✖


Jump to content

Фактор роста нервов

(Перенаправлено с Фактора роста нервов )

НФР
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы NGF , бета-HSAN5, NGFB, фактор роста нервов
Внешние идентификаторы ОМИМ : 162030 ; МГИ : 97321 ; Гомологен : 1876 ; Генные карты : NGF ; ОМА : NGF - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

4803

18049

Вместе

ENSG00000134259

ENSMUSG00000027859

ЮниПрот

P01138

P01139

RefSeq (мРНК)

НМ_002506

НМ_001112698
НМ_013609

RefSeq (белок)

НП_002497

НП_001106168
НП_038637

Местоположение (UCSC) Chr 1: 115,29 – 115,34 Мб Chr 3: 102,38 – 102,43 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Фактор роста нервов ( NGF ) представляет собой нейротрофический фактор и нейропептид , в первую очередь участвующий в регуляции роста, поддержания, пролиферации и выживания определенных нейронов- мишеней . Возможно, это прототип фактора роста , поскольку он был описан одним из первых. С тех пор, как он был впервые выделен лауреатами Нобелевской премии Ритой Леви-Монтальчини и Стэнли Коэном в 1956 году, были идентифицированы многочисленные биологические процессы с участием NGF, два из которых — выживание бета-клеток поджелудочной железы и регуляция иммунной системы .

Структура

[ редактировать ]

Первоначально при экспрессии NGF находится в составе 7S комплекса массой 130 кДа из трех белков – альфа-NGF, бета-NGF и гамма-NGF (соотношение 2:1:2). Эту форму NGF также называют proNGF (предшественник NGF). Гамма-субъединица этого комплекса действует как сериновая протеаза и расщепляет N-конец бета-субъединицы, тем самым активируя белок в функциональный NGF.

Термин фактор роста нервов обычно относится к бета-субъединице белка 2,5S, 26 кДа, единственному компоненту комплекса 7S NGF, который является биологически активным (т.е. действует как сигнальная молекула).

Функция

[ редактировать ]

Как следует из названия, NGF участвует в первую очередь в росте, а также поддержании, пролиферации и выживании нервных клеток (нейронов) и имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов, поскольку они подвергаются апоптозу в его отсутствие. [5] Однако несколько недавних исследований показывают, что NGF также участвует в путях, помимо тех, которые регулируют жизненный цикл нейронов.

Пролиферация нейронов

[ редактировать ]

NGF может управлять экспрессией таких генов, как bcl-2, путем связывания с киназой А рецептора тропомиозина , которая стимулирует пролиферацию и выживание нейрона-мишени.

Высокое сродство связывания между proNGF, сортилином и p75NTR может привести либо к выживанию, либо к запрограммированной гибели клеток . Результаты исследования показывают, что нейроны верхних шейных ганглиев, экспрессирующие как p75NTR, так и TrkA, погибают при лечении proNGF. [6] в то время как обработка этих же нейронов NGF приводит к выживанию и росту аксонов. Механизмы выживания и PCD опосредуются связыванием адаптерного белка с доменом смерти цитоплазматического хвоста p75NTR. Выживание происходит, когда рекрутированные цитоплазматические адаптерные белки облегчают передачу сигнала через членов рецептора фактора некроза опухоли, таких как TRAF6 , что приводит к высвобождению активатора транскрипции ядерного фактора κB ( NF-κB ). [7] NF-κB регулирует транскрипцию ядерных генов, способствуя выживанию клеток. Альтернативно, запрограммированная гибель клеток происходит, когда TRAF6 и фактор взаимодействия с рецептором нейротрофина (NRIF) рекрутируются для активации N-концевой киназы c-Jun (JNK); который фосфорилирует c-Jun. Активированный фактор транскрипции c-Jun регулирует ядерную транскрипцию через AP-1, увеличивая транскрипцию проапоптотических генов. [7]

Пролиферация бета-клеток поджелудочной железы

[ редактировать ]

Имеются доказательства того, что бета-клетки поджелудочной железы экспрессируют как TrkA, так и p75NTR рецепторы NGF. Было показано, что прекращение действия NGF индуцирует апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, а это означает, что NGF может играть решающую роль в поддержании и выживании бета-клеток поджелудочной железы. [8]

Регуляция иммунной системы

[ редактировать ]

NGF играет решающую роль в регуляции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. В процессе воспаления NGF высвобождается в высоких концентрациях тучными клетками и индуцирует рост аксонов в близлежащих ноцицептивных нейронах. Это приводит к усилению болевого восприятия в участках воспаления. При приобретенном иммунитете NGF продуцируется тимусом, а также клонами CD4+ Т-клеток , вызывая каскад созревания Т-клеток при инфекции. [9]

Овуляция

[ редактировать ]

NGF в изобилии присутствует в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он индуцирует овуляцию у некоторых млекопитающих, например, «индуцированные» овуляторы, такие как ламы. Удивительно, но исследования показали, что эти индуцированные животные также будут овулировать, когда используется сперма от запланированных или «спонтанных» овуляторов, таких как крупный рогатый скот. Его значение для человека неизвестно. Ранее в сперме его называли фактором, индуцирующим овуляцию (OIF), прежде чем в 2012 году он был идентифицирован как бета-NGF. [10]

Механизм действия

[ редактировать ]

NGF связывается по крайней мере с двумя классами рецепторов: киназой A рецептора тропомиозина (TrkA) и низкоаффинным рецептором NGF (LNGFR/p75NTR). Оба связаны с нейродегенеративными расстройствами .

Когда NGF связывается с рецептором TrkA, он запускает гомодимеризацию рецептора, что, в свою очередь, вызывает аутофосфорилирование сегмента тирозинкиназы. [11] имеет Рецептор киназы А тропомиозинового рецептора пять внеклеточных доменов, и пятого домена достаточно для связывания NGF. [12] После связывания комплекс подвергается эндоцитозу и активирует программу транскрипции NGF по двум основным путям: пути Ras/MAPK и пути PI3K/Akt . [11] Связывание NGF с TrkA также приводит к активации сигнальных путей PI 3-киназы , ras и PLC . [13] Альтернативно, рецептор p75NTR может образовывать гетеродимер с TrkA, который имеет более высокое сродство и специфичность к NGF.

Исследования показывают, что NGF циркулирует по всему организму через плазму крови и важен для общего поддержания гомеостаза . [14]

Выживание нейронов

[ редактировать ]

Связывающее взаимодействие между NGF и рецептором TrkA облегчает димеризацию рецептора и фосфорилирование остатка тирозина цитоплазматического хвоста соседними рецепторами Trk. [15] Сайты фосфорилирования рецептора Trk действуют как сайты стыковки адаптерного белка Shc, которые подвергаются фосфорилированию с помощью рецептора TrkA. [7] Как только цитоплазматический адапторный белок (Shc) фосфорилируется цитоплазматическим хвостом рецептора, выживание клеток инициируется несколькими внутриклеточными путями.

Один из основных путей приводит к активации серин/треониновой киназы Akt . Этот путь начинается с рекрутирования рецепторным комплексом Trk второго адаптерного белка, называемого белком-2, связанным с рецептором фактора роста ( Grb2 ), вместе со стыковочным белком, называемым Grb2-ассоциированным связующим-1 ( GAB1 ). [7] Впоследствии киназа фосфатидилинозитол-3 ( PI3K ), что приводит к активации киназы Akt. активируется [7] Результаты исследования показали, что блокирование активности PI3K или Akt приводит к гибели симпатических нейронов в культуре независимо от присутствия NGF. [16] Однако если какая-либо из киназ конститутивно активна, нейроны выживают даже без NGF. [16]

Второй путь, способствующий выживанию клеток, происходит за счет активации митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ) киназы. В этом пути рекрутирование фактора обмена гуаниновых нуклеотидов адаптерными и стыковочными белками приводит к активации мембраносвязанного G-белка, известного как Ras . [7] Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов опосредует активацию Ras посредством процесса обмена GDP-GTP. Активный белок Ras фосфорилирует несколько белков, а также серин/треониновую киназу Raf . [7] Raf, в свою очередь, активирует каскад MAPK, способствуя активации рибосомальной киназы s6 (RSK) и регуляции транскрипции. [7]

И Akt, и RSK, компоненты путей PI3K-Akt и MAPK соответственно, фосфорилируют транскрипционный фактор белка, связывающего элемент ответа циклического АМФ ( CREB ). [7] Фосфорилированный CREB транслоцируется в ядро ​​и обеспечивает повышенную экспрессию антиапоптотических белков. [7] тем самым способствуя выживанию клеток, опосредованному NGF. Однако в отсутствие NGF экспрессия проапоптотических белков увеличивается, когда активация факторов транскрипции, способствующих гибели клеток, таких как c-Jun, не подавляется вышеупомянутыми путями выживания клеток, опосредованными NGF. [7]

История

[ редактировать ]

Рита Леви-Монтальчини и Стэнли Коэн открыли NGF в 1950-х годах, будучи преподавателями Вашингтонского университета в Сент-Луисе . Критическое открытие было сделано Леви-Монтальчини и Гертой Мейер в Институте биофизики Карлоса Шагаса Фильо Федерального университета Рио-де-Жанейро в 1952 году. Их публикация состоялась в 1954 году. [17] стало окончательным доказательством существования белка. [18] [19] Леви-Монтальчини позже заметил:

Опухоль дала первый намек на свое существование в Сент-Луисе, но именно в Рио-де-Жанейро она проявила себя, причем сделала это театрально и величественно, как будто подстегиваемая яркой атмосферой этого взрывного и буйного проявления. жизни – это Карнавал в Рио. [20]

Однако его открытие, наряду с открытием других нейротрофинов, не получило широкого признания до 1986 года, когда оно было удостоено Нобелевской премии по физиологии и медицине. [21] [22] [23]

Исследования 1971 года определили первичную структуру NGF. В конечном итоге это привело к открытию гена NGF.

NGF в изобилии присутствует в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он вызывает овуляцию у некоторых млекопитающих. [24] Факторы роста нервов (NGF) были первоначально обнаружены благодаря их действию во время развития, но теперь известно, что NGF участвует в этой функции на протяжении всей жизни животного. [25]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что фактор роста нервов взаимодействует с киназой А рецептора тропомиозина . [26]

Клиническое использование

[ редактировать ]

NGF, в частности мышиный (мышиный) фактор роста нервов, доступен в качестве лицензированного лекарственного средства в Китае с 2003 года. [27] Имеются данные об улучшении исходов лечения некоторых заболеваний нервной системы, включая острое внутримозговое кровоизлияние, [28] глобальная задержка развития, [29] атрофия зрительного нерва, [30] эпилепсия [31] и церебральный паралич. [32] [33] Это важно, поскольку существует мало лекарств, способных лечить травмы и заболевания нервной системы. Исследования и клиническое использование за пределами Китая ограничены, несмотря на большое количество доказательств, подтверждающих его использование.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000134259 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027859 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Фриман Р.С., Берч Р.Л., Краудер Р.Дж., Ломб Д.Д., Шоелл М.К., Штрауб Дж.А. и др. (2004). «Экспрессия генов, вызванная депривацией NGF: где мы находимся спустя десять лет?». NGF и родственные молекулы в здоровье и болезнях . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 146. стр. 111–26. дои : 10.1016/S0079-6123(03)46008-1 . ISBN  978-0-444-51472-1 . ПМИД   14699960 .
  6. ^ Ли Р., Кермани П., Тенг К.К., Хемпстед Б.Л. (ноябрь 2001 г.). «Регуляция выживания клеток секретируемыми пронейротрофинами». Наука . 294 (5548): 1945–1948. Бибкод : 2001Sci...294.1945L . дои : 10.1126/science.1065057 . ПМИД   11729324 . S2CID   872149 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Санес Д.Х., Томас А.Р., Харрис В.А. (2011). «Естественная смерть нейронов». Развитие нервной системы, третье издание . Бостон: Академическая пресса. стр. 171–208. ISBN  978-0-12-374539-2 .
  8. ^ Пьеруччи Д., Чиккони С., Бонини П., Феррелли Ф., Пасторе Д., Маттеуччи С. и др. (октябрь 2001 г.). «Отмена NGF индуцирует апоптоз бета-клеток поджелудочной железы in vitro» . Диабетология . 44 (10): 1281–1295. дои : 10.1007/s001250100650 . ПМИД   11692177 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  9. ^ Ламбиаза А, Браччи-Лаудиеро Л, Бонини С, Бонини С, Стараче Г, Д'Элиос ММ и др. (сентябрь 1997 г.). «Клоны CD4+ Т-клеток человека продуцируют и высвобождают фактор роста нервов и экспрессируют высокоаффинные рецепторы фактора роста нервов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 100 (3): 408–414. дои : 10.1016/s0091-6749(97)70256-2 . ПМИД   9314355 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  10. ^ Ратто М.Х., Ледюк Ю.А., Вальдеррама Х.П., ван Страатен К.Е., Дельбаер Л.Т., Пирсон Р.А. и др. (сентябрь 2012 г.). «Нерв индуцирующего овуляцию фактора в сперме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (37): 15042–15047. Бибкод : 2012PNAS..10915042R . дои : 10.1073/pnas.1206273109 . ПМЦ   3443178 . ПМИД   22908303 .
  11. ^ Jump up to: а б Столеру Б., Попеску А.М., Таче Д.Е., Нямту О.М., Эмами Г., Татарану Л.Г. и др. (март 2013 г.). «Передача сигналов тропомиозин-рецептор-киназ в нервной системе» . Маедика . 8 (1): 43–48. ПМЦ   3749761 . ПМИД   24023598 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  12. ^ Висманн С., Ульч М.Х., Басс С.Х., де Вос А.М. (сентябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура фактора роста нервов в комплексе с лиганд-связывающим доменом рецептора TrkA». Природа . 401 (6749): 184–188. Бибкод : 1999Natur.401..184W . дои : 10.1038/43705 . ПМИД   10490030 . S2CID   4337786 .
  13. ^ Марлин MC, Ли Джи (2015). Биогенез и функция сигнальной эндосомы NGF/TrkA . Международное обозрение клеточной и молекулярной биологии. Том. 314. стр. 239–57. дои : 10.1016/bs.ircmb.2014.10.002 . ISBN  978-0-12-802283-2 . ПМК   4307610 . ПМИД   25619719 .
  14. ^ Леви-Монтальчини Р. (2004). «Фактор роста нервов и шахматная доска нейробиологии». NGF и родственные молекулы в здоровье и болезнях . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 146. стр. 525–27. дои : 10.1016/s0079-6123(03)46033-0 . ISBN  978-0-444-51472-1 . ПМИД   14699984 .
  15. ^ Каплан Д.Р., Мартин-Занка Д., Парада Л.Ф. (март 1991 г.). «Фосфорилирование тирозина и тирозинкиназная активность протоонкогенного продукта trk, индуцированная NGF». Природа . 350 (6314): 158–160. Бибкод : 1991Natur.350..158K . дои : 10.1038/350158a0 . ПМИД   1706478 . S2CID   4241996 .
  16. ^ Jump up to: а б Краудер Р.Дж., Фриман Р.С. (апрель 1998 г.). «Фосфатидилинозит-3-киназа и протеинкиназа Akt необходимы и достаточны для выживания симпатических нейронов, зависимых от фактора роста нервов» . Журнал неврологии . 18 (8): 2933–2943. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-08-02933.1998 . ПМЦ   6792598 . ПМИД   9526010 .
  17. ^ Леви-Монтальчини Р., Мейер Х., Гамбургер В. (январь 1954 г.). «Эксперименты in vitro по влиянию мышиных сарком 180 и 37 на спинномозговые и симпатические ганглии куриного эмбриона» . Исследования рака . 14 (1): 49–57. ПМИД   13126933 . Архивировано из оригинала 11 января 2024 г. Проверено 11 января 2024 г.
  18. ^ Леви-Монтальчини Р., Калиссано П. (июнь 1979 г.). «Фактор роста нервов» . Научный американец . 240 (6): 68–77. Бибкод : 1979SciAm.240f..68L . doi : 10.1038/scientificamerican0679-68 . JSTOR   24965219 . ПМИД   472707 . Архивировано из оригинала 11 января 2024 г. Проверено 11 января 2024 г.
  19. ^ Леви-Монтальчини Р. (ноябрь 1998 г.). «Сага о факторе роста нервов» . НейроОтчет . 9 (16): С71–Р83. ПМИД   9858356 . Архивировано из оригинала 11 января 2024 г. Проверено 11 января 2024 г.
  20. ^ Леви-Монтальчини Р. (сентябрь 1987 г.). «Фактор роста нервов 35 лет спустя» . Наука . 237 (4819): 1154–1162. Бибкод : 1987Sci...237.1154L . дои : 10.1126/science.3306916 . ПМИД   3306916 . Архивировано из оригинала 11 января 2024 г. Проверено 11 января 2024 г.
  21. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1986 года за открытие факторов роста» . Архивировано из оригинала 2 декабря 2008 г. Проверено 30 ноября 2005 г.
  22. ↑ Презентационная речь профессора Керстин Холл. Нобелевская премия по физиологии и медицине 1986 г.. Архивировано 13 октября 2008 г. в Wayback Machine.
  23. ^ «Рита Леви-Монтальчини – Нобелевская лекция» . Архивировано из оригинала 28 августа 2008 г. Проверено 30 ноября 2005 г.
  24. ^ «Овуляция стимулируется новым ингредиентом спермы» . 20 августа 2012 г. Архивировано из оригинала 28 октября 2021 г. Проверено 28 октября 2021 г.
  25. ^ Адельман, Джордж. Энциклопедия неврологии . Бостон: Биркхойзер, 1987. Печать. [ ISBN отсутствует ] [ нужна страница ]
  26. ^ Нюкьяер А., Ли Р., Тенг К.К., Янсен П., Мэдсен П., Нильсен М.С. и др. (февраль 2004 г.). «Сортилин необходим для гибели нейронов, вызванной proNGF». Природа . 427 (6977): 843–848. Бибкод : 2004Natur.427..843N . дои : 10.1038/nature02319 . ПМИД   14985763 . S2CID   4343450 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  27. ^ Чжао М., Ли XY, Сюй CY, Цзоу Л.П. (май 2015 г.). «Эффективность и безопасность фактора роста нервов для лечения неврологических заболеваний: метаанализ 64 рандомизированных контролируемых исследований с участием 6297 пациентов» . Исследование регенерации нейронов . 10 (5): 819–828. дои : 10.4103/1673-5374.156989 . ПМЦ   4468778 . ПМИД   26109961 .
  28. ^ Ан С., Цзя Ю, Тянь Ю, Сунь Дж, Вэй Ю, Юэ С и др. (ноябрь 2020 г.). «Фактор роста нервов мыши способствует неврологическому восстановлению у пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием: исследование, подтверждающее концепцию». Журнал неврологических наук . 418 : 117069. doi : 10.1016/j.jns.2020.117069 . ПМИД   32798840 . S2CID   220844712 ​​. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  29. ^ Юань JJ, Ву Д, Ван В.В., Дуань Дж, Сюй XY, Тан Дж.Л. (август 2021 г.). «Проспективное рандомизированное контролируемое исследование фактора роста нервов мышей в лечении глобальной задержки развития у детей» . Чжунго Данг Дай Эр Ке За Чжи = Китайский журнал современной педиатрии (на китайском языке). 23 (8): 786–790. дои : 10.7499/j.issn.1008-8830.2106042 . ПМЦ   8428910 . ПМИД   34511166 . Архивировано из оригинала 20 января 2023 г. Проверено 23 февраля 2024 г.
  30. ^ Пинг Л. (2022). мышиного фактора роста нервов при Эффект Medicine (на китайском языке). клиническом лечении атрофии зрительного нерва]. Heilongjiang «Эффект мышиного фактора роста нервов при клиническом лечении атрофии зрительного нерва» [ –1166+1170 ISSN   1004-5775 .
  31. ^ Ли Ю. Ф., Дэн Дж. (2023). «Влияние мышиного фактора роста нервов в сочетании с леветирацетамом на начало заболевания и уровни нервных цитокинов у детей с фокальной эпилепсией» [Влияние мышиного фактора роста нервов в сочетании с леветирацетамом] на судороги и уровни нервных цитокинов. у детей с фокальной эпилепсией]. медицинские исследования и практика (на китайском языке) 8 ): 65–68 doi : 10.19347/ . j.cnki.2096-1413.202323017   ( 23 Клинические
  32. ^ Ву Дж, Лу А.Д., Чжан Л.П., Цзо Ю.С., Цзя Ю.П. (январь 2019 г.). «[Изучение клинического исхода и прогноза при остром миелолейкозе у детей с основным фактором связывания]» . Чжунхуа Сюэ Е Сюэ За Чжи = Чжунхуа Сюэсюэ Зажи (на китайском языке). 40 (1): 52–57. doi : 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.01.010 . ПМЦ   7351698 . ПМИД   30704229 .
  33. ^ Чжао Х, Фэн Х, Ли Х, Пан В (20 августа 2019 г.). «Клиническая эффективность инъекционного фактора роста нервов мыши в сочетании с реабилитационным обучением при лечении детей с церебральным параличом» [Клиническая эффективность инъекционного фактора роста нервов мыши. детей с церебральным параличом]. журнал практической педиатрии на китайском языке) с реабилитационным обучением при лечении : 1237–1240. в сочетании Китайский ( .ИССН 2095-428Х  ​ .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nerve_growth_factor&oldid=1235976843"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a07944965835e5f7d907cf71a8f1e69a__1721618820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a0/9a/a07944965835e5f7d907cf71a8f1e69a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Nerve growth factor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)