таксол», которое раньше было непатентованным названием до того, как оно было принято в качестве товарного знака в 1992 году.

[2] Дени, Жан Ноэль; Грин, Эндрю Э.; Генар, Даниэль; Геритт-Фогелен, Франсуаза; Мангатал, Лиди; Поттер, Пьер. (1988). «Высокоэффективный и практичный подход к природному таксолу» . Журнал Американского химического общества . 110 (17): 5917–5919. дои : 10.1021/ja00225a063 . ISSN 0002-7863 .

[3] Нина Холл (2003) «Создание сложности – красота и логика синтеза» Chem. Commun. 2003 (6), 661-664. два : 10.1039/b212248k

[4] Роберт А. Холтон ; Кармен Сомоса; Хён Байк Ким; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Ботман; Мицуру Синдо; Чейз К. Смит; Сукчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 1. Функционализация кольца B». Дж. Ам. хим. Соц. 116 (4): 1597–1598. дои : 10.1021/ja00083a066 .

[5] Роберт А. Холтон ; Хён-Байк Ким; Кармен Сомоса; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Ботман; Мицуру Синдо; Чейз К. Смит; Сукчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 2. Завершение колец C и D». Дж. Ам. хим. Соц . 116 (4): 1599–1600. дои : 10.1021/ja00083a067 .

[6] Николау, Коннектикут ; Ян, З.; Лю, Джей Джей; Уэно, Х.; Нантермет, П.Г.; Гай, РК; Клэйборн, Флорида; Рено, Ж.; Куладурос, Э.А.; Полваннан, К.; Соренсон, Э.Дж. (1994). «Тотальный синтез таксола». Природа 367 (6464): 630–634. Бибкод : 1994Nature.367..630N . дои : 10.1038/367630a0 . ПМИД 7906395 . S2CID 4371975 .

[7] Пол А. Вендер , Нил Ф. Бэдэм, Саймон П. Конвей, Пол Э. Флореансиг, Тимоти Э. Гласс, Кристиан Гренихер, Джонатан Б. Хауз, Ян Янихен, Дэсон Ли, Дэниел Г. Маркесс, Пол Л. МакГрейн, Вэй Мэн, Томас П. Мучьяро, Мишель Мюлебах, Майкл Г. Натчус, Хольгер Паулсен, Дэвид Б. Роулинз, Джеффри Саткофски, Энтони Дж. Шукер, Джеймс С. Саттон, Ричард Э. Тейлор и Кацухико Томоока (1997) «Путь пинена к таксанам. 5. Стереоконтролируемый синтез универсального предшественника таксана» J. Am. хим. Соц. 119 (11), 2755-2756 (Связь) дои : 10.1021/ja9635387

[8] Пол А. Вендер , Нил Ф. Бэдхэм, Саймон П. Конвей, Пол Э. Флореансиг, Тимоти Э. Гласс, Джонатан Б. Хауз, Нэнси Э. Краусс, Дэсон Ли, Дэниел Г. Маркесс, Пол Л. МакГрейн, Вэй Мэн, Майкл Г. Натчус, Энтони Дж. Шукер, Джеймс С. Саттон и Ричард Э. Тейлор (1997) «Пиненовый путь к Таксаны 6. Краткий стереоконтролируемый синтез таксола», J. Am. хим. Соц. 119 (11), 2757-2758 (Связь) дои : 10.1021/ja963539z

[9] Коитиро Морихира, Рёма Хара, Сигэру Кавахара, Тошиюки Нисимори, Нобухито Накамура, Хироюки Кусама и Исао Куваджима (1998) «Энантиоселективный полный синтез таксола» J. Am Chem. 120 (49), 12980-12981 (Communication). ) дои : 10.1021/ja9824932

[10] Хаджиме Касима, Нобухито Накамура, Коитиро Морихира и Исао Кувадзима (2000) «Энантиоселективный полный синтез (-)-таксола» J. Am Chem. Хироюки Кусама, Рёма Хара, Сигэру Кавахара, Тошиюки Нишимори , ) 3811-3820. дои : 10.1021/ja9939439

[11] Исаму Сиина, Хаято Ивадаре, Хироки Сако, Масатоши Хасегава, Ю-итиро Тани и Теруаки Мукаяма (1998) «Новый метод синтеза баккатина III» Chemistry Letters 27 (1), 1-2 два : 10.1246/кл.1998.1

[12] Такаюки Дои, Шиничиро Фьюз, Сигэру Миямото, Кадзуоки Накаи, Дайсуке Сасуга и Такаши Такахаши (2006) «Формальный полный синтез таксола с помощью автоматического синтезатора» Химия: Азиатский журнал 1 (3), 370-383. два : 10.1002/asia.200600156

[13] Кейсуке Фукая, Юта Танака, Аяко С. Сато, Кейсуке Кодама, Хирохиса Ямазаки, Такеру Ишимото, Ясуёси Нодзаки, Юки М. Иваки, Ёхей Юки, Кентаро Умей, Томоя Сугай, Ю Ямагути, Ами Ватанабе, Такеши Оиси, Такааки Сато, и Норитака Чида (2015) «Синтез паклитаксела. 1. Синтез ABC-кольца паклитаксела путем SmI ₂ -опосредованной циклизации» Organic Letters 17 (11), 2570-2573 doi : 10.1021/acs.orglett.5b01173

[14] Кейсуке Фукая, Кейсуке Кодама, Юта Танака, Хирохиса Ямадзаки, Томоя Сугай, Ю Ямагути, Ами Ватанабе, Такеши Оиси, Такааки Сато и Норитака Чида (2015) «Синтез паклитаксела. 2. Построение кольца ABCD и формальный синтез» . Органические письма 17 (11), 2574-2577 doi : 10.1021/acs.orglett.5b01174

[15] DF Taber (5 октября 2015 г.) синтеза паклитаксела Сато/Чида Основные моменты органической химии (www.organic-chemistry.org)

[16] Шо Хираи, Масаюки Уцуги, Мицухиро Ивамото, Масахиса Накада (2015), «Формальный полный синтез (-)-таксола посредством Pd-катализируемого образования восьмичленного карбоциклического кольца» Химия: Европейский журнал 21 (1), 355–35 . doi : 10.1002/chem.201404295

[17] Юдзуру Канда, Хью Накамура, Сигенобу Умемия, Рави Кумар Путуканоори, Венката Рамана Мурти Аппала, Гопи Кришна Гаддаманугу, Бхима Рао Параселли и Фил Баран (2020), «Двухфазный синтез таксола» дои : 10.1021/jacs.0c03592

[18] Ху, Я-Цзянь; Гу, Чен-Чен; Ван, Синь-Фэн; Мин, Лонг; Ли, Чуан-Чуан (27 октября 2021 г.). «Асимметричный полный синтез таксола» . Журнал Американского химического общества . 143 (42): 17862–17870. дои : 10.1021/jacs.1c09637 . ISSN 0002-7863 . ПМИД 34641680 . S2CID 238744886 .

[19] Чанся Юань, Ехуа Цзинь, Натан С. Уайлд, Фил С. Бэран (2016) «Краткий энантиоселективный полный синтез высокоокисленных таксанов» Энджью. хим. Межд. Эд. 55 (29), 8280-8284 два : 10.1002/anie.201602235

[20] Брюс Ганем и Роланд Р. Франке (2007) «Паклитаксел из первичных таксанов: взгляд на творческие изобретения в органоциркониевой химии» J. Org. хим. 72 (11), 3981-3987. дои : 10.1021/jo070129s

[21] МайДоан Чау, Стефан Дженневейн, Кевин Уокер и Родни Крото (2004) Биосинтез таксола: молекулярное клонирование и характеристика таксоида цитохрома P450, 7β-гидроксилаза, химия и биология , 11 (5), 663-672, doi : 10.1016/j.chembiol.2004.02.025

[22] Аджикумар, Параил Кумаран; Сяо, Вэнь-Хай; Тайо, Кейт Э.Дж.; Ван, Юн; Симеон, Фриц; Леонард, Эффенди; Муха, Оливер; Фон, Тоо Хэн; Пфайфер, Блейн; Стефанопулос, Грегори (2010). «Оптимизация изопреноидного пути для перепроизводства предшественников таксола в Escherichia coli » . Наука . 330 (6000): 70–74. Бибкод : 2010Sci...330...70A . дои : 10.1126/science.1191652 . ПМК 3034138 . ПМИД 20929806 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]