Холинергический нейрон
Холинергический нейрон — это нервная клетка в основном использует нейротрансмиттер ацетилхолин , которая для передачи сообщений (АХ). Многие нервные системы являются холинергическими . Холинергические нейроны обеспечивают основной источник ацетилхолина для коры головного мозга и способствуют активации коры как во время бодрствования, так и во время сна с быстрыми движениями глаз . [1] Холинергическая система нейронов была в центре внимания исследований старения и нервной деградации, особенно в связи с болезнью Альцгеймера . [2] Дисфункция и потеря холинергических нейронов базального переднего мозга и их корковых проекций являются одними из самых ранних патологических явлений при болезни Альцгеймера. [3]
Анатомия
[ редактировать ]Большинство исследований с участием холинергических нейронов затрагивают холинергические нейроны базального отдела переднего мозга . Однако холинергические нейроны составляют лишь около 5% от общей популяции клеток базального отдела переднего мозга. [1] Большинство этих нейронов берут начало в различных областях базального отдела переднего мозга и имеют обширные проекции почти во все слои коры. [1] [3] Холинергические нейроны базального отдела переднего мозга гомологичны в пределах определенной области базального отдела переднего мозга, но различаются в разных регионах. [1] В стволе мозга ацетилхолин образуется из педункулопонтинного ядра и латеродорсального покрышочного ядра, известных под общим названием мезо-понтинная покрышка или понтомезэнцефалотегментальный комплекс. [4] [5]
Нормальное старение
[ редактировать ]Нормальное старение описывается как старение, не сопровождающееся поведенческими или когнитивными дисфункциями, связанными с холинергической базальной системой переднего мозга. [3] При нормальном старении внутри холинергических волокон наблюдаются бугорки с увеличенными или утолщенными аксонами , часто образующими гроздья, напоминающие виноградные грозди. [3] Это набухание волокон может быть вызвано в лабораторных условиях путем повреждения тела клетки холинергического нейрона, что означает медленную дегенерацию клеток и волокон пораженных нейронов и их выступающих аксонов. [3]
Нейропротекторные эффекты
[ редактировать ]Фактор роста нервов защищает холинергические нейроны. [6] [7] Небольшая нетоксичная молекула мочевины сама по себе не оказывает нейропротекторного действия на холинергические нейроны, но когда экспериментальные срезы мозга обрабатывались фактором роста нервов и мочевиной, количество холинергических нейронов в срезах мозга было значительно увеличено по сравнению со срезами, обработанными нервами. только фактор роста. [6] Усиливающий эффект мочевины может быть обусловлен ингибированием системы оксида азота внутри холинергического нейрона. [6]
Связь с циркадной системой млекопитающих
[ редактировать ]Холинергические нейроны, наряду с нехолинергическими нейронами, выполняют регуляторные функции сна/бодрствования в базальном отделе переднего мозга , которые можно классифицировать на основе характера их активности в различных регионах. [1] Холинергическая система позволяет циркадной системе иметь цикл в один день. Холинергический нейрон также может играть роль в памяти времени и в способности человека формировать воспоминания об определенном времени суток, что известно как «отметка времени». [8] Холинергическая система характеризуется высоким выбросом ацетилхолина во время активной фазы циркадного ритма человека. [8]
Схема срабатывания и циркадная система
[ редактировать ]В медиальном диапазоне диагонали перегородки в зоне Брока головного мозга холинергические нейроны имеют очень низкую частоту возбуждения как во время бодрствования, так и во время медленного сна, и не обнаруживают всплесков ритма во время гиппокампальной ( тета ) электроэнцефалографии . Однако холинергические нейроны в магноцеллюлярном преоптическом ядре и Substantia innominata имеют увеличенную частоту возбуждения с быстрой кортикальной ( гамма ) электроэнцефалографической активностью во время бодрствования и быстрого движения глаз во время сна . Это указывает на то, что холинергические нейроны могут быть активированы через α1 - рецепторы норадреналином , который высвобождается нейронами голубого пятна во время циклов бодрствования. [1] Подводя итог, можно сказать, что холинергические нейроны всегда активны во время циклов сна или бодрствования или сна с быстрым движением глаз и с большей вероятностью активируют кору головного мозга , чтобы вызвать активность гамма-волн и тета-ритмов , в то же время поведенчески способствуя состояниям бодрствования и сна с быстрым движением глаз. [1]
Память времени и отметка времени
[ редактировать ]Супрахиазматическое ядро функционирует как главные часы гипоталамуса организма , контролируя циркадный ритм . Супрахиазматическое ядро мышей, хомяков и крыс имеет небольшую холинергическую иннервацию. [8] «Временная память» — это память в определенное время суток, для которой у человека возникла ассоциация с определенным событием или местом. «Отметка времени» — это процесс, с помощью которого определенное время суток кодируется для поддержки формирования памяти времени. Чтобы иметь место отметка времени, ситуация должна быть важной и конкретной, без ненужного затягивания. Ацетилхолин возбуждает клетки супрахиазматического ядра, поэтому холинергическая передача большего количества ацетилхолина в супрахиазматическое ядро должна способствовать формированию временной памяти. [8]
Количество свободных и доступных мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR) является самым высоким, когда высвобождение ацетилхолина находится на самом низком уровне. Когда происходит памятное событие, происходит массивный выброс ацетилхолина, который прикрепляется к мАХР. Если задействовано слишком много, mAChR уменьшают или блокируют дальнейший холинергический вход, что защищает эти клетки и сети от дополнительного холинергического входа, который может нарушить сигнал. Это позволяет супрахиазматическому ядру выполнять отметки времени и создавать временную память о том, что только что произошло с человеком. [8] Если это правда, это могло бы объяснить роль холинергических нейронов в памяти.
Циркадная система и болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Циркадная система — одна из первых систем, которая повреждается при болезни Альцгеймера . [8] Пациенты с болезнью Альцгеймера часто жалуются на нарушение сна, укорочение сна с быстрыми движениями глаз и учащение ночных пробуждений. Эти нарушения неуклонно ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. С возрастом нормально, что циркадные ритмы ухудшаются, поскольку колебания холин-ацетилтрансферазы (ХАТ) меняются в характере, а уровень ацетилхолина колеблется чаще. Поскольку болезнь Альцгеймера радикально меняет холинергическую функцию, циркадная система естественным образом следует за измененными уровнями. Циркадная ритмичность высвобождения ацетилхолина имеет решающее значение для оптимальной обработки памяти, а потеря этой ритмичности способствует когнитивным проблемам при болезни Альцгеймера. [8]
Обонятельное поведение
[ редактировать ]Циркадная модуляция холинергических нейронов может иметь важное значение для реализации сексуального поведения у мышей. Модификации активности холинергических нейронов базального переднего мозга нарушили различение простых запахов и исследование социальных запахов. [9]
Неврологические расстройства
[ редактировать ]Дегенерация холинергических нейронов в базальном переднем мозге связана с прогрессирующим дефицитом памяти, связанным со старением, что в конечном итоге приводит к снижению холинергической функции. [2] Дисфункция и потеря холинергических нейронов базального отдела переднего мозга наблюдаются при многих деменциях, особенно при болезни Альцгеймера. [2] [3] Недавние результаты показывают, что когнитивные нарушения, связанные со старением, обусловлены нарушениями холинергической функции, а не потерей холинергических клеток. [2] Это говорит о том, что удастся обратить вспять снижение когнитивных функций, поскольку клетки не мертвы, а разрушаются.
болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции и шестой по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах. [10] [11] Доля смертей, связанных с болезнью Альцгеймера, продолжает быстро расти, увеличившись на 66% с 2000 по 2008 год. [10] Болезнь Альцгеймера обычно включает снижение активности холин-ацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы , а также снижение высвобождения ацетилхолина. [3] [11] Исследования холинергической системы могут дать ключ к лечению и обращению вспять этого разрушительного заболевания.
Гистологические признаки
[ редактировать ]Хотя дегенерация холинергических клеток базального отдела переднего мозга наблюдалась при многих других деменциях, болезнь Альцгеймера имеет два отличительных гистологических признака: бета-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки . [2] Бета-амилоидные бляшки представляют собой высокомолекулярные фибриллы и являются основными компонентами головного мозга при старческой болезни Альцгеймера. [3] [12] В этих случаях, по-видимому, наблюдается обширная внутренняя микрососудистая патология головного мозга, что предполагает связь между выработкой бета-амилоида, нарушениями цереброваскулярной функции и базальным холинергическим дефицитом переднего мозга при БА. [2] Похоже, что бета-амилоид (1-42) опосредует свое цитотоксическое действие, воздействуя на ключевые белки, которые играют роль в индукции апоптоза . [2] Есть также доказательства того, что белки бета-амилоида действительно связываются с холинергическими нейронами и физически ингибируют активность ChAT в культурах, обработанных олигомерами бета-амилоида. [13] Другие гистологические признаки, нейрофибриллярные клубки , представляют собой внутриклеточные включения, образованные агрегатами гиперфосфорилированного тау-белка . Это обнаруживается только у избранных групп пациентов с болезнью Альцгеймера. Этот тау-белок имеет специфическую патологию и был обнаружен как у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (предшественник болезни Альцгеймера), так и у самой болезни Альцгеймера. Нейрофибриллярные клубки, по-видимому, увеличиваются в базальном холинергическом комплексе переднего мозга с возрастом и более ускоренными темпами у пациентов с болезнью Альцгеймера. [2]
Вероятная причина уязвимости холинергических нейронов
[ редактировать ]«Холинергическая гипотеза» — это хорошо известная патология вовлечения холинергических нейронов в развитие болезни Альцгеймера из-за их роли в памяти. [7] Исследования 2007 года определили, почему холинергические нейроны становятся более уязвимыми к образованию бета-амилоидных бляшек. Существует путь как для созревания, так и для деградации фактора роста нервов , что приводит к тому, что холинергические нейроны становятся уязвимыми. [7] Холинергические нейроны базального отдела переднего мозга сильно зависят от постоянного внутреннего снабжения фактором роста нервов на протяжении всей жизни. Если поставка фактора роста нервов прервется, в этих нейронах может начаться холинергическая атрофия и изменить их фенотип . Это снабжение может быть прервано, если в протеазном каскаде произошел сбой и предшественник proNGF не может быть преобразован в фактор роста нервов. Это вызвано повышением активности матриксной металлопротеиназы -9, которая увеличивает деградацию фактора роста нервов и снижает его выработку. Этот двойной отказ от стимуляции фактора роста нервов приводит к прогрессирующей атрофии базальных холинергических нейронов переднего мозга , что, в свою очередь, способствует ухудшению обучения и памяти, связанному с болезнью Альцгеймера. [7]
Модель заболевания
[ редактировать ]В большинстве исследований болезни Альцгеймера в качестве модели заболевания использовался мозг мышей или крыс с накоплением бета-амилоидных бляшек. В 2013 году доктор Су-Чун Чжан и его исследовательская группа получили холинергические нейроны из нейроэпителиальных стволовых клеток в лабораторных условиях, что облегчило тестирование потенциальных методов лечения без использования живых животных. [14]
Возможные методы лечения
[ редактировать ]Потенциальные методы лечения болезни Альцгеймера включают использование мемантина , неконкурентного антагониста рецепторов NMDA с умеренным сродством , который преимущественно блокирует чрезмерную активность рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), не нарушая нормальную активность. Это лечение основано на теории о том, что дегенеративные нервные расстройства имеют эксайтотоксические процессы из-за неадекватной чрезмерной стимуляции рецептора NMDA . [3] На крысиной модели профилактическое лечение мемантином определенных поражений пре-β-амилоида (1-42) у крыс значительно уменьшало потерю холинергических волокон. Лечение мемантином обратило вспять дефицит внимания и обучения у крыс, пораженных бета-амилоидом (1-42). Эти данные указывают на способность мемантина спасать неокортикальные холинергические волокна (происходящие из базальных холинергических нейронов переднего мозга) от нейротоксического воздействия олигомеров бета-амилоида (1-42) . Следует также отметить, что мемантин способен ингибировать укорочение киназы гликогенсинтазы-3 (запускаемое активированным кальпаином), которое, как полагают, играет ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, влияя на фосфорилирование тау (второй гистологический признак). [3]
Другое лечение включает использование экзогенной холин-ацетилтрансферазы в качестве добавки в холинергические нейроны. В холинергических нейронах значительно снижена активность холин-ацетилтрансферазы и ацетилхолина, что коррелирует с тяжестью деменции или когнитивных нарушений. [12] Проблема этой терапии заключается в том, что холин-ацетилтрансфераза в значительной степени блокируется гематоэнцефалическим барьером. PTD-ChAT представляет собой слитый белок, состоящий как из домена белковой трансдукции, так и из холин-ацетилтрансферазы; он может проходить через гематоэнцефалический барьер и клеточные мембраны. Он регулирует уровень ацетилхолина в мозге, излечивая мышей, получавших PTD-ChAT, от нарушений памяти и когнитивных функций. [12]
Другие потенциальные заболевания
[ редактировать ]Холинергические нейроны оказывают влияние на другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и синдром Дауна . [2] [3] [15] Как и в случае с болезнью Альцгеймера, дегенерация базальных холинергических нейронов переднего мозга и снижение уровня нейромедиатора ацетилхолина оказывают радикальное влияние на поведенческие и когнитивные функции. [2]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Дёрвейлер С., Семба К. (февраль 2011 г.). «Базальная регуляция корковой активности и состояний сна и бодрствования переднего мозга: роль холинергических и нехолинергических нейронов» . Сон и биологические ритмы . 9 : 65–70. дои : 10.1111/j.1479-8425.2010.00465.x . S2CID 141709601 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Шлибс Р., Арендт Т. (август 2011 г.). «Холинергическая система при старении и дегенерации нейронов». Поведенческие исследования мозга . 221 (2): 555–63. дои : 10.1016/j.bbr.2010.11.058 . ПМИД 21145918 . S2CID 38583520 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Ньякас С., Гранич И., Халми Л.Г., Банерджи П., Луитен П.Г. (август 2011 г.). «Холинергическая система базального отдела переднего мозга при старении и деменции. Спасение холинергических нейронов от нейротоксичного амилоида-β42 с помощью мемантина» (PDF) . Поведенческие исследования мозга . 221 (2): 594–603. дои : 10.1016/j.bbr.2010.05.033 . ПМИД 20553766 . S2CID 2622145 .
- ^ Вульф, штат Нью-Джерси, Батчер, Л.Л. (май 1986 г.). «Холинергические системы в мозге крысы: III. Проекции от понтомезэнцефалической покрышки на таламус, тектум, базальные ганглии и базальные отделы переднего мозга». Бюллетень исследований мозга . 16 (5): 603–37. дои : 10.1016/0361-9230(86)90134-6 . ПМИД 3742247 . S2CID 39665815 .
- ^ Вульф, штат Нью-Джерси, Батчер, Л.Л. (декабрь 1989 г.). «Холинергические системы мозга крысы: IV. Нисходящие проекции понтомезэнцефалической покрышки». Бюллетень исследований мозга . 23 (6): 519–40. дои : 10.1016/0361-9230(89)90197-4 . ПМИД 2611694 . S2CID 4721282 .
- ^ Перейти обратно: а б с Засслер Б., Дечант Г., Хампель С. (2005). «Мочевина усиливает нейропротекторное действие, вызванное фактором роста нервов, на холинергические нейроны в органотипических срезах мозга крыс». Нейронаука . 130 (2): 317–23. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.09.010 . ПМИД 15664688 . S2CID 39832814 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Куэлло AC, Бруно MA (июнь 2007 г.). «Нарушение созревания NGF и его повышенная деградация как вероятная причина уязвимости холинергических нейронов при болезни Альцгеймера». Нейрохимические исследования . 32 (6): 1041–5. дои : 10.1007/s11064-006-9270-0 . ПМИД 17404842 . S2CID 130366 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Хат Р.А., Ван дер Зи Э.А. (август 2011 г.). «Холинергическая система, циркадный ритм и память времени». Поведенческие исследования мозга . 221 (2): 466–80. дои : 10.1016/j.bbr.2010.11.039 . ПМИД 21115064 . S2CID 20338635 .
- ^ Смит Р.С., Ху Р., ДеСуза А., Эберли С.Л., Крахе К., Чан В., Аранеда Р.К. (июль 2015 г.). «Дифференциальная мускариновая модуляция в обонятельной луковице» . Журнал неврологии . 35 (30): 10773–85. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0099-15.2015 . ПМЦ 4518052 . ПМИД 26224860 .
- ^ Перейти обратно: а б Ассоциация Альцгеймера (2012). «Факты и цифры о болезни Альцгеймера, 2012 год». Болезнь Альцгеймера и деменция . 8 (2): 131–68. дои : 10.1016/j.jalz.2012.02.001 . ПМИД 22404854 . S2CID 202255258 .
- ^ Перейти обратно: а б Олд Д.С., Корнекук Т.Дж., Бастианетто С., Кирион Р. (октябрь 2002 г.). «Болезнь Альцгеймера и холинергическая система базального переднего мозга: связь с бета-амилоидными пептидами, когнитивными способностями и стратегиями лечения». Прогресс нейробиологии . 68 (3): 209–45. дои : 10.1016/S0301-0082(02)00079-5 . ПМИД 12450488 . S2CID 53151403 .
- ^ Перейти обратно: а б с Фу А.Л., Ли Q, Донг Чж., Хуан С.Дж., Ван Ю.С., Сунь MJ (сентябрь 2004 г.). «Альтернативная терапия болезни Альцгеймера с помощью добавок холин-ацетилтрансферазы». Письма по неврологии . 368 (3): 258–62. дои : 10.1016/j.neulet.2004.05.116 . ПМИД 15364407 . S2CID 23038763 .
- ^ Нуньес-Таварес Н., Сантос Л.Е., Штутц Б., Брито-Морейра Дж., Кляйн В.Л., Феррейра С.Т., де Мелло Ф.Г. (июнь 2012 г.). «Ингибирование холин-ацетилтрансферазы как механизм холинергической дисфункции, индуцированной олигомерами пептида β-амилоида» . Журнал биологической химии . 287 (23): 19377–85. дои : 10.1074/jbc.m111.321448 . ПМК 3365976 . ПМИД 22505713 .
- ^ Лю Ю, Вейк Дж. П., Лю Х, Кренчик Р., Чжан Х, Ма Л, Чжоу ГМ, Аяла М, Чжан С.С. (май 2013 г.). «Медиальные ганглиозные клетки, подобные возвышению, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека, корректируют дефицит обучения и памяти» . Природная биотехнология . 31 (5): 440–7. дои : 10.1038/nbt.2565 . ПМЦ 3711863 . ПМИД 23604284 .
- ^ Шутович А, Беларчик Х, Янковска-Кулавы А, Павелчик Т, Роновска А (август 2013 г.). «Ацетил-КоА — ключевой фактор выживания или гибели холинергических нейронов при нейродегенеративных заболеваниях» . Нейрохимические исследования . 38 (8): 1523–42. дои : 10.1007/s11064-013-1060-x . ПМЦ 3691476 . ПМИД 23677775 .