Гиподисфибриногенемия
| Гиподисфибриногенемия | |
|---|---|
| Другие имена | Врожденная гиподисфибриногенемия |
| Специальность | Гематология |
| Причины | Мутации в гене альфа-цепи фибриногена , бета-цепи фибриногена или гамма-цепи фибриногена . гена |
Гиподисфибриногенемия , также называемая врожденной гиподисфибриногенемией , представляет собой редкое наследственное нарушение фибриногена , вызываемое мутациями в одном или нескольких генах, которые кодируют фактор, критический для свертывания крови , фибриноген . Эти мутации приводят к снижению производства и циркуляции фибриногена, по крайней мере часть которого является дисфункциональной. [ 1 ] Гиподисфибриногенемия характеризуется пониженной пенетрантностью , т. е. симптомы развиваются только у некоторых членов семьи с мутировавшим геном. [ 2 ] [ 3 ]
Заболевание похоже на форму дисфибриногенемии, называемую врожденной дисфибриногенемией. Однако врожденная дисфибриногенемия отличается от гиподисфибриногенемии по четырем признакам. Врожденная дисфибриногенемия включает в себя: циркуляцию фибриногена при нормальном уровне, по крайней мере часть которого является дисфункциональной; другой набор причинных генных мутаций; несколько иной набор клинических симптомов; и гораздо более низкий уровень пенетрантности. [ 2 ] [ 3 ]
Гиподисфибриногенемия вызывает эпизоды патологических кровотечений и тромбозов вследствие не только низкого уровня циркулирующего фибриногена, но и дисфункции части циркулирующего фибриногена. Заболевание может привести к очень значительному кровотечению во время даже незначительных хирургических процедур, а женщины, страдающие этим заболеванием, часто страдают от значительных кровотечений во время и после родов, у них чаще случаются выкидыши и меноррагия , то есть аномально сильное кровотечение во время менструального периода . [ 1 ]
Презентация
[ редактировать ]В исследовании с участием 32 человек с диагнозом гиподисфибриногенемия у 41% наблюдались эпизодические кровотечения, у 43% - эпизодический тромбоз, а у 16% симптомы были бессимптомными, что было выявлено при аномальных анализах крови. [ 2 ] Кровотечение и тромбоз обычно начинаются в зрелом возрасте, средний возраст на момент обращения и постановки диагноза составляет 32 года. Кровотечения более часты и выражены у женщин детородного возраста; у этих женщин могут случиться выкидыши, менометроррагия и обильное кровотечение во время родов и/или в послеродовом периоде. Чрезмерное кровотечение после обширной или незначительной хирургической операции, включая удаление зубов, встречается как у женщин, так и у мужчин с этим заболеванием. Тромботические осложнения заболевания часто (≈50%) рецидивируют и могут поражать центральные и периферические артерии, глубокие и поверхностные вены. Тромботические явления могут быть серьезными и включать окклюзию мозговой артерии , приводящую к инсульту , тромбозу внутренних вен и тромбозу легких , предположительно вторичному по отношению к тромбозу глубоких вен . [ 1 ]
Фибриноген
[ редактировать ]Циркулирующий фибриноген представляет собой гликопротеин , состоящий из двух тримеров , каждый из которых состоит из трех полипептидных цепей: Aα (также называемого α), кодируемого геном FGA , Bβ (также называемого β), кодируемого геном FGB , и γ, кодируемого FGG. геном . Все три гена расположены на длинном плече или «q»-плече 4-й хромосомы человека (в положениях 4q31.3, 4q31.3 и 4q32.1 соответственно) и являются сайтами, где возникают мутации, кодирующие дисфункциональный фибриноген и/или или снижение уровня фибриногена, что является причиной врожденной гиподисфибриногенемии. [ 4 ] [ 5 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Врожденная гиподисфибриногенемия наследуется как аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое как минимум 32 различными типами одиночных мутаций. Десять из этих мутаций находятся в гене альфа-цепи фибриногена (также называемом геном FGA ), 5 — в гене бета-цепи фибриногена (также называемом геном FGB ) и 17 — в гене гамма-цепи фибриногена (также называемом геном FGG ). Мутации в основном представляют собой миссенс-мутации, при этом нонсенс- мутации и мутации со сдвигом рамки встречаются в 12,5% случаев. [ 1 ] Причины двух нарушений фибриногена, которые характеризуют гиподисфибриногенемию, т. е. кровообращение при пониженном уровне фибриногена, по крайней мере часть которого является дисфункциональной, отражают разные молекулярные механизмы: [ 4 ]
- Гетерозиготная приводит к выработке фибриногена, который одновременно мутация в одной из двух копий гена FGA, FGB или FGG дисфункционален и плохо секретируется в кровоток, например фибриноген Влиссинген, фибриноген Филадельфия и фибриноген Фрайбург.
- Гомозиготная . мутация в обеих копиях одного из упомянутых генов приводит к выработке фибриногена, который является дисфункциональным и плохо секретируется в кровоток, например фибриноген Отаго, фибриноген Марбург и фибриноген Сфакс
- Две разные мутации (см. «Соединенная гетерозиготность ») встречаются в каждой из двух копий одного из упомянутых генов, при этом одна мутация кодирует снижение образования функционально нормального циркулирующего фибриногена, а вторая мутация кодирует циркуляцию дисфункционального фибриногена, например фибриногена. Лейпциг.
- В одной копии указанных генов возникают две разные мутации: одна мутация вызывает гипофибриногенемию, а другая мутация кодирует дисфункциональный фибриноген, например фибриноген Кеокук.
В следующей таблице добавлена дополнительная информация о только что приведенных примерах гиподисфибриногенемии. В таблице приведены: а) тривиальное название каждого мутировавшего белка; б) мутировавший ген (т.е. FGA, FGB или FGG ), его сайт мутации (т.е. пронумерованный нуклеотид в клонированном гене) и название нуклеотидов (т.е. C , T , A , G ) в этих сайтах до > после мутация; в) название измененного пептида фибриногена (Аα, Вβ или λ) и аминокислот (с использованием стандартных сокращений ), встречающихся до и после мутации в пронумерованных сайтах аминокислот в циркулирующем мутированном фибриногене; г) патофизиологию нарушения функции (й) мутировавшего фибриногена; и д) клинические последствия мутации. Если не указано как делеция (del) или сдвиг рамки (fs), все мутации являются миссенс- или нонсенс-мутациями . [ 1 ] [ 4 ] Нонсенс -мутация, вызывающая преждевременное появление стоп-кодона и, следовательно, укорочение полипептидной цепи, обозначается знаком X (PSC) после измененного аминокислотного кодона.
| Тривиальное имя | Ген: мутация | Полипептидная цепь: мутация | Патофизиология | Клиническое расстройство |
|---|---|---|---|---|
| фибриноген Отаго | ФГА : c.858_859incC | Aα: Arg268Gln, за которым следует fs | нарушение секреции; дефектная полимеризация | послеоперационные и послеродовые кровотечения , привычные выкидыши |
| фибриноген Марбург | ФГА : ок.1438A>T | Aα: Lys461X (PSC) | дефектная полимеризация | послеродовое тромбоз кровотечение, рецидивирующий венозный |
| фибриноген Кеокук | FGA : около 510 +1 G>T; ФГА c.1039C>T (PSC) | Aα: мутация сплайсинга ; Аα: Gln321X (PSC) | нарушение сборки фибриногена, плохой лизис сгустка фибрина, дефектная полимеризация | рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы |
| фибриноген Сфакс | ФГБ : c.679T>C | Bβ: Cys197Arg | нарушение агрегации фибрина | послеоперационные и послеродовые кровотечения, метроррагии во время беременности |
| фибриноген Флиссинген | ФГГ : ок.1033_1038дел. | γ: delAsn319-Asp-320 | нарушение секреции, нарушение связывания кальция, нарушение полимеризации | венозный тромбоз |
| фибриноген Филадельфия | ФГГ : около 1210T>C | γ: Сер378Про | нарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризация | послеоперационные, послеродовые и посттравматические кровотечения |
| фибриноген Фрайбург | ФГГ : c.103C>T | γ: Arg16Cys | нарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризация | рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы |
| фибриноген Лейпциг II | FGG : c.323C>G и FGG c.1129G>A | c: Ala108Gly и l: Gly377Ser | нарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризация | рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы |
Диагностика
[ редактировать ]Гиподисфибриногенемию обычно диагностируют у лиц, которые: имеют в анамнезе аномальные кровотечения или тромбозы или являются близкими кровными родственниками такого человека. Первоначальные лабораторные результаты включают снижение уровня массы фибриногена в сыворотке, измеренное с помощью иммуноанализа , плюс снижение индуцируемого образования тромбов, так что соотношение функционально определяемой массы фибриногена (т.е. обнаруженной в индуцированных сгустках) к массе фибриногена, определяемой иммуноанализом, является аномально низким. т.е. <0,7. Это контрастирует с лицами с врожденной дисфибриногенемией, у которых наблюдаются нормальные уровни фибриногена, измеренные с помощью иммуноанализа, но низкое соотношение масс фибриногена, определяемого функционально, и масс фибриногена, определяемого иммуноанализом, т.е. <0,7. Там, где это возможно, специализированные лаборатории могут проводить исследования для определения точных генных мутаций и аномалий фибриногена, лежащих в основе заболевания. [ 1 ] [ 2 ] [ 6 ]
Уход
[ редактировать ]Кровных родственников пробанда следует обследовать на наличие гиподисфибриногенемии. Лица с этим расстройством должны быть проинформированы о его наследовании, осложнениях и профилактических мерах, которые можно предпринять, чтобы избежать кровотечения и/или тромбоза. Поскольку более чем у 80% людей могут развиться кровотечения или тромбозные осложнения этого заболевания, бессимптомных лиц с диагнозом гидрозифибриногенемия лучше всего лечить в специализированном центре, чтобы получить выгоду от многопрофильного лечения. [ 2 ]
Меры по предотвращению и/или лечению осложнений гиподисфибриногенемии должны быть адаптированы к личному и семейному анамнезу человека специализированным центром. Лица с личным или семейным анамнезом кровотечений считаются группой низкого риска кровотечений, если их функциональные уровни фибриногена составляют >1 грамм/литр при обширном хирургическом вмешательстве, >0,5 грамм/литр при малом хирургическом вмешательстве, от >0,5 до 1-2 грамм/литр. литр при спонтанном кровотечении (в зависимости от его тяжести), от >0,5 до >1 грамм/литр для первых двух триместров беременности и от >1 до <2 грамм/литр в последнем триместре беременности и в послеродовом периоде. Функциональный фибриноген ниже этих уровней следует лечить предпочтительно концентратом фибриногена или, если он недоступен, богатым фибриногеном криопреципитатом или плазмой для достижения низкого уровня риска функционального фибриногена. [ 2 ] Антифибринолитические препараты, такие как транексамовая кислота или (ε-аминокапроновая кислота), могут рассматриваться в качестве альтернативного профилактического или терапевтического лечения в случаях незначительного хирургического вмешательства, удаления зубов, кровотечения слизистых оболочек или других эпизодов легкого кровотечения. [ 2 ] [ 4 ] У лиц с личным или семейным анамнезом тромбозов следует рассмотреть возможность длительного применения антикоагулянтных препаратов, таких как низкомолекулярный гепарин , кумадин или ривароксабан . [ 2 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Казини А., Брюнгс Т., Лавеню-Бомблед С., Вилар Р., Неерман-Арбез М., де Мурлуз П. (2017). «Генетика, диагностика и клинические особенности врожденной гиподисфибриногенемии: систематический обзор литературы и сообщение о новой мутации» . Журнал тромбозов и гемостаза . 15 (5): 876–888. дои : 10.1111/jth.13655 . ПМИД 28211264 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Казини А., де Мурлуз П., Неерман-Арбез М. (2016). «Клинические особенности и лечение врожденного дефицита фибриногена». Семинары по тромбозам и гемостазу . 42 (4): 366–74. дои : 10.1055/s-0036-1571339 . ПМИД 27019462 . S2CID 12038872 .
- ^ Jump up to: а б Кайми Дж., Канино Б., Ло Прести Р., Урсо С., Хоппс Е. (2017). «Клинические состояния, вызывающие осложнения повышенной вязкости и язв кожи» (PDF) . Клиническая гемореология и микроциркуляция . 67 (1): 25–34. дои : 10.3233/CH-160218 . hdl : 10447/238851 . ПМИД 28550239 .
- ^ Jump up to: а б с д Неерман-Арбез М., де Мурлуз П., Казини А. (2016). «Лабораторно-генетическое исследование мутаций, объясняющих врожденные нарушения фибриногена». Семинары по тромбозам и гемостазу . 42 (4): 356–65. дои : 10.1055/s-0036-1571340 . ПМИД 27019463 . S2CID 12693693 .
- ^ Дюваль С., Ариенс РА (2017). «Вариации сращивания фибриногена и перекрестные сшивки: влияние на структуру/функцию фибрина и роль фибриногена γ' как тромбомбулина II» (PDF) . Матричная биология . 60–61: 8–15. дои : 10.1016/j.matbio.2016.09.010 . ПМИД 27784620 .
- ^ Казини А., Неерман-Арбез М., Ариенс Р.А., де Мурлуз П. (2015). «Дисфибриногенемия: от молекулярных аномалий к клиническим проявлениям и лечению». Журнал тромбозов и гемостаза . 13 (6): 909–19. дои : 10.1111/jth.12916 . ПМИД 25816717 . S2CID 10955092 .