Альфа-аминоадипиновая полуальдегидсинтаза
| ААСС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | AASS , LKR/SDH, LKRSDH, LORSDH, аминоадипат-полуальдегидсинтаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 605113 ; МГИ : 1353573 ; Гомологи : 4212 ; GeneCards : AASS ; ОМА : AASS - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Альфа-аминоадипиновая полуальдегидсинтаза — это фермент, кодируемый геном AASS у человека, который участвует в основном пути деградации лизина . Он похож на отдельные ферменты, кодируемые генами LYS1 и LYS9 у дрожжей, и связан, хотя и не похож по структуре, с бифункциональным ферментом, обнаруженным в растениях. [ 5 ] [ 6 ] У людей мутации в гене AASS и соответствующем ферменте альфа-аминоадипиновой полуальдегидсинтазы связаны с семейной гиперлизинемией . [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] Это редкое заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу, и пациенты часто не имеют клинических симптомов. [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]
альфа-аминоадипиновой полуальдегидсинтазы Белок катализирует первые два этапа деградации L- лизина у млекопитающих через путь сахаропина внутри митохондрий , который считается основным метаболическим путем деградации лизина у высших эукариот . [ 11 ] [ 12 ] Конкретным подпутем, на котором фокусируется этот фермент, является синтез глутарил-КоА из L-лизина. [ 9 ] Глутарил-КоА может действовать как промежуточный продукт на более расширенном пути превращения/деградации L-лизина в ацетил-КоА.
Двумя заметными компонентами деградации L-лизина по пути сахаропина являются промежуточный продукт реакции/продукт глутамат и возможный поглотитель углерода ацетил-КоА . Глутамат — важное соединение в организме, которое действует как нейромедиатор, связанный с обучением и болезнью Хантингтона. [ 13 ] [ 14 ] Ацетил-КоА, возможно, имеет еще более важное значение, действуя как один из неотъемлемых компонентов цикла лимонной кислоты/Креба, основная функция которого заключается в доставке ацетильной группы для окисления для производства энергии. [ 15 ] Таким образом, функция альфа-аминоадипиновой полуальдегидсинтазы связана с уровнем двух целостных соединений в организме.
Механизм
[ редактировать ]
Во-первых, N-концевая часть этого фермента, обладающая активностью лизин - кетоглутаратредуктазы (LOR/LKR ) ( EC :1.5.1.8), конденсирует лизин и 2-оксоглутарат в молекулу, называемую сахаропином (реакция 1 на рисунке справа). . [ 7 ] [ 11 ] Затем С-концевая часть этого фермента, обладающая активностью сахаропиндегидрогеназы (SHD) (EC:1.5.1.9), катализирует окисление сахаропина с образованием альфа-аминоадипинового полуальдегида и глутамата (реакция 2 на рисунке справа). . [ 7 ] [ 11 ] Примечание. Эти реакции являются обратными соответствующим этапам путей биосинтеза лизина, присутствующих у дрожжей и грибов . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
Эти реакции также можно визуализировать в виде уравнения реакции:
N(6)-(L-1,3-дикарбоксипропил)-L-лизин + НАДФ + + H 2 O = L-лизин + 2-оксоглутарат + НАДФН с последующим
N(6)-(L-1,3-дикарбоксипропил)-L-лизин + НАД + + H 2 O = L-глутамат + (S)-2-амино-6-оксогексаноат + НАДН. [ 9 ]
Структура
[ редактировать ]Нативный человеческий фермент является бифункциональным, во многом похожим на LKR/SHD, обнаруженный в растениях, и поэтому считается, что он имеет аналогичную структуру. [ 16 ] Бифункциональность этого фермента обусловлена тем, что он содержит два различных активных центра: один на С-конце, а другой на N-конце. [ 7 ] С-концевая часть альфа-аминоадипиновой полуальдегидсинтазы содержит активность SHD, а N-концевая часть содержит LKR. [ 19 ] На сегодняшний день структура альфа-аминоадипиновой полуальдегидсинтазы не определена. [ 20 ] Фермент не имеет линкерной области, присутствующей в растениях между его C и N-концами, поэтому теории предполагают, что фактическая структура содержит область активности LKR, связанную с областью активности SHD, как у Magnaporthe grisea . [ 19 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Альфа-аминоадипиновая полуальдегидсинтаза кодируется геном AASS, и мутации в этом гене приводят к гиперлизинемии. [ 5 ] [ 7 ] Это характеризуется нарушением распада лизина, что приводит к повышению уровня лизина в крови и моче. Повышенный уровень лизина, по-видимому, не оказывает какого-либо негативного воздействия на организм. [ 8 ] Другие названия этого состояния включают: [ 8 ]
- альфа-аминоадипиновая полуальдегидная болезнь
- семейная гиперлизинемия
- болезнь, вызванная дефицитом лизин-альфа-кетоглутаратредуктазы
- болезнь, вызванная дефицитом сахаропиндегидрогеназы
- сахаропинурия
Гиперлизинемия характеризуется повышением уровня лизина в плазме, превышающим 600 мкмоль/л и может достигать 2000 мкмоль/л. [ 21 ] [ 22 ] Повышенный уровень лизина, по-видимому, не оказывает какого-либо негативного воздействия на организм. [ 8 ] Основная причина этого заключается в том, что могут происходить несколько альтернативных биохимических реакций. Во-первых, лизин можно использовать вместо орнитина в цикле мочевины, что приводит к образованию гомоаргинина . [ 23 ] Кроме того, хотя большинство млекопитающих для большей части деградации лизина используют сахаропиновый путь (Путь 1), в мозге есть альтернативный путь (Путь 2), который проходит через промежуточное соединение L-пипеколевой кислоты — оба они можно увидеть на рисунке. [ 23 ] Важно отметить, что путь 1 происходит в митохондриях, а путь 2 — в пероксисоме. [ 12 ] Если посмотреть на другие ключевые ферменты пути деградации L-лизина, то можно отметить, что у детей с пиридоксин-зависимыми судорогами наблюдается дефицит ALDH7A1. [ 24 ] GCDH дефицитен при глутаровой ацидурии 1 типа. [ 25 ] Промежуточный 2-оксоадипат метаболизируется 2-оксоадипатдегидрогеназой, напоминающей ферментный комплекс лимонной кислоты/цикла Кребса 2-оксоглутаратдегидрогеназу. [ 10 ]
К настоящему времени описаны два типа семейной гиперлизинемии: тип I связан с комбинированным дефицитом активности двух ферментов, ЛОР и СДГ, тогда как при семейной гиперлизинемии типа II нарушается только активность сахаропиндегидрогеназы. [ 26 ] [ 27 ] Гиперлизинемию II типа также называют сахаропинурией. [ 10 ]
Дополнительным состоянием, которое, как было показано, связано с гиперлизинемией, является дефицит диеноил-КоА-редуктазы, хотя это относительно недавнее открытие, и существует не так много публикаций, подтверждающих это. [ 28 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000008311 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029695 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с Сакстедер К.А., Биери Б.Дж., Моррелл Дж.К., Гудман Б.К., Гейсбрехт Б.В., Кокс Р.П., Гулд С.Дж., Джерати М.Т. (июнь 2000 г.). «Идентификация гена альфа-аминоадипиновой полуальдегидсинтазы, дефектного при семейной гиперлизинемии» . Американский журнал генетики человека . 66 (6): 1736–43. дои : 10.1086/302919 . ПМЦ 1378037 . ПМИД 10775527 .
- ^ Чжу X, Тан Г, Галили Дж (декабрь 2002 г.). «Активность бифункционального фермента лизин-кетоглутаратредуктазы/сахаропиндегидрогеназы арабидопсиса, катаболизма лизина, регулируется функциональным взаимодействием между двумя его ферментными доменами» . Журнал биологической химии . 277 (51): 49655–61. дои : 10.1074/jbc.M205466200 . ПМИД 12393892 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и «Ген Энтреза: аминоадипат-полуальдегидсинтаза AASS» .
- ^ Перейти обратно: а б с д «гиперлизинемия» . Домашний справочник по генетике . Проверено 4 марта 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Альфа-аминоадипиновая полуальдегидсинтаза митохондриальная» . ЮниПрот . Проверено 4 марта 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Хаутен С.М., Те Бринке Х., Денис С., Рюитер Дж.П., Кнегт А.С., де Клерк Дж.Б., Аугустидес-Савопулу П., Хеберле Дж., Баумгартнер М.Р., Йошкун Т., Зшоке Дж., Сасс Дж.О., Полл-БТ, Вандерс Р.Дж., Дюран М. (апрель 2013 г.). «Генетические основы гиперлизинемии» . Сиротский журнал редких заболеваний . 8:57 . дои : 10.1186/1750-1172-8-57 . ПМЦ 3626681 . ПМИД 23570448 .
- ^ Перейти обратно: а б с Папес Ф., Кемпер Э.Л., Корд-Нето Г., Лангоне Ф., Арруда П. (декабрь 1999 г.). «Деградация лизина по пути сахаропина у млекопитающих: участие как бифункциональных, так и монофункциональных ферментов, расщепляющих лизин, у мышей» . Биохимический журнал . 344 (2): 555–63. дои : 10.1042/0264-6021:3440555 . ПМК 1220675 . ПМИД 10567240 .
- ^ Перейти обратно: а б Данхаузер К., Зауэр С.В., Хаак Т.Б., Виланд Т., Штауфнер С., Граф Э., Зшоке Дж., Стром Т.М., Трауб Т., Окун Ю.Г., Мейтингер Т., Хоффманн Г.Ф., Прокиш Х., Кёлькер С. (декабрь 2012 г.). «Мутации DHTKD1 вызывают 2-аминоадипиновую и 2-оксоадипиновую ацидурию» . Американский журнал генетики человека . 91 (6): 1082–7. дои : 10.1016/j.ajhg.2012.10.006 . ПМЦ 3516599 . ПМИД 23141293 .
- ^ Мелдрам Б.С. (апрель 2000 г.). «Глутамат как нейромедиатор в мозге: обзор физиологии и патологии» . Журнал питания . 130 (дополнение 4S): 1007S–15S. дои : 10.1093/jn/130.4.1007s . ПМИД 10736372 . Архивировано из оригинала 16 мая 2017 г. Проверено 05 марта 2017 г.
- ^ «О токсичности глутамата» . Организация работы по распространению болезней Хунитинга в целях образования в Стэнфорде (НАДЕЖДЫ) . Американское общество болезни Хантингтона. 26 июня 2011 года . Проверено 05 марта 2017 г.
- ^ Офардт CE (2003). «Соединение ацетил-КоА-перекресток» . Виртуальная химбука . Элмхерстский колледж. Архивировано из оригинала 15 ноября 2016 г. Проверено 05 марта 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б Марковиц П.Дж., Чуанг Д.Т., Кокс Р.П. (октябрь 1984 г.). «Семейные гиперлизинемии. Очистка и характеристика бифункциональной аминоадипиновой полуальдегидсинтазы с активностью лизин-кетоглутаратредуктазы и сахаропиндегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 259 (19): 11643–6. дои : 10.1016/S0021-9258(20)71252-4 . ПМИД 6434529 .
- ^ Джонс Э.Э., Броквист Х.П. (июнь 1965 г.). «Сахаропин, промежуточный продукт пути биосинтеза лизина аминоадипиновой кислоты. II. исследования на Saccharomyces cereviseae [ так в оригинале ]» . Журнал биологической химии . 240 (6): 2531–6. дои : 10.1016/S0021-9258(18)97358-8 . ПМИД 14304864 .
- ^ Трупин Дж.С., Броквист Х.П. (июнь 1965 г.). «Сахаропин, промежуточный продукт пути биосинтеза лизина аминоадипиновой кислоты. I. исследования на Neurospora crassa» . Журнал биологической химии . 240 (6): 2524–30. дои : 10.1016/S0021-9258(18)97357-6 . ПМИД 14304863 .
- ^ Перейти обратно: а б Йоханссон Э., Стеффенс Дж. Дж., Линдквист Ю., Шнайдер Г. (октябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура сахаропинредуктазы из Magnaporthe grisea, фермента альфа-аминоадипатного пути биосинтеза лизина» . Структура . 8 (10): 1037–47. дои : 10.1016/s0969-2126(00)00512-8 . ПМИД 11080625 .
- ^ «ААСС – аминоадипат-полуальдегидсинтаза» . Банк данных белков RCSB . Архивировано из оригинала 07.11.2017 . Проверено 06 марта 2017 г. - через PDB.
- ^ Хоффманн Г.Ф., Колкер С. (2012). «Церебральные органические кислоты и другие нарушения катаболизма лизина». В Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (ред.). Диагностика и лечение врожденных метаболических заболеваний (5-е изд.). Берлин: Шпрингер. стр. 333–346. ISBN 978-3-642-15720-2 .
- ^ Саудубрей Дж. М., Рабье Д. (июнь 2007 г.). «Биомаркеры, выявленные при врожденных ошибках лизина, аргинина и орнитина» . Журнал питания . 137 (6 Приложение 2): 1669S–1672S. дои : 10.1093/jn/137.6.1669S . ПМИД 17513445 .
- ^ Перейти обратно: а б vd Хайден С., Бринк М., де Бри П.К., v Спранг Ф.Дж., Вадман С.К., де Патер Дж.М., ван Бирвлиет Дж.П. (1978). «Семейная гиперлизинемия из-за дефицита L-лизин-альфа-кетоглутаратредуктазы: результаты попыток лечения». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 1 (3): 89–94. дои : 10.1007/bf01805679 . ПМИД 116084 . S2CID 35326745 .
- ^ Миллс П.Б., Стрейс Э., Якобс С., Плеко Б., Бакстер П., Баумгартнер М., Виллемсен М.А., Омран Х., Тэке У., Уленберг Б., Вешке Б., Клейтон П.Т. (март 2006 г.). «Мутации антиквитина у людей с пиридоксинзависимыми судорогами». Природная медицина . 12 (3): 307–9. дои : 10.1038/nm1366 . ПМИД 16491085 . S2CID 27940375 .
- ^ Гудман С.И., Крац Л.Е., ДиДжулио К.А., Биери Б.Дж., Гудман К.Е., Исая Г., Фрерман Ф.Е. (сентябрь 1995 г.). «Клонирование кДНК глутарил-КоА-дегидрогеназы и экспрессия ферментов дикого типа и мутантных ферментов в Escherichia coli». Молекулярная генетика человека . 4 (9): 1493–8. дои : 10.1093/hmg/4.9.1493 . ПМИД 8541831 .
- ^ Дэнсис Дж., Хатцлер Дж., Кокс Р.П. (май 1979 г.). «Семейная гиперлизинемия: ферментные исследования, методы диагностики, комментарии к терминологии» . Американский журнал генетики человека . 31 (3): 290–9. ПМЦ 1685795 . ПМИД 463877 .
- ^ Седербаум С.Д., Шоу К.Н., Дэнсис Дж., Хатцлер Дж., Бласкович Дж.К. (август 1979 г.). «Гиперлизинемия с сахаропинурией из-за комбинированного дефицита лизин-кетоглутаратредуктазы и сахаропиндегидрогеназы, проявляющегося как цистинурия». Журнал педиатрии . 95 (2): 234–8. дои : 10.1016/s0022-3476(79)80657-5 . ПМИД 571908 .
- ^ Хаутен С.М., Денис С., Те Бринке Х., Джонгеян А., ван Кампен А.Х., Брэдли Э.Дж., Баас Ф., Хеннекам Р.К., Миллингтон Д.С., Янг С.П., Фрейзер Д.М., Гучавас-Чаликоглу М., Вандерс Р.Дж. (сентябрь 2014 г.). «Митохондриальный дефицит НАДФ(Н) из-за мутации НАДК2 вызывает дефицит диеноил-КоА-редуктазы с гиперлизинемией» . Молекулярная генетика человека . 23 (18): 5009–16. дои : 10.1093/hmg/ddu218 . ПМИД 24847004 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .