Полный синтез таксола Данишефского
в Полный синтез таксола Данишефского органической химии является важным третьим синтезом таксола, опубликованным группой Сэмюэля Данишефского в 1996 году. [1] через два года после первых двух попыток, описанных в « Полном синтезе таксола Холтона» и « Полном синтезе таксола Николау» . В совокупности они дают хорошее представление о применении органической химии в полном синтезе .
Путь Данишефского в Таксол во многом похож на путь Николау. Оба являются примерами конвергентного синтеза с соединением колец A и C из двух предшественников. Основной характеристикой варианта Данишефского является завершение оксетанового кольца D на циклогексанольном кольце C до построения 8-членного кольца B. Наиболее известным исходным материалом является (+) энантиомер кетона Виланда-Мишера . Это соединение коммерчески доступно в виде единственного энантиомера , и единственная хиральная группа, присутствующая в этой молекуле, способна привести всю последовательность органических реакций к одному оптически активному конечному продукту таксола. Последний шаг — добавление хвоста — идентично добавлению Николау и основано на химии Одзимы .
С точки зрения закупки сырья, эта молекула таксола состоит из вышеупомянутого кетона Виланда-Мишера , 2-метил-3-пентанона , алюмогидрида лития , тетроксида осмия , фениллития , хлорхромата пиридиния , реактива Кори-Чайковского и акрилоилхлорида . Ключевые химические превращения — реакция Джонсона-Кори-Чайковского и реакция Хека .
Ретросинтез
[ редактировать ]Таксол образуется в результате присоединения лактама Оджимы к спирту 51 , который представляет собой баккатин III (исходная целевая молекула синтеза Данишефского). Спирт 51 был получен в результате аллильного окисления α-ацилкетона 49 . Соединение 49 в конечном итоге было получено в результате реакции Хека с енола трифлатом 38 , который использовался для замыкания B-кольца. Енолтрифлат 38 образовался в результате перегруппировки соединения 31 после защиты его гидроксильной группы. Соединение 31 получено соединением колец А и С с альдегидом 21 в сочетании с виниллитиевым реагентом, полученным из циангидрина 29 . Циангидрин 29 возник как этилизопропилкетон ( 22 ). Альдегид 21 был получен из соединения 17 , являющегося продуктом раскрытия кеталя 12 . Кетал 12 в конечном итоге был получен из кетона Виланда-Мишера ( 1 ).
 |
| Ретросинтез |
|---|
Синтез D-кольца
[ редактировать ]На схеме 1 показан синтез оксетанового кольца D из кольца С исходя из (+)-энантиомера кетона Виланда-Мишера ( 1 ). Восстановление этого дикетона боргидридом натрия дает ненасыщенный кетоспирт 2 , который защищают в виде ацетата. Образование кеталя сопровождалось алкеновой перегруппировкой. Ацетильную группу заменили трет-бутилдиметилсилильной защитной группой. Гидроборирование с последующим окислением перекисью водорода дало спирт 5 . Затем гидроксильная группа окислялась до карбонильной группы с образованием кетона 6 под действием дихромата пиридиния . Когда все чувствительные функциональные группы были защищены, метиленовая группа, необходимая для оксетанового кольца D, была затем получена с помощью реагента Кори-Чайковского , который превратил карбонильную группу в эпоксид ( 7 ). Обработка этого эпоксида изопропоксидом алюминия привела к образованию аллилового спирта 8 . Еще две гидроксильные группы были добавлены путем окисления вновь образовавшейся двойной связи каталитическим количеством четырехокиси осмия в присутствии N-метилморфолин N-оксид . Эта реакция не имела стереоспецифичности , поэтому выход триола 9 с правильной стереохимией был снижен. Первичный спирт защищали силиловым эфиром , а вторичный спирт активировали трифлатом ( 11 ) . Нагревание этого защищенного триметилсилилом трифлата в кипящем этиленгликоле замыкает кольцо с образованием оксетана 12 .
 |
| Схема 1 |
|---|
Подготовка к синтезу кольца AB
[ редактировать ]На следующей фазе ( Схема 2 ), начиная с кеталя 12 , циклогексановое кольцо было расщеплено, чтобы обеспечить две точки крепления для слияния с кольцом А. Спирт 12 был защищен бензильной группой. ацетонида Защитную группу удалили из кетона. Кетон 14 был превращен в силиленоловый эфир 15 реакцией с триметилсилилтрифлатом, а модифицированное окисление Руботтома с использованием 3,3-диметилдиоксирана с последующей обработкой камфорсульфоновой кислотой привело к введению гидроксильной группы альфа в кетон. Раскрытие кольца путем окислительного расщепления тетраацетатом свинца в метаноле дало соединение 17 . На следующем этапе альдегид защищали диметилацеталем, а сложный эфир восстанавливали до первичного спирта 18 . Гидроксильная группа была преобразована в результате отщепления Греко в селенид ( 19 ), который при окислении перекисью водорода дал алкен 20 . Озонолиз с озоном и трифенилфосфином дал альдегид 21 .
 |
| Схема 2 |
|---|
Синтез кольца AB
[ редактировать ]Для этого синтеза ( схема 3 ) морфолиненамин этиизопропилкетона подвергали взаимодействию с акрилоилхлоридом в результате комбинированного присоединения нуклеофильного конъюгата и нуклеофильного ацильного замещения с образованием после гидролиза дикетона 25 . Реакция с гидразином в триэтиламине и этаноле привела к гидразону 26 . После необычного йодирования гидразона , которое также включало альфа-йодирование карбонильной группы и удаление HI, был получен полностью конъюгированный винилйодид 28 в результате неожиданного дегидрирования . Кетон переводили в циангидрин 29 с помощью триметилсилилцианида , цианида калия и краун-эфира .
|
| Схема 3 |
|---|
Как показано на схеме 4 , нижняя часть синтеза кольца B таксола включает реакцию альдегидной группы 21 кольца C. группы С кетоновой снимали защиту фторидом тетра-н-бутиламмония , а двойную связь эпоксидировали мета-хлорпероксибензойной кислотой до эпоксида 32 . Этот эпоксид затем гидрировали водородом над палладием на угле с получением диола 33 , который на следующей стадии защищали в виде циклического эфира карбоната ( 34 ).
L-селектридом Восстановление енона 34 дает кетон 35 . Кетон переводили в винилтрифлат фенилтрифлимида 36 использованием с и гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране при -78 °С. Этот винилтрифлат был одной из функциональных групп, необходимых для реакции Хека . Для образования другой реакционноспособной группы ацетальную группу удаляли с образованием альдегида 37 , который впоследствии превращался в концевой алкен 38 в реакции Виттига с участием метилентрифенилфосфорана . Внутримолекулярная реакция Хека включала тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) и карбонат калия в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником с образованием диена 39 и завершения образования кольца B.
|
| Схема 4 |
|---|
Разработка кольца B
[ редактировать ]Вторая часть синтеза кольца B ( Схема 5 ) была связана с правильным химическим составом вновь образованного этиленового мостика, соединяющего кольца A и C. После схемы 4 этот мостик содержал экзоциклическую метиленовую группу, но в конечной молекуле таксола этот мостик представляет собой α-ацилкетон. Требуемое преобразование было выполнено за следующие 10 шагов.
Трет-бутилсилильная защитная группа в диене 39 оказалась несовместимой в последующих реакциях и была заменена триэтилсилилом . Эпоксидирование диена 40 привело метахлорпероксибензойной кислотой к образованию оксиранового кольца. Она служила исключительно защитной группой при подготовке к модификации экзоциклического алкена. На следующих двух стадиях бензильная защитная группа в соединении 41 была заменена ацетильной группой. Карбонатный эфир 43 был открыт реакцией с фениллитием с получением спирта 44 . Расщепление экзоциклической двойной связи было трудным и достигалось только в условиях воздействия (19 эквивалентов четырехокиси осмия , 105 °C, 24 часа) предполагаемым сложным эфиром осмата ( 45 ). Последующее окислительное расщепление тетраацетатом свинца дало кетон 46 . Эпоксидную защитную группу удаляли йодидом самария (II). [2] с образованием α-β-ненасыщенного кетона 47 . Енолят трет образовывался при взаимодействии кетона 47 с -бутоксидом калия , а последующая реакция с фенилселениновым ангидридом с последующим ацилированием давала α-ацилкетон 49 .
 |
| Схема 5 |
|---|
Добавление хвоста
[ редактировать ]Стадия добавления хвоста в этом синтезе ( Схема 6 ) была идентична стадии добавления хвоста Николау и была основана на химии Ойма . Кольцо A было функционализировано гидроксильной группой посредством окисления хлорхроматом пиридиния α-ацилкетона 49 с образованием кетона 50 . Последующее восстановление с использованием борогидрида натрия дает спирт 51 . Реакция этого спирта с лактамом Охима 52 и заключительная стадия снятия силильной защиты в двух триэтилсилильных положениях в соединении 53 дали таксол.
 |
| Схема 6 |
|---|
Защитные группы
[ редактировать ]В синтезе используются следующие защитные группы:
| Защитная группа | Реагенты защиты | Реагенты для снятия защиты | Использование в синтезе |
|---|---|---|---|
| Ас (ацетат) | уксусный ангидрид , 4-(диметиламино)пиридин и пиридин . | этоксид натрия , этанол | Гидроксильная группа спирта 3 (схема 1) при последующей перегруппировке алкена была защищена в виде ацетата. Ацетат удаляли трет-бутилдиметилсилильной защитной группой (кетон 6 ). |
| ацетонид | этиленгликоль , нафталинсульфоновая кислота | п-толуолсульфоновая кислота , ацетон и вода. | Кетон 3 (схема 1) защищали с помощью ацетонидной группы, которая удалялась после замыкания кольца D (кетон 14 , схема 2 ). |
| Бн (бензил) | бензилхлорид , пиридин | уксусный ангидрид , 4-(диметиламино)пиридин и пиридин | Гидроксильная группа в кетале 12 ( Схема 2 ) была защищена в виде бензилового эфира, который был заменен значительно позже в синтезе (спирт 42 , Схема 5 ). |
| Карбонатный эфир (циклический) | карбонилдиимидазол , гидрид натрия , диметилформамид | фениллитий | Диол 33 защищали в виде циклического эфира карбоната ( схема 4 ). Обработка эфира карбоната фениллитием сняла защиту с одной гидроксильной группы и оставила бензоильную группу, необходимую для таксола, на другом кислороде (спирт 44 , схема 5 ). |
| Диметилацеталь | метанол, коллидин п-толуолсульфонат | тозилат пиридиния | Карбонильная группа в альдегиде 17 схемы 2 была защищена диметилацеталем, чтобы обеспечить присоединение кольца А к кольцу С ( схема 4 ). Позднее с альдегида снимают защиту с использованием тозилата пиридиния (см. схему 4) . |
| Эпоксид | мета-хлорпероксибензойная кислота | йодид самария(II) , уксусный ангидрид , тетрагидрофуран | Одну из двойных связей диена 39 ( схема 5 ) защищали эпоксидом при подготовке к модификации другого алкена. Эпоксид присутствовал на протяжении 4 стадий, прежде чем был удален оксидом самария(II). |
| TBS (трет-бутилдиметилсилил) | трет-бутилдиметилсилилхлорид, лутидин | фторид тетра-н-бутиламмония , тетрагидрофуран | Ацетатная защитная группа, необходимая для ацетилирования енона 3 ( схема 1 ), была заменена более надежной трет-бутилдиметилсилильной защитной группой. Эта силильная группа была удалена намного позже, чтобы иметь более легко удаляемую защитную группу, присутствующую на заключительных стадиях синтеза таксола (соединение 40 , схема 5 ). |
| ТЭС (триэтилсилил) [1] | триэтилсилилтрифлат, триэтиламин и дихлорметан . | фтороводород, пиридин и ацетонитрил | Триэтилсилильная группа заменила трет-бутилсилильную защитную группу в конце синтеза (соединение 40 , схема 5 ). Группа TES позже удаляется на заключительном этапе снятия силильной защиты, в результате чего образуется конечное соединение таксола. |
| ТЭС (триэтилсилил) [2] | см . лактам Одзимы | фтороводород, пиридин и ацетонитрил | Защитная группа TES, которая присутствовала в лактаме Оджимы, удаляется на заключительной стадии снятия силильной защиты полного синтеза таксола. |
| ТМС (триметилсилил) | триметилсилилцианид , цианид калия и краун-эфир | фторид тетра-н-бутиламмония | Кетон диена 28 ( Схема 3 ) был защищен триметилсилильной группой и удалялся, когда виниллитийная группа 30 кольца А добавлялась к кольцевой альдегидной группе С в 21 ( Схема 4 ). |
См. также
[ редактировать ]- Общий синтез паклитаксела
- Общий синтез Холтона Таксола
- Полный синтез таксола Куваджима
- Полный синтез таксола Мукаямы
- Николау Таксол полный синтез
- Полный синтез таксола Вендера
Внешние ссылки
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сэмюэл Дж. Данишефски; Джон Дж. Мастерс; Венди Б. Янг; Джей Ти Линк; Лоуренс Б. Снайдер; Томас В. Маги; Дэвид К. Юнг; Ричард К.А. Айзекс; Уильям Г. Борнманн; Шерил А. Алаймо; Крейг А. Коберн; Мартин Дж. Ди Гранди (1996). «Тотальный синтез баккатина III и таксола». Дж. Ам. хим. Соц . 118 (12): 2843–2859. дои : 10.1021/ja952692a .
- ^ Моландер, Г. «Применение лантаноидных реагентов в органическом синтезе» Chem. , 1992 г. 92 ( 1), 29–68. два : 10.1021/cr00009a002