Эпителиальная клетка тимуса

Эпителиальные клетки тимуса ( ТЭК ) — специализированные клетки с высокой степенью анатомической, фенотипической и функциональной гетерогенности, расположенные во наружном слое (эпителии) стромы тимуса. Тимус развитие и созревание Т , как основной лимфоидный орган , опосредует -клеток . Микроокружение тимуса формируется сетью ТЭК, заполненной тимоцитами (клетками-предшественниками Т-клеток) на разных стадиях развития. ТЭК и тимоциты являются наиболее важными компонентами тимуса, которые необходимы для производства функционально компетентных Т-лимфоцитов и аутотолерантности . Дисфункция ТЭК вызывает ряд иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Их также называют эпителиальными ретикулярными клетками или эпителиоретикулярными клетками ( ERC ). ^{[ 3 ]}

Группы

Окончательное анатомическое расположение вилочковой железы достигается на 6-й неделе развития плода . ТЭК происходят из негематопоэтических клеток, которые характеризуются отрицательной экспрессией CD45 и положительной экспрессией EpCAM. Затем TEC разделяют на две фенотипически и функционально разные группы, которые имеют различное расположение, экспрессию цитокератина, поверхностные маркеры, факторы созревания, протеазы и функции в отборе Т-клеток. Кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTEC) представлены во внешней области коры тимуса , по сравнению с медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTEC), расположенными во внутреннем мозговом веществе тимуса . И cTEC, и mTEC участвуют в формировании центральной и периферической толерантности . cTECs играют ключевую роль в положительном отборе , а mTECs уничтожают аутореактивные тимоциты во время отрицательного отбора . ^{[ 2 ]} Оба этих типа клеток можно определить и взаимно отличить по экспрессии ими цитокинов , хемокинов , костимулирующих молекул и факторов транскрипции , которые влияют на развитие тимоцитов. ^{[ 4 ]} ТЭК, расположенные в кортикомедуллярном соединении, экспрессируют два типа цитокератина : К5 и К8 . От этих незрелых прародителей К5 ⁺К8 ⁺ ТЭК представляют собой производные мТЭК с типичной экспрессией К5, К14 , а также сТЭК, характеризующиеся экспрессией К8, К18 . ^{[ 2 ]}

Созревание

Созревание медуллярных эпителиальных клеток тимуса

Созревание mTEC приводит к экспрессии высоких уровней MHCII , CD80 , аутоиммунного регулятора Aire и тканерестриктных антигенов (TRA). Экспрессия катепсина L и катепсина S также характерна для mTEC, поскольку эти протеазы участвуют в негативной селекции Т-клеток. Типичными поверхностными маркерами являются UEA-1 и CD80. После созревания mTEC продолжается до стадии терминальной дифференцировки, которая сопровождается потерей специфических факторов созревания (MHCII, Aire, CD80, TRA) и инициацией экспрессии инволюкрина, маркера терминально дифференцированного эпителия. Оставшийся MHCII ^приветCD80 ^привет, Воздух ⁺ Подмножество mTEC погибнет в результате апоптоза . ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Созревание корковых эпителиальных клеток тимуса

Созревание cTEC также опосредовано высокой экспрессией молекул MHCII, но сочетается с протеазами β5t, катепсином L и TSSP. Эти факторы участвуют в положительном отборе Т-клеток. Специфическими маркерами на поверхности cTEC являются Ly51 и CD205 , и даже группа TEC, экспрессирующих маркер CD205, представляет собой одну из незрелых клеток-предшественников - коммитированных предшественников cTEC. Эти клетки также называются клетками-предшественниками эпителия тимуса (TEPC), и они обеспечивают общее происхождение кортикальных и медуллярных эпителиальных тимоцитов из постнатального тимуса. Предшественник, коммитирующий cTEC, может генерировать как cTEC, так и mTEC, по сравнению с предшественником, коммитирующим mTEC, который способен производить только mTEC. Предшественники, детерминированные mTEC, описываются экспрессией клаудина-3 и клаудина-4 , которые не являются компонентами потомства cTEC. ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

развитие ТИК

Первые шаги развития ТЭК регулируются транскрипционными факторами ( Hoxa3 , Pax1 / 9 , Eya1 , Six1 / 4 , Tbx1 ), большинство из которых находятся в постнатальных cTEC и незрелых TEC. Наиболее важным фактором транскрипции на всех стадиях развития TEC в эмбриональном и постнатальном тимусе является Foxn1 . Foxn1 контролирует весь процесс путем активации своих генов-мишеней, связываясь со специфической последовательностью ДНК через свой коробчатый домен. Выделено более 400 генов-мишеней Foxn1, включая критические локусы для дифференцировки и функции TEC. Для развития ТЭК необходима активность других молекул и регуляторов транскрипции, таких как белок 63 ( p63 ), который участвует в гомеостазе различных эпителиальных линий, гомолог хромобокса 4 (Cbx4), который регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, факторы роста фибробластов Fgf7 и Fgf10, которые инициируют ТЭК. экспансия, TNFT, CD40, рецептор лимфотоксина β (LTβR) и сигнальный путь Hedgehog , которые могут уменьшать количество клеток TEC в эмбриональном и постнатальном тимусе. ^{[ 1 ]}^{[ 6 ]} Эти типичные молекулы для развития предшественников TEC в основном сходны и являются общими с cTEC. Ранние стадии cTEC также требуют высокой экспрессии Pax 1/9,Six1/4,Hixa3, но они могут быть установлены в отсутствие NFκB . Напротив, развитие mTEC зависит от присутствия сигналов Relb, NFκB и суперсемейства TNFR , но оно может осуществляться в отсутствие Foxn1. ^{[ 1 ]}^{[ 6 ]}

Положительный и отрицательный отбор

Положительный выбор

Двойно-отрицательные (DN) Т-клетки, являющиеся предшественниками с экспрессией CD44 и CD25, но с отсутствием экспрессии корецепторов CD4 и CD8 , пролиферируют и дифференцируются до двойно-положительных (DP) стадий. Эти CD4+ и CD8+ двойные положительные Т-лимфоциты уже экспрессируют полностью рекомбинированные TCR, которые тестируются на распознавание собственных и чужих молекул с помощью MHCI и MHCII- презентации аутоантигенов на cTEC. Тимоциты, которые адекватно взаимодействуют с комплексом MHC, выживают и направляются либо в CD4+, либо в CD8+ одиночные положительные (SP) Т-лимфоциты. Эти одиночные положительные клетки мигрируют из коры в мозговое вещество, где процесс продолжается как отрицательный отбор. ^{[ 7 ]}

Отрицательный выбор

Без отрицательной селекции тимоциты неспособны реагировать на запуск TCR пролиферацией из-за вероятности присутствия аутореактивных клонов Т-клеток. В ходе негативного отбора Т-лимфоциты приобретают способность элиминировать потенциально аутореактивные клетки путем апоптоза. Таким образом, если TCR проявляет высокое или несоответствующее сродство к аутоантигену, экспрессируемому на mTEC, тимоцит будет разрушен. mTEC экспрессирует широкий набор собственных пептидов, представленных на молекулах MHC. Мозговое вещество также важно для реализации аутотолерантности, которая опосредуется клетками CD4+CD25+Foxp3 nTreg . Развитие Foxp3 Treg поддерживается mTECs во время негативной селекции, когда тимоциты обладают специфичностью TCR с промежуточным сродством к аутоантигенам. ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}

Болезни

ТЭК, как компонент тимуса, играют ключевую роль в развитии и аутотолерантности тимоцитов, поэтому их дисфункция вызывает многие аутоиммунные заболевания, опухоли, иммунодефициты. Наиболее часто встречаются эпителиальные опухоли, созданные из ТЭК и тимоцитов - тимомы и карциномы тимуса . Нарушения созревания ТЭК вызывают хронические воспалительные заболевания, а снижение количества мТЭК и сТЭК приводит к хроническим воспалительным заболеваниям кишечника ( ВЗК ). Развитие аутоиммунных заболеваний является результатом нарушения аутотолерантности за счет экспрессии TRA, опосредованной Aire, на mTEC или негативной регуляторной системы, образованной клетками CD4+CD25+Foxp3 nTreg. Aire опосредует негативный отбор аутореактивных Т-клеток и экспрессию органоспецифических антигенов на mTEC. Исходом единственной мутации гена аутоиммунного регулятора Aire является системное заболевание APECED (APS-1), которое проявляется кожно-слизистым кандидозом, гипопаратиреозом и надпочечниковой недостаточностью. Существует множество аутоиммунных заболеваний, вызванных нарушением аутотолерантности TRA на mTEC, например аутоиммунный тиреоидит , ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Диабет 1 типа является результатом отсутствия аутотолерантности, которая характеризуется снижением экспрессии инсулина 1 и инсулина 2 (TRA) на mTEC. Повреждения mTEC и cTEC наблюдаются при болезни Грейвса , миастении или ВИЧ. ^{[ 2 ]}

См. также

Список различных типов клеток в организме взрослого человека

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Абрамсон, Якуб; Андерсон, Грэм (26 апреля 2017 г.). «Эпителиальные клетки тимуса» . Ежегодный обзор иммунологии . 35 (1): 85–118. doi : 10.1146/annurev-immunol-051116-052320 . ПМИД 28226225 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Солнце, Лина; Ли, Хунжань; Ло, Хайин; Чжао, Юн (2014). «Развитие эпителиальных клеток тимуса и его дисфункция при заболеваниях человека» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2014 : 206929. дои : 10.1155/2014/206929 . ПМЦ 3929497 . ПМИД 24672784 .
^ Савино В., Санта-Роза Г.Л. (1982). «Гистофизиология ретикулярных клеток эпителия тимуса». Arch Histol Jpn . 45 (2): 139–44. дои : 10.1679/aohc.45.139 . ПМИД 6751281 .
^ Такахама, Юске; Охигаси, Изуми; Байк, Сонг; Андерсон, Грэм (20 марта 2017 г.). «Поколение разнообразия эпителиальных клеток тимуса» (PDF) . Обзоры природы Иммунология . 17 (5): 295–305. дои : 10.1038/nri.2017.12 . ПМИД 28317923 . S2CID 13727266 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Андерсон, Грэм; Такахама, Юске (июнь 2012 г.). «Эпителиальные клетки тимуса: герои рабочего класса для развития Т-клеток и выбора репертуара». Тенденции в иммунологии . 33 (6): 256–263. дои : 10.1016/j.it.2012.03.005 . ПМИД 22591984 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Солнце, Лина; Ло, Хайин; Ли, Хунжань; Чжао, Юн (15 апреля 2013 г.). «Развитие и дифференцировка эпителиальных клеток тимуса: клеточная и молекулярная регуляция» . Белок и клетка . 4 (5): 342–355. дои : 10.1007/s13238-013-3014-0 . ПМК 4883051 . ПМИД 23589020 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Александропулос, Константина; Данзл, Николь М. (28 марта 2012 г.). «Эпителиальные клетки тимуса: антигенпрезентирующие клетки, которые регулируют репертуар Т-клеток и развитие толерантности». Иммунологические исследования . 54 (1–3): 177–190. дои : 10.1007/s12026-012-8301-y . ПМИД 22454100 . S2CID 207366780 .

[Abramson-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Абрамсон, Якуб; Андерсон, Грэм (26 апреля 2017 г.). «Эпителиальные клетки тимуса» . Ежегодный обзор иммунологии . 35 (1): 85–118. doi : 10.1146/annurev-immunol-051116-052320 . ПМИД 28226225 .

[Sun-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Солнце, Лина; Ли, Хунжань; Ло, Хайин; Чжао, Юн (2014). «Развитие эпителиальных клеток тимуса и его дисфункция при заболеваниях человека» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2014 : 206929. дои : 10.1155/2014/206929 . ПМЦ 3929497 . ПМИД 24672784 .

[pmid6751281-3] Савино В., Санта-Роза Г.Л. (1982). «Гистофизиология ретикулярных клеток эпителия тимуса». Arch Histol Jpn . 45 (2): 139–44. дои : 10.1679/aohc.45.139 . ПМИД 6751281 .

[4] Такахама, Юске; Охигаси, Изуми; Байк, Сонг; Андерсон, Грэм (20 марта 2017 г.). «Поколение разнообразия эпителиальных клеток тимуса» (PDF) . Обзоры природы Иммунология . 17 (5): 295–305. дои : 10.1038/nri.2017.12 . ПМИД 28317923 . S2CID 13727266 .

[heroes-5] Перейти обратно: ^а ^б Андерсон, Грэм; Такахама, Юске (июнь 2012 г.). «Эпителиальные клетки тимуса: герои рабочего класса для развития Т-клеток и выбора репертуара». Тенденции в иммунологии . 33 (6): 256–263. дои : 10.1016/j.it.2012.03.005 . ПМИД 22591984 .

[sun13-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Солнце, Лина; Ло, Хайин; Ли, Хунжань; Чжао, Юн (15 апреля 2013 г.). «Развитие и дифференцировка эпителиальных клеток тимуса: клеточная и молекулярная регуляция» . Белок и клетка . 4 (5): 342–355. дои : 10.1007/s13238-013-3014-0 . ПМК 4883051 . ПМИД 23589020 .

[Alexandropoulos-7] Перейти обратно: ^а ^б Александропулос, Константина; Данзл, Николь М. (28 марта 2012 г.). «Эпителиальные клетки тимуса: антигенпрезентирующие клетки, которые регулируют репертуар Т-клеток и развитие толерантности». Иммунологические исследования . 54 (1–3): 177–190. дои : 10.1007/s12026-012-8301-y . ПМИД 22454100 . S2CID 207366780 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]