Jump to content

ГНЛИ

(Перенаправлено с NK-лизина )

ГНЛИ
Доступные структуры
ПДБ Поиск Human UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы GNLY , 519, D2S69E, LAG-2, LAG2, NKG5, TLA519, гранулизин
Внешние идентификаторы ОМИМ : 188855 ; Гомологен : 136805 ; GeneCards : GNLY ; ОМА : GNLY — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_001302758
НМ_006433
НМ_012483

н/д

RefSeq (белок)

НП_001289687
НП_006424
НП_036615

н/д

Местоположение (UCSC) Chr 2: 85,69 – 85,7 Мб н/д
в PubMed Поиск [ 2 ] н/д
Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Гранулизин ( GNLY ) представляет собой белок, экспрессируемый у большинства млекопитающих, который действует как антимикробный пептид, высвобождаемый киллерными лимфоцитами в цитотоксических гранулах. [ 3 ] [ 4 ] Это порообразующий пептид, поскольку он может пробивать стенку микробной клетки, позволяя другим ферментам, вызывающим смерть, проникать в микроб и вызывать микроптоз. [ 3 ] GNLY ингибируется холестерином и наиболее эффективен в уничтожении микробов с дефицитом холестерина. [ 5 ]

Он входит в семейство сапониноподобных белков, а его ген находится во 2-й хромосоме у человека. [ 3 ] Он отличается 5-спиральной структурой. Его экспрессия ограничена цитотоксическими иммунными клетками, такими как цитотоксические Т-клетки , NK-клетки , NKT-клетки и γδ-Т-клетки . [ 4 ] [ 3 ] Ортологи этого белка обнаружены у большинства видов млекопитающих, например у коров и свиней, но не у грызунов. [ 5 ] [ 3 ] [ 4 ]

Гранулизин также активно участвует в лечении многих заболеваний, включая проказу и токсический эпидермальный некролиз. [ 3 ]

Структура

[ редактировать ]

Гранулизин имеет структуру из пяти альфа-спиралей и является частью семейства сапозиноподобных белков. [ 5 ] Он экспрессируется в двух формах: белок-предшественник массой 15 кДа, продукт трансляции, и цитотоксический белок массой 9 кДа, образующийся после расщепления амино- и карбонильного концов белка массой 15 кДа. [ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]

Форма 15 кДа состоит из 145 аминокислот и представляет собой неактивный белок. [ 3 ] он существует в собственной грануле После трансляции , и высвобождение белка запускается протеинкиназой C (PKC). [ 5 ] Его С- и N-концы обеспечивают правильное направление молекулы к цитотоксическим гранулам и впоследствии расщепляются, как только это достигается, для предотвращения аутолиза . [ 5 ] 15 кДа играет и другие роли в иммунологических процессах, таких как созревание антигенпрезентирующих клеток и миграция иммунных клеток. [ 5 ]

Форма 9 кДа состоит из 74 аминокислот и обладает цитотоксической функцией. Эта молекула обнаруживается в цитотоксических гранулах вместе с другими цитотоксическими молекулами, такими как гранзимы и перфорин . [ 5 ] [ 4 ] [ 3 ] Положительный заряд молекулы позволяет связываться с фосфолипидами и кардиолипином , которые можно найти в качестве эпитопов на поверхности патогенов, а ее 2-я и 3-я спирали играют основные роли в лизисе чужеродных или инфицированных клеток. [ 5 ] [ 3 ]

Экспрессия генов

[ редактировать ]

Ген GNLY расположен на второй хромосоме человека и имеет 5 экзонов , кодирующих белок массой 15 кДа. [ 3 ] Путь к транскрипции не выяснен: факторы транскрипции , области промотора и молекулярные структуры, связанные с патогеном , которые, вероятно, индуцируют сигнальный путь, необходимый для возможной трансляции этого белка, неизвестны. [ 3 ] Гранулизин экспрессируется в клетках-киллерах, таких как цитотоксические Т-клетки и клетки-естественные киллеры (NK) , которые содержат цитотоксические гранулы, в которых содержится этот белок. [ 3 ] [ 4 ] Эти клетки можно найти в основном в эпидермисе для защиты от распространения инфекции через кожу. [ 3 ] Кроме того, в плаценте обнаружена высокая экспрессия гранулизина, который защищает эпителиальные клетки плода. [ 3 ]

15 кДа ГНЛИ

[ редактировать ]

Первоначально считалось, что GNLY 15 кДа действует исключительно как неактивный предшественник антимикробного GNLY 9 кДа, однако эта гипотеза недавно была подвергнута сомнению. [ 5 ] Было показано, что 15 кДа локализован в собственных гранулах, и его высвобождение регулируется PKC , в ​​отличие от 9 кДа GNLY, который высвобождается из гранул через Ca2+. [ 4 ] 15 кДа также действуют как аларминовые молекулы, способные вызвать воспалительную реакцию . [ 5 ] Точнее, GNLY массой 15 кДа способен инициировать дифференцировку моноцитов в дендритные клетки . Форма 15 кДа также способна действовать как хемоаттрактант для различных клеток, таких как NK-клетки, цитотоксические Т-клетки, Т-хелперы и, в более высоких концентрациях, незрелые дендритные клетки. [ 5 ]

9 кДа ГНЛИ

[ редактировать ]

Форма массой 9 кДа действует как порообразующий белок, поскольку она способна проникать через клеточные мембраны. [ 3 ] [ 5 ] [ 4 ] Форма 9 кДа может цитолизировать грибы, дрожжи, паразитов, грамотрицательные и грамположительные бактерии. [ 6 ] Этот белок также гораздо более эффективен в воздействии на бактериальные мембраны, чем на мембраны млекопитающих, хотя он может воздействовать на многие различные типы клеток, например, на клетки грибов и паразитов. [ 4 ] Форма 9 кДа также ингибируется холестерином , который обычно присутствует в клетках млекопитающих, но не в большинстве клеток патогенов. [ 3 ] [ 4 ] Все это делает GNLY в 1000 раз менее эффективным в формировании пор в клетках человека, чем в клетках микробов. Однако точные механизмы образования пор еще не до конца изучены. [ 5 ] [ 4 ]

Хотя GNLY способен убивать патогены сам по себе, обычно он взаимодействует с другими белками цитотоксических гранул, особенно с гранзимами . [ 3 ] Когда цитотоксическая клетка обнаруживает любую инфицированную клетку, содержимое цитотоксических гранул высвобождается путем рецептор-опосредованного экзоцитоза . [ 3 ] [ 4 ] Перфорин, в отличие от GNLY, предпочтительно связывается с мембранами, богатыми холестерином, и проникает в инфицированную клетку, что обеспечивает проникновение GNLY и гранзимов . [ 3 ] Затем GNLY создает поры в мембранах патогена, чтобы гранзимы могли проникнуть в патоген, где он может вызвать микроптоз. [ 4 ] [ 3 ] [ 5 ]

Гранзимы обычно вызывают апоптоз инфицированной клетки посредством инициации каспазного каскада. [ 4 ] Однако апоптоз также может быть инициирован GNLY из-за присутствия кардиолипина в митохондриальных мембранах , который позволяет GNLY создавать поры в мембране и вызывать высвобождение таких молекул, как цитохром c , что также приводит к апоптозу . [ 4 ] [ 3 ]

Эволюция

[ редактировать ]

Ортологи GNLY были идентифицированы у нескольких видов, включая свиней, кур и крупный рогатый скот. Из этих видов (включая человека) только у крупного рогатого скота охарактеризованы 4 функциональных GNLY. [ 7 ] Как правило, такая дупликация генов может привести к функциональной спецификации, которая, по-видимому, имеет место в случае бычьих GNLY по двум причинам. Во-первых, четыре гена по-разному экспрессируются в разных тканях. [ 8 ] Во-вторых, некоторые распространенные патогены крупного рогатого скота, такие как Histophilus somni и Mannheimia haemolytica, имеют значительно разную чувствительность к каждому из 4 бычьих GNLY. [ 9 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Гранулизин играет роль во множестве заболеваний, при этом он может оказывать положительное или отрицательное влияние на иммунный ответ. Например, при проказе гранулизин предотвращает дальнейшее инфицирование, а у инфицированных людей часто наблюдается более высокая экспрессия клеток-киллеров, экспрессирующих гранулизин. [ 3 ] Однако при заболеваниях, при которых гранулизин экспрессируется в высоких концентрациях, у людей могут наблюдаться изнурительные или опасные для жизни симптомы, особенно при аутоиммунных заболеваниях, при которых клетки могут лизироваться клетками-киллерами. [ 3 ]

Токсический эпидермальный некролиз

[ редактировать ]

Гранулизин играет большую роль в токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН), заболевании, при котором пациенты страдают от сильного образования волдырей, разрушения слизистых тканей, потери жидкости и воспаления кожи, вызванных иммунным ответом на лекарства. [ 10 ] Лекарственное средство часто связывается с главным комплексом гистосовместимости типа I ( MHC-I ) и рецепторами цитотоксических Т-клеток, что приводит к цитотоксическому иммунному ответу. [ 10 ] Было установлено, что гранулизин играет основную роль в гибели клеток при этом заболевании. Было обнаружено, что у людей, страдающих ТЭН, в жидкости волдырей наблюдаются высокие концентрации гранулизина. [ 10 ]

Также было показано, что гранулизин замедляет прогрессирование рака и разрушает трансформированные клетки посредством апоптоза. [ 5 ] Пациенты с высоким уровнем гранулизина в сыворотке крови лучше борются с метастазами , и, как правило, прогрессирование стадий рака происходит медленно. [ 5 ] Имеются убедительные доказательства того, что форма 9 кДа сама способна разрушать опухолевые клетки, однако, как именно она это делает, не установлено. [ 5 ] Одним из механизмов разрушения клеток является инициирование повышения уровня кальция, что повреждает митохондрии и повышает уровень цитохрома b и в конечном итоге вызывает апоптоз . [ 5 ]

  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115523 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х Дотивала Ф., Либерман Дж. (октябрь 2019 г.). «Гранулизин: защита лимфоцитов-киллеров от микробов» . Современное мнение в иммунологии . 60 : 19–29. дои : 10.1016/j.coi.2019.04.013 . ПМК   6800608 . ПМИД   31112765 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Лю X, Либерман Дж (апрель 2020 г.). «Добить их до смерти: порообразующие белки в иммунной защите» . Ежегодный обзор иммунологии . 38 (1): 455–485. doi : 10.1146/annurev-immunol-111319-023800 . ПМК   7260445 . ПМИД   32004099 .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Воробей Э., Бодман-Смит, доктор медицины (январь 2020 г.). «Гранулизин: привлекательная сторона прирожденного убийцы» (PDF) . Письма по иммунологии . 217 : 126–132. дои : 10.1016/j.imlet.2019.11.005 . ПМИД   31726187 . S2CID   208036617 .
  6. ^ Кренский А.М., Клайбергер С. (март 2009 г.). «Биология и клиническое значение гранулизина» . Тканевые антигены . 73 (3): 193–198. дои : 10.1111/j.1399-0039.2008.01218.x . ПМЦ   2679253 . ПМИД   19254247 .
  7. ^ Эндсли Дж.Дж., Фуррер Дж.Л., Эндсли М.А., Макинтош М.А., Мауэ А.С., Уотерс В.Р. и др. (август 2004 г.). «Характеристика бычьих гомологов гранулизина и NK-лизина» . Журнал иммунологии . 173 (4): 2607–2614. doi : 10.4049/jimmunol.173.4.2607 . ПМИД   15294977 . S2CID   22595074 .
  8. ^ Чен Дж., Хаддлстон Дж., Бакли Р.М., Малиг М., Лоухон С.Д., Скоу Л.С. и др. (декабрь 2015 г.). «Бычий NK-лизин: изменение числа копий и функциональная диверсификация» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (52): Е7223–Е7229. Бибкод : 2015PNAS..112E7223C . дои : 10.1073/pnas.1519374113 . ПМК   4702975 . ПМИД   26668394 .
  9. ^ Дассанаяке Р.П., Фалькенберг С.М., Бриггс Р.Э., Татум Ф.М., Сакко Р.Э. (21 августа 2017 г.). «Противомикробная активность бычьих пептидов, полученных из NK-лизина, в отношении респираторного патогена крупного рогатого скота Histophilus somni» . ПЛОС ОДИН . 12 (8): e0183610. Бибкод : 2017PLoSO..1283610D . дои : 10.1371/journal.pone.0183610 . ПМК   5565109 . ПМИД   28827826 .
  10. ^ Jump up to: а б с Харрис В., Джексон С., Купер А. (декабрь 2016 г.). «Обзор токсического эпидермального некролиза» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): 2135. doi : 10.3390/ijms17122135 . ПМК   5187935 . ПМИД   27999358 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 475406839312f4da02e5079edb854f74__1715857440
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/47/74/475406839312f4da02e5079edb854f74.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
GNLY - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)