Инвадоподии
Инвадоподии представляют собой богатые актином выпячивания плазматической мембраны , которые связаны с деградацией внеклеточного матрикса при инвазивности рака и метастазировании. [ 1 ] [ 2 ] Очень похожие на подосомы , инвадоподии обнаруживаются в инвазивных раковых клетках и важны из-за их способности проникать через внеклеточный матрикс, особенно при экстравазации раковых клеток . [ 3 ] Инвадоподии обычно визуализируются по отверстиям, которые они создают в пластинах, покрытых ЕСМ ( фибронектином , коллагеном и т. д.), в сочетании с иммуногистохимическим исследованием белков, локализующих инвадоподии, таких как кортактин, актин, Tks5. [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] и т. д. Invadopodia также может использоваться в качестве маркера для количественной оценки инвазивности линий раковых клеток in vitro с использованием гиалуроновой кислоты анализа гидрогеля . [ 5 ]
История и споры
[ редактировать ]В начале 1980-х годов исследователи заметили выступы, исходящие из вентральной мембраны культивируемых фибробластов куриных эмбрионов, которые были трансформированы вирусом саркомы Рауса , и что они находились в местах адгезии клетки к внеклеточному матриксу (ECM). [ 1 ] Они назвали эти структуры подосомами или клеточными ножками, но позже было замечено, что в этих участках происходит деградация ЕСМ, и название инвадоподии было придумано, чтобы подчеркнуть инвазивную природу этих выступов. [ 1 ] С тех пор исследователи часто использовали эти два названия как синонимы, но общепринято считать, что подосомы — это структуры, участвующие в нормальных биологических процессах (например, когда иммунные клетки должны преодолевать тканевые барьеры или при ремоделировании кости). [ 6 ] ) и инвадоподии — это структуры, в которых проникают раковые клетки. [ 1 ] Тем не менее, вокруг этой номенклатуры остаются разногласия: некоторые ученые утверждают, что они достаточно различны, чтобы их можно было считать отдельными структурами, в то время как другие утверждают, что инвадоподии — это просто нерегулируемые подосомы, а раковые клетки не просто «изобретают» новые механизмы. Из-за этой путаницы и большого сходства между этими двумя структурами многие начали группировать их под общим термином «инвадосомы». [ 3 ]
Структура и формирование
[ редактировать ]Инвадоподии имеют актиновое ядро, окруженное кольцевой структурой, обогащенной актинсвязывающими белками, молекулами адгезии, интегринами и каркасными белками. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] Инвадоподии при ширине 0,5–2,0 мкм и длине более 2 мкм обычно длиннее подосом. Инвадопедии, продолжающиеся до нескольких часов, довольно стабильны и могут существовать намного дольше, чем подосомы. [ 1 ] Инвадоподии также проникают глубоко в ЕСМ, в то время как подосомы обычно простираются вверх в цитоплазму и не вызывают такой значительной деградации ЕСМ. [ 3 ]
Формирование инвадоподий — это сложный процесс, который включает в себя множество сигнальных путей и может быть описан как состоящий из трех этапов: инициация, стабилизация и созревание. [ 7 ] [ 8 ] Инициация инвадоподий включает образование зачатков в плазматической мембране и инициируется такими факторами роста, как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста бета (TGFB) или фактор роста тромбоцитов (PDGF), которые действуют через фосфоинозитид-3-киназу. (PI3K) для активации киназ семейства Src . [ 1 ] Эти киназы играют ключевую роль в формировании инвадоподий и при активации фосфорилируют множество белков, участвующих в формировании инвадоподий, включая Tks5, синаптянин-2 и киназу Arg4 семейства Abl. Фосфорилирование этих белков приводит к рекрутированию белка синдрома нейронного Вискотта-Олдрича (N-Wasp) в инвадоподии, что требует Arp2/3 для активации полимеризации актина и, следовательно, удлинения инвадоподий. [ 9 ] Ключевым этапом формирования инвадоподий является стабилизация инвадоподий, которая включает взаимодействие PX-домена Tks5 (каркасного белка) с фосфолипидом PI(3,4)P 2 для закрепления ядра инвадоподий на плазматической мембране. [ 7 ] Созревание инвадоподий требует устойчивой полимеризации актина, и на этом этапе участвует несколько регуляторов полимеризации актина, включая кофилин, фасцин, киназу Arg и mDia2. [ 9 ] Инвадоподии считаются зрелыми, когда матриксные металлопротеазы (MMPs), особенно MMP2 , 9 и 14 , рекрутируются в инвадоподии для высвобождения во внеклеточный матрикс. [ 9 ]
Роль в метастазировании рака
[ редактировать ]Метастазирование является основной причиной смертности онкологических больных; он основан на способности раковых клеток разрушать окружающий внеклеточный матрикс и проникать в другие ткани. Механизмы этого процесса до сих пор полностью не изучены, и из-за инвазивных свойств инвадоподий они исследуются в этом контексте. Действительно, инвадоподии участвуют во многих видах рака и раковых клетках. Повышенная инвазивность раковых клеток коррелирует с наличием инвадоподий, и было замечено, что раковые клетки проецируют их в эндотелий кровеносных сосудов во время экстравазации , что является важным этапом метастазирования. [ 10 ] Также было показано, что инвадоподии коррелируют с худшим прогнозом у пациентов с раком молочной железы. [ 11 ]
Tks5, белок, специфичный для инвадоподий, участвует в инвазивности рака. Повышенные уровни tks5 были обнаружены при раке предстательной железы, и сверхэкспрессия Tks5 была достаточной, чтобы вызвать образование инвадоподий и деградацию внеклеточного матрикса Src-зависимым образом. [ 12 ] Было показано, что повышенная экспрессия Tks5 коррелирует с плохим прогнозом для пациентов с глиомами . [ 13 ] На мышиной модели аденокарциномы легких было показано, что инвазивные опухоли имеют повышенную экспрессию длинной изоформы tks5, тогда как неметастатические опухоли имеют короткую изоформу. Было также показано, что сверхэкспрессия длинной изоформы tks5 достаточна для того, чтобы неметастатические опухоли стали инвазивными. [ 14 ]
Терапевтическая значимость
[ редактировать ]Из-за инвазивной природы инвадоподий в раковых клетках исследования были сосредоточены на использовании инвадоподий в качестве потенциальной терапевтической мишени для подавления метастазирования. Ингибирование образования инвадоподий путем воздействия на киназу Src с помощью саракатиниба в модельной системе кур показало снижение заболеваемости инвадоподиями и уменьшение экстравазации рака. У мышей прямое ингибирование образования инвадоподий посредством РНКи против tks4 или tks5 значительно снижало экстравазацию рака. [ 10 ] Скрининг лекарственных средств-активаторов и ингибиторов инвадоподий показал, что Cdc5 может быть мишенью для ингибирования образования инвадоподий, а также, как ни парадоксально, паклитаксел , препарат, обычно используемый для лечения рака, индуцирует образование инвадоподий. [ 15 ] Эти результаты показывают потенциал инвадоподий в качестве терапевтической мишени, и исследования в этой области продолжаются.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Мерфи Д.А., Courtneidge SA (июнь 2011 г.). «Внутренние и внешние стороны подосом и инвадоподий: характеристики, формирование и функции» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 12 (7): 413–26. дои : 10.1038/nrm3141 . ПМЦ 3423958 . ПМИД 21697900 .
- ^ Jump up to: а б с Эдди Р.Дж., доктор медицинских наук Weidmann, вице-президент Шарма, Кондилис Дж.С. (август 2017 г.). «Инвадоподии опухолевых клеток: инвазивные выпячивания, которые вызывают метастазирование» . Тенденции в клеточной биологии . 27 (8): 595–607. дои : 10.1016/j.tcb.2017.03.003 . ПМК 5524604 . ПМИД 28412099 .
- ^ Jump up to: а б с д Сеано Дж., Примо Л. (2015). «Подосомы и инвадоподии: инструменты для разрушения базальной мембраны сосудов» . Клеточный цикл . 14 (9): 1370–4. дои : 10.1080/15384101.2015.1026523 . ПМЦ 4614630 . ПМИД 25789660 .
- ^ Стилли СС, Стейси Т.Т., Верхаген А.М., Сюй СС, Пасс I, Кортнидж С.А., Лок П (август 2009 г.). «Адаптерные белки Nck связывают Tks5 с регуляцией актина инвадоподий и деградацией ЕСМ» . Журнал клеточной науки . 122 (Часть 15): 2727–40. дои : 10.1242/jcs.046680 . ПМЦ 2909319 . ПМИД 19596797 .
- ^ Гурски Л.А., Сюй X, Лабрада Л.Н., Нгуен NT, Сяо Л., ван Голен К.Л., Цзя X, Фарах-Карсон MC (2009). «Взаимодействующие с гиалуроновой (HA) белки RHAMM и гиалуронидаза влияют на поведение клеток рака простаты и образование инвадоподий в 3D-гидрогелях на основе ГК» . ПЛОС ОДИН . 7 (11): e50075. дои : 10.1371/journal.pone.0050075 . ПМК 3500332 . ПМИД 23166824 .
- ^ Уивер А.М. (май 2008 г.). «Инвадоподия» . Современная биология . 18 (9): Р362-4. дои : 10.1016/j.cub.2008.02.028 . ПМИД 18460310 .
- ^ Jump up to: а б с Шарма В.П., Эдди Р., Энтенберг Д., Кай М., Гертлер Ф.Б., Кондилис Дж. (ноябрь 2013 г.). «Tks5 и SHIP2 регулируют созревание инвадоподия, но не его инициацию, в клетках карциномы молочной железы» . Современная биология . 23 (21): 2079–89. дои : 10.1016/j.cub.2013.08.044 . ПМЦ 3882144 . ПМИД 24206842 .
- ^ Осер М., Ямагути Х., Мадер CC, Браво-Кордеро Дж.Дж., Ариас М., Чен X и др. (август 2009 г.). «Кортактин регулирует активность кофилина и N-WASp, контролируя этапы сборки и созревания инвадоподия» . Журнал клеточной биологии . 186 (4): 571–87. дои : 10.1083/jcb.200812176 . ПМЦ 2733743 . ПМИД 19704022 .
- ^ Jump up to: а б с Джейкоб А., Прекерис Р. (февраль 2015 г.). «Регуляция направления ММП на инвадоподии во время метастазирования рака» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 3 : 4. дои : 10.3389/fcell.2015.00004 . ПМЦ 4313772 . ПМИД 25699257 .
- ^ Jump up to: а б Леонг Х.С., Робертсон А.Е., Столетов К., Лейт С.Дж., Чин К.А., Чиен А.Е. и др. (сентябрь 2014 г.). «Инвадоподии необходимы для экстравазации раковых клеток и являются терапевтической мишенью для метастазов» . Отчеты по ячейкам . 8 (5): 1558–70. дои : 10.1016/j.celrep.2014.07.050 . ПМИД 25176655 .
- ^ Блоув Б., Патель М., Иизука С., Абдулла С., Ю В.К., Хуан Х. и др. (2015). «Каркасный белок инвадоподий Tks5 необходим для роста клеток рака молочной железы человека in vitro и in vivo» . ПЛОС ОДИН . 10 (3): e0121003. дои : 10.1371/journal.pone.0121003 . ПМЦ 4380437 . ПМИД 25826475 .
- ^ Бургер К.Л., Лирман Б.С., Бушерл А.К., Сиринтрапун С.Дж., Исом С., Диас Б. и др. (февраль 2014 г.). «Src-зависимое фосфорилирование Tks5 регулирует инвадоподии-ассоциированную инвазию в клетки рака простаты» . Простата . 74 (2): 134–48. дои : 10.1002/pros.22735 . ПМК 4083496 . ПМИД 24174371 .
- ^ Стилли СС, I ST, Кэй А.Х., Лок П. (март 2012 г.). «Прогностическое значение экспрессии Tks5 в глиомах». Журнал клинической неврологии . 19 (3): 436–42. дои : 10.1016/j.jocn.2011.11.013 . ПМИД 22249020 . S2CID 37199747 .
- ^ Ли С.М., Чен Г., Дейтон Т.Л., Ким-Киселак С., Хёрш С., Уиттакер К.А. и др. (июль 2013 г.). «Дифференциальная экспрессия изоформы Tks5 способствует метастатической инвазии аденокарциномы легких» (PDF) . Гены и развитие . 27 (14): 1557–67. дои : 10.1101/gad.222745.113 . ПМЦ 3731545 . ПМИД 23873940 .
- ^ Кортнидж С.А. (февраль 2012 г.). «Миграция и инвазия клеток при заболеваниях человека: адаптерные белки Tks» . Труды Биохимического общества . 40 (1): 129–32. дои : 10.1042/BST20110685 . ПМЦ 3425387 . ПМИД 22260678 .