✖


Jump to content

Сенолитический

(Перенаправлено с Сенолитикс )

Сенолитик , (от слов «старение» и «-lytic» , «разрушающий») относится к классу малых молекул в которых проводятся фундаментальные исследования с целью определить, могут ли они избирательно вызывать гибель стареющих клеток и улучшать здоровье людей. [1] Целью этого исследования является обнаружение или разработка средств, позволяющих задерживать, предотвращать, облегчать или обращать вспять возрастные заболевания. [2] [3] Удаление стареющих клеток с помощью сенолитиков было предложено как метод повышения иммунитета при старении. [4]

Родственное понятие — «сеностатик», что означает подавление старения. [5]

Исследовать

[ редактировать ]

Возможные сенолитические агенты находятся на стадии предварительных исследований, в том числе некоторые из них находятся на ранних стадиях испытаний на людях . [6] [7] [ нужны разъяснения ] Большинство потенциальных сенолитических соединений представляют собой перепрофилированные противораковые молекулы, такие как химиотерапевтический препарат дазатиниб и экспериментальная небольшая молекула навитоклакс . [8] [9]

растворимый поверхностный рецептор активатора плазминогена урокиназы Было обнаружено, что высоко экспрессируется на стареющих клетках, что побудило исследователей использовать Т-клетки химерного антигенного рецептора для устранения стареющих клеток у мышей. [10] [11]

Согласно отзывам, считается, что сенолитики можно назначать с перерывами, при этом они столь же эффективны, как и постоянный прием. Это может быть преимуществом сенолитических препаратов и снижением побочных эффектов, например, обходя потенциальные нецелевые эффекты. [6] [12] [13] [14]

Недавно искусственный интеллект был использован для открытия новых сенолитиков, что привело к идентификации структурно различных сенолитических соединений с более благоприятными химическими свойствами, чем предыдущие кандидаты на сенолитики. [15] [16]

Сенолитические кандидаты

[ редактировать ]
Гипотетические кандидаты на роль сенолитиков на основе ранних исследований.
Лекарство/цель Описание Испытания в качестве сенолитика проводились в...
клеточные линии человека in vitro модели мышей ксенотрансплантата модель фаза I испытания фаза II испытания фаза III исследования
FOXO4 -родственные пептиды [13] [17] [12] [6] Связывание FOXO4 с белком p53 удерживает его в ядре , что предотвращает его взаимодействие с митохондриями в цитозоле , где он активирует каспазы , что приводит к апоптозу (запрограммированной гибели клеток). [18] Вместо этого сохранение p53 в ядре с помощью FOXO4 способствует клеточному старению . [18] Пептид, который связывается с FOXO4, нарушает взаимодействие p53-FOXO4, высвобождая p53 в цитозоль и вызывая гибель клеток. [18] Да [18] Да [18]
Ингибиторы BCL-2 Ингибиторы различных членов семейства -2 антиапоптотических белков bcl . [13] [19] [20] Исследования клеточных культур стареющих эндотелиальных клеток пупочной вены человека показали, что и физетин , и кверцетин индуцируют апоптоз путем ингибирования антиапоптотического белка Bcl-xL (члена семейства bcl-2). [6] Да [6]
Ингибиторы Src Ингибиторы тирозинкиназы Src: дазатиниб [21] - см. «Комбинация дазатиниба и кверцетина» ниже.
Ингибиторы USP7 Ингибиторы USP7 (убиквитин-специфическая процессинговая протеаза 7) [17] Да [22] Да [22]
Дазатиниб и кверцетин (D+Q) Комбинация дазатиниба и кверцетина [20] [19] [14] [13] Да Да Да [23] [24]
Фисетин [13] [19] [12] [6] Да [25] Да [25]
Навитоклакс [13] [6] ксенотрансплантат Да [26]
ССК1 Специфичное для старения соединение 1: гемцитабина (цитотоксичное химиотерапевтическое средство) пролекарство , которое активируется лизосомальной β-галактозидазой (общим маркером старения). [27] Да [27]
Нокаут BIRC5 Crispr/Cas9 BIRC5 Нокаут гена . Crispr/Cas9 используется для запуска апоптоза в отношении определенной последовательности гена, такой как последовательность гена рака или последовательности маркера повреждения. [28] Да [28]
Ингибиторы GLS1 Нацельтесь на фермент глутаминазу 1 почечного типа (GLS1). Стареющие клетки имеют низкий pH из-за высокого содержания лизосом и неплотности лизосомальных мембран. Этот низкий pH лежит в основе бета-галактозидазой (SA-β-гал), связанной со старением окрашивания стареющих клеток . Чтобы нейтрализовать низкий уровень pH, стареющие клетки производят высокие уровни GLS1; ингибирование активности этого фермента подвергает стареющие клетки воздействию неизлечимо сильной внутренней кислотности, что приводит к гибели клеток. [29] Да [29]
Вакцина против GPNMB Гликопротеин неметастатического белка меланомы B ( GPNMB ). Белок, обогащающий стареющие клетки, изучался в качестве молекулярной мишени для сенолитической вакцины на мышах. [30] Да [30]
Сердечные гликозиды [13] [12] Да [31] [32] [33] ксенотрансплантат Да [32]
25-гидроксихолестерин (25HC) [34] 25-гидроксихолестерин воздействует на CRYAB во многих типах клеток человека и мыши. Да [34] Да [34]
Процианидин C1 Да [35] Да [35]
ЭФ-24 [19] [12] Да
HSP90 Ингибиторы [36]
CUDC-907 [37]

сеноморфики

[ редактировать ]

Сенолитики уничтожают стареющие клетки, тогда как сеноморфы – такие кандидаты, как апигенин , рапамицин и рапалог эверолимус – модулируют свойства стареющих клеток, не уничтожая их, подавляя фенотипы старения, включая SASP . [13] [12]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Чайлдс Б.Г., Дурик М., Бейкер DJ, ван Дёрсен Дж.М. (декабрь 2015 г.). «Клеточное старение при старении и возрастных заболеваниях: от механизмов к терапии» . Природная медицина . 21 (12): 1424–1435. дои : 10.1038/нм.4000 . ПМЦ   4748967 . ПМИД   26646499 .
  2. ^ Киркланд Дж.Л., Чкония Т. (август 2015 г.). «Клинические стратегии и животные модели для разработки сенолитических агентов» . Экспериментальная геронтология . 68 : 19–25. дои : 10.1016/j.exger.2014.10.012 . ПМЦ   4412760 . ПМИД   25446976 .
  3. ^ ван Дёрсен Дж. М. (май 2019 г.). «Сенолитическая терапия для здорового долголетия» . Наука . 364 (6441): 636–637. Бибкод : 2019Sci...364..636V . дои : 10.1126/science.aaw1299 . ПМК   6816502 . ПМИД   31097655 .
  4. ^ Чемберс Э.С., Акбар А.Н. (2020). «Может ли блокирование воспаления повысить иммунитет во время старения?». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 145 (5): 1323–1331. дои : 10.1016/j.jaci.2020.03.016 . ПМИД   32386656 .
  5. ^ Ху, Циньчао; Пэн, Цзяньминь; Цзян, Лайбо; Ли, Уго; Су, Цяо; Чжан, Цзяюй; Ли, Хуан; Сун, Мин; Ченг, Бин; Ся, Хуан; Ву, Тонг (28 октября 2020 г.). «Метформин как сеностатический препарат усиливает противораковую эффективность ингибитора CDK4/6 при плоскоклеточном раке головы и шеи» . Смерть клеток и болезни . 11 (10): 925. дои : 10.1038/s41419-020-03126-0 . ПМЦ   7595194 . ПМИД   33116117 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Киркланд Дж.Л., Чкония Т. (ноябрь 2020 г.). «Сенолитические препараты: от открытия к трансляции» . Журнал внутренней медицины . 288 (5): 518–536. дои : 10.1111/joim.13141 . ПМЦ   7405395 . ПМИД   32686219 .
  7. ^ Бауманн К. (сентябрь 2018 г.). «Омолаживающие сенолитики». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 19 (9): 543. doi : 10.1038/s41580-018-0047-5 . ПМИД   30054558 . S2CID   51726136 .
  8. ^ Благосклонный М.В. (декабрь 2013 г.). «Селективные противораковые средства как средства против старения» . Биология и терапия рака . 14 (12): 1092–1097. дои : 10.4161/cbt.27350 . ПМК   3912031 . ПМИД   24345884 .
  9. ^ Слэк С, Алик Н, Партридж Л (6 января 2016 г.). «Могут ли лекарства от рака стать средством борьбы со старением?» . Клеточный цикл . 15 (2): 153–155. дои : 10.1080/15384101.2015.1118905 . ПМЦ   4825846 . ПМИД   26587873 .
  10. ^ Вагнер В., Гил Дж. (июль 2020 г.). «Т-клетки, созданные для борьбы со старением» . Природа . 583 (7814): 37–38. Бибкод : 2020Natur.583...37W . дои : 10.1038/d41586-020-01759-x . hdl : 10044/1/80980 . ПМИД   32601490 .
  11. ^ Амор С., Фойхт Дж., Лейболд Дж., Хо Ю.Дж., Чжу С., Алонсо-Курбело Д. и др. (июль 2020 г.). «Сенолитические CAR Т-клетки обращают вспять патологии, связанные со старением» . Природа . 583 (7814): 127–132. Бибкод : 2020Natur.583..127A . дои : 10.1038/s41586-020-2403-9 . ПМЦ   7583560 . ПМИД   32555459 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Роббинс П.Д., Джурк Д., Хосла С., Киркланд Дж.Л., ЛеБрассер Н.К., Миллер Дж.Д. и др. (январь 2021 г.). «Сенолитические препараты: снижение жизнеспособности стареющих клеток для увеличения продолжительности жизни» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 61 (1): 779–803. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-050120-105018 . ПМЦ   7790861 . ПМИД   32997601 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ди Микко Р., Крижановский В., Бейкер Д., д'Адда ди Фаганья Ф (февраль 2021 г.). «Клеточное старение при старении: от механизмов к терапевтическим возможностям» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 22 (2): 75–95. дои : 10.1038/s41580-020-00314-w . ПМЦ   8344376 . ПМИД   33328614 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Палмер А.К., Густафсон Б., Киркланд Дж.Л., Смит Ю. (октябрь 2019 г.). «Клеточное старение: связь между старением и диабетом» . Диабетология . 62 (10): 1835–1841. дои : 10.1007/s00125-019-4934-x . ПМК   6731336 . ПМИД   31451866 .
  15. ^ Вонг Ф., Омори С., Дунхия Н.М., Чжэн Э.Дж., Коллинз Дж.Дж. (май 2023 г.). «Обнаружение низкомолекулярных сенолитиков с помощью глубоких нейронных сетей». Природное старение . 3 (6): 734–750. дои : 10.1038/s43587-023-00415-z . ПМИД   37142829 . S2CID   258506382 .
  16. ^ Смер-Баррето В., Кинтанилья А., Эллиот Р.Дж., Доусон Дж.К., Сан Дж., Кампа В.М. и др. (июнь 2023 г.). «Открытие сенолитиков с помощью машинного обучения» . Природные коммуникации . 14 (1): 3445. Бибкод : 2023NatCo..14.3445S . дои : 10.1038/s41467-023-39120-1 . ПМЦ   10257182 . ПМИД   37301862 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Гэ М, Ху Л, Ао Х, Цзы М, Конг К, Хэ Ю (апрель 2021 г.). «Сенолитические мишени и новые стратегии очистки стареющих клеток». Механизмы старения и развития . 195 : 111468. doi : 10.1016/j.mad.2021.111468 . ПМИД   33741395 . S2CID   232246367 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и Баар М.П., ​​Брандт Р.М., Путавет Д.А., Кляйн Дж.Д., Деркс К.В., Буржуа Б.Р. и др. (март 2017 г.). «Направленный апоптоз стареющих клеток восстанавливает гомеостаз тканей в ответ на химиотоксичность и старение» . Клетка . 169 (1): 132–147.e16. дои : 10.1016/j.cell.2017.02.031 . ПМК   5556182 . ПМИД   28340339 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д Ли В, Цинь Л, Фэн Р, Ху Г, Сунь Х, Хэ Ю, Чжан Р (июль 2019 г.). «Новые сенолитические агенты, полученные из натуральных продуктов». Механизмы старения и развития . 181 : 1–6. дои : 10.1016/j.mad.2019.05.001 . ПМИД   31077707 . S2CID   147704626 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Эрнандес-Сегура А., Неме Дж., Демария М. (июнь 2018 г.). «Признаки клеточного старения» (PDF) . Тенденции в клеточной биологии . 28 (6): 436–453. дои : 10.1016/j.tcb.2018.02.001 . ПМИД   29477613 . S2CID   3534989 .
  21. ^ Ривера-Торрес Дж., Сан-Хосе Э. (2019). «Src Ингибиторы тирозинкиназы: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала» . Границы в фармакологии . 10 : 1011. дои : 10.3389/fphar.2019.01011 . ПМК   6759511 . ПМИД   31619990 .
  22. ^ Перейти обратно: а б He Y, Li W, Lv D, Чжан X, Чжан X, Ортис YT и др. (март 2020 г.). «Ингибирование активности USP7 избирательно уничтожает стареющие клетки, частично за счет восстановления активности р53» . Стареющая клетка . 19 (3): e13117. дои : 10.1111/acel.13117 . ПМК   7059172 . ПМИД   32064756 .
  23. ^ Хиксон Л.Дж., Ланги Прата Л.Г., Бобарт С.А., Эванс Т.К., Гиоргадзе Н., Хашми С.К. и др. (сентябрь 2019 г.). «Сенолитики уменьшают стареющие клетки у людей: предварительный отчет о клиническом исследовании дазатиниба плюс кверцетина у людей с диабетической болезнью почек» . Электронная биомедицина . 47 : 446–456. дои : 10.1016/j.ebiom.2019.08.069 . ПМК   6796530 . ПМИД   31542391 .
  24. ^ Джастис Дж.Н., Намбиар А.М., Чкония Т., Лебрассер Н.К., Паскуаль Р., Хашми С.К. и др. (февраль 2019 г.). «Сенолитики при идиопатическом фиброзе легких: результаты первого открытого пилотного исследования на людях» . Электронная биомедицина . 40 : 554–563. дои : 10.1016/j.ebiom.2018.12.052 . ПМК   6412088 . ПМИД   30616998 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Юсефзаде М.Дж., Чжу Ю., Макгоуэн С.Дж., Анджелини Л., Фурманн-Стройсснигг Х., Сюй М. и др. (октябрь 2018 г.). «Физетин – сенотерапевтическое средство, продлевающее здоровье и продолжительность жизни » Электронная биомедицина . 36 : 18–2 дои : 10.1016/j.ebiom.2018.09.015 . ПМК   6197652 . ПМИД   30279143 .
  26. ^ Шумейкер А.Р., Миттен М.Дж., Адикес Дж., Эклер С., Рефичи М., Фергюсон Д. и др. (июнь 2008 г.). «Активность ингибитора семейства Bcl-2 ABT-263 на панели моделей ксенотрансплантатов мелкоклеточного рака легких». Клинические исследования рака . 14 (11): 3268–3277. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4622 . ПМИД   18519752 . S2CID   15786367 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Цай Ю, Чжоу Х, Чжу Ю, Сунь Ц, Цзи Ю, Сюэ А и др. (июль 2020 г.). «Уничтожение стареющих клеток с помощью пролекарства, нацеленного на β-галактозидазу, ослабляет воспаление и восстанавливает физические функции у старых мышей» . Клеточные исследования . 30 (7): 574–589. дои : 10.1038/s41422-020-0314-9 . ПМЦ   7184167 . ПМИД   32341413 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Наримани М, Шарифи М, Джалили А (27 ноября 2019 г.). «Нокаут гена BIRC5 с помощью CRISPR/Cas9 индуцирует апоптоз и ингибирует пролиферацию клеток в линиях лейкозных клеток, HL60 и KG1» . Рак крови и лимфатической системы: цели и терапия . 9 : 53–61. дои : 10.2147/BLCTT.S230383 . ПМЦ   6885567 . ПМИД   31819702 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Джомура Ю., Яманака Т., Омори С., Ван Т.В., Сугиура Ю., Мацумото М. и др. (январь 2021 г.). «Сенолиз путем ингибирования глутаминолиза облегчает различные возрастные расстройства». Наука . 371 (6526): 265–270. Бибкод : 2021Sci...371..265J . дои : 10.1126/science.abb5916 . ПМИД   33446552 . S2CID   231606800 .
  30. ^ Перейти обратно: а б Суда М., Симидзу И., Кацууми Г., Ёсида Ю., Хаяши Ю., Икегами Р. и др. (декабрь 2021 г.). «Сенолитическая вакцинация улучшает нормальные и патологические возрастные фенотипы и увеличивает продолжительность жизни прогероидных мышей». Природное старение . 1 (12): 1117–1126. дои : 10.1038/s43587-021-00151-2 . ПМИД   37117524 . S2CID   245068564 .
  31. ^ Л'От В., Курберетт Р., Пинна Г., Синтрат Ж.К., Ле Павек Г., Делоне-Муазан А. и др. (сентябрь 2021 г.). «Уабаин и хлорохин запускают сенолиз стареющих клеток, индуцированных BRAF-V600E, путем воздействия на аутофагию» . Стареющая клетка . 20 (9): e13447. дои : 10.1111/acel.13447 . ПМЦ   8564827 . ПМИД   34355491 .
  32. ^ Перейти обратно: а б Триана-Мартинес Ф., Пикаллос-Рабина П., Да Силва-Альварес С., Пьетрокола Ф., Планос С., Колено В. и др. (октябрь 2019 г.). «Идентификация и характеристика сердечных гликозидов как сенолитических соединений» . Природные коммуникации . 10 (1): Бибкод : 2019NatCo..10.4731T. 4731. дои : 10.1038/s41467-019-12888-x . ПМК   6803708 . ПМИД   31636264 .
  33. ^ Герреро А., Херранц Н., Сан Б., Вагнер В., Галладж С., Гихо Р. и др. (ноябрь 2019 г.). «Сердечные гликозиды являются сенолитиками широкого спектра действия» . Природный метаболизм . 1 (11): 1074–1088. дои : 10.1038/s42255-019-0122-z . ПМЦ   6887543 . ПМИД   31799499 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с Лимбад С., Дой Р., МакГирр Дж., Сиотлос С., Перес К., Клейтон З.С. и др. (февраль 2022 г.). «Сенолиз, индуцированный 25-гидроксихолестерином, нацелен на CRYAB во многих типах клеток» . iScience . 25 (2): 103848. Бибкод : 2022iSci...25j3848L . дои : 10.1016/j.isci.2022.103848 . ПМЦ   8851282 . ПМИД   35198901 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Сюй Q, Фу Q, Ли Z, Лю Х, Ван Ю, Линь X и др. (декабрь 2021 г.). «Флавоноид процианидин C1 обладает сенотерапевтической активностью и увеличивает продолжительность жизни мышей» . Природный метаболизм . 3 (12): 1706–1726. дои : 10.1038/s42255-021-00491-8 . ПМЦ   8688144 . ПМИД   34873338 .
  36. ^ Фурманн-Штройсснигг Х., Нидернхофер Л.Дж., Роббинс П.Д. (3 мая 2018 г.). «Ингибиторы Hsp90 как сенолитические препараты для продления здорового старения» . Клеточный цикл . 17 (9). Информа UK Limited: 1048–1055. дои : 10.1080/15384101.2018.1475828 . ПМК   6110594 . ПМИД   29886783 .
  37. ^ Аль-Мансур Ф, Альраддади А, Хе Б, Салех А, Поблока М, Альзахрани В, Коули С, Мацип С (28 марта 2023 г.). «Характеристика ингибитора HDAC/PI3K CUDC-907 как нового сенолитика» . Старение . 15 (9). Журналы воздействия: 2373–2394. дои : 10.18632/aging.204616 . ПМЦ   10120895 . ПМИД   36988504 . S2CID   257804078 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Senolytic&oldid=1227890501"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2a4f4f9066810668b27a701bac49f56d__1717831440
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2a/6d/2a4f4f9066810668b27a701bac49f56d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Senolytic - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)