ГНЛИ
![]() | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют достаточные соответствующие встроенные цитаты . ( июнь 2019 г. ) |
ГНЛИ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | GNLY , 519, D2S69E, LAG-2, LAG2, NKG5, TLA519, гранулизин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | ОМИМ : 188855 ; Гомологен : 136805 ; GeneCards : GNLY ; ОМА : GNLY — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Гранулизин ( GNLY ) представляет собой белок, экспрессируемый у большинства млекопитающих, который действует как антимикробный пептид, высвобождаемый киллерными лимфоцитами в цитотоксических гранулах. [ 3 ] [ 4 ] Это порообразующий пептид, поскольку он может пробивать стенку микробной клетки, позволяя другим ферментам, вызывающим смерть, проникать в микроб и вызывать микроптоз. [ 3 ] GNLY ингибируется холестерином и наиболее эффективен в уничтожении микробов с дефицитом холестерина. [ 5 ]
Он входит в семейство сапониноподобных белков, а его ген находится во 2-й хромосоме у человека. [ 3 ] Он отличается 5-спиральной структурой. Его экспрессия ограничена цитотоксическими иммунными клетками, такими как цитотоксические Т-клетки , NK-клетки , NKT-клетки и γδ-Т-клетки . [ 4 ] [ 3 ] Ортологи этого белка обнаружены у большинства видов млекопитающих, например у коров и свиней, но не у грызунов. [ 5 ] [ 3 ] [ 4 ]
Гранулизин также активно участвует в лечении многих заболеваний, включая проказу и токсический эпидермальный некролиз. [ 3 ]
Структура
[ редактировать ]Гранулизин имеет структуру из пяти альфа-спиралей и является частью семейства сапозиноподобных белков. [ 5 ] Он экспрессируется в двух формах: белок-предшественник массой 15 кДа, продукт трансляции, и цитотоксический белок массой 9 кДа, образующийся после расщепления амино- и карбонильного концов белка массой 15 кДа. [ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]
Форма 15 кДа состоит из 145 аминокислот и представляет собой неактивный белок. [ 3 ] он существует в собственной грануле После трансляции , и высвобождение белка запускается протеинкиназой C (PKC). [ 5 ] Его С- и N-концы обеспечивают правильное направление молекулы к цитотоксическим гранулам и впоследствии расщепляются, как только это достигается, для предотвращения аутолиза . [ 5 ] 15 кДа играет и другие роли в иммунологических процессах, таких как созревание антигенпрезентирующих клеток и миграция иммунных клеток. [ 5 ]
Форма 9 кДа состоит из 74 аминокислот и обладает цитотоксической функцией. Эта молекула обнаруживается в цитотоксических гранулах вместе с другими цитотоксическими молекулами, такими как гранзимы и перфорин . [ 5 ] [ 4 ] [ 3 ] Положительный заряд молекулы позволяет связываться с фосфолипидами и кардиолипином , которые можно найти в качестве эпитопов на поверхности патогенов, а ее 2-я и 3-я спирали играют основные роли в лизисе чужеродных или инфицированных клеток. [ 5 ] [ 3 ]
Экспрессия генов
[ редактировать ]Ген GNLY расположен на второй хромосоме человека и имеет 5 экзонов , кодирующих белок массой 15 кДа. [ 3 ] Путь к транскрипции не выяснен: факторы транскрипции , области промотора и молекулярные структуры, связанные с патогеном , которые, вероятно, индуцируют сигнальный путь, необходимый для возможной трансляции этого белка, неизвестны. [ 3 ] Гранулизин экспрессируется в клетках-киллерах, таких как цитотоксические Т-клетки и клетки-естественные киллеры (NK) , которые содержат цитотоксические гранулы, в которых содержится этот белок. [ 3 ] [ 4 ] Эти клетки можно найти в основном в эпидермисе для защиты от распространения инфекции через кожу. [ 3 ] Кроме того, в плаценте обнаружена высокая экспрессия гранулизина, который защищает эпителиальные клетки плода. [ 3 ]
Функция
[ редактировать ]15 кДа ГНЛИ
[ редактировать ]Первоначально считалось, что GNLY 15 кДа действует исключительно как неактивный предшественник антимикробного GNLY 9 кДа, однако эта гипотеза недавно была подвергнута сомнению. [ 5 ] Было показано, что 15 кДа локализован в собственных гранулах, и его высвобождение регулируется PKC , в отличие от 9 кДа GNLY, который высвобождается из гранул через Ca2+. [ 4 ] 15 кДа также действуют как аларминовые молекулы, способные вызвать воспалительную реакцию . [ 5 ] Точнее, GNLY массой 15 кДа способен инициировать дифференцировку моноцитов в дендритные клетки . Форма 15 кДа также способна действовать как хемоаттрактант для различных клеток, таких как NK-клетки, цитотоксические Т-клетки, Т-хелперы и, в более высоких концентрациях, незрелые дендритные клетки. [ 5 ]
9 кДа ГНЛИ
[ редактировать ]Форма массой 9 кДа действует как порообразующий белок, поскольку она способна проникать через клеточные мембраны. [ 3 ] [ 5 ] [ 4 ] Форма 9 кДа может цитолизировать грибы, дрожжи, паразитов, грамотрицательные и грамположительные бактерии. [ 6 ] Этот белок также гораздо более эффективен в воздействии на бактериальные мембраны, чем на мембраны млекопитающих, хотя он может воздействовать на многие различные типы клеток, например, на клетки грибов и паразитов. [ 4 ] Форма 9 кДа также ингибируется холестерином , который обычно присутствует в клетках млекопитающих, но не в большинстве клеток патогенов. [ 3 ] [ 4 ] Все это делает GNLY в 1000 раз менее эффективным в формировании пор в клетках человека, чем в клетках микробов. Однако точные механизмы образования пор еще не до конца изучены. [ 5 ] [ 4 ]
Хотя GNLY способен убивать патогены сам по себе, обычно он взаимодействует с другими белками цитотоксических гранул, особенно с гранзимами . [ 3 ] Когда цитотоксическая клетка обнаруживает любую инфицированную клетку, содержимое цитотоксических гранул высвобождается путем рецептор-опосредованного экзоцитоза . [ 3 ] [ 4 ] Перфорин, в отличие от GNLY, предпочтительно связывается с мембранами, богатыми холестерином, и проникает в инфицированную клетку, что обеспечивает проникновение GNLY и гранзимов . [ 3 ] Затем GNLY создает поры в мембранах патогена, чтобы гранзимы могли проникнуть в патоген, где он может вызвать микроптоз. [ 4 ] [ 3 ] [ 5 ]
Гранзимы обычно вызывают апоптоз инфицированной клетки посредством инициации каспазного каскада. [ 4 ] Однако апоптоз также может быть инициирован GNLY из-за присутствия кардиолипина в митохондриальных мембранах , который позволяет GNLY создавать поры в мембране и вызывать высвобождение таких молекул, как цитохром c , что также приводит к апоптозу . [ 4 ] [ 3 ]
Эволюция
[ редактировать ]Ортологи GNLY были идентифицированы у нескольких видов, включая свиней, кур и крупный рогатый скот. Из этих видов (включая человека) только у крупного рогатого скота охарактеризованы 4 функциональных GNLY. [ 7 ] Как правило, такая дупликация генов может привести к функциональной спецификации, которая, по-видимому, имеет место в случае бычьих GNLY по двум причинам. Во-первых, четыре гена по-разному экспрессируются в разных тканях. [ 8 ] Во-вторых, некоторые распространенные патогены крупного рогатого скота, такие как Histophilus somni и Mannheimia haemolytica, имеют значительно разную чувствительность к каждому из 4 бычьих GNLY. [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Гранулизин играет роль во множестве заболеваний, при этом он может оказывать положительное или отрицательное влияние на иммунный ответ. Например, при проказе гранулизин предотвращает дальнейшее инфицирование, а у инфицированных людей часто наблюдается более высокая экспрессия клеток-киллеров, экспрессирующих гранулизин. [ 3 ] Однако при заболеваниях, при которых гранулизин экспрессируется в высоких концентрациях, у людей могут наблюдаться изнурительные или опасные для жизни симптомы, особенно при аутоиммунных заболеваниях, при которых клетки могут лизироваться клетками-киллерами. [ 3 ]
Токсический эпидермальный некролиз
[ редактировать ]Гранулизин играет большую роль в токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН), заболевании, при котором пациенты страдают от сильного образования волдырей, разрушения слизистых тканей, потери жидкости и воспаления кожи, вызванных иммунным ответом на лекарства. [ 10 ] Лекарственное средство часто связывается с главным комплексом гистосовместимости типа I ( MHC-I ) и рецепторами цитотоксических Т-клеток, что приводит к цитотоксическому иммунному ответу. [ 10 ] Было установлено, что гранулизин играет основную роль в гибели клеток при этом заболевании. Было обнаружено, что у людей, страдающих ТЭН, в жидкости волдырей наблюдаются высокие концентрации гранулизина. [ 10 ]
Рак
[ редактировать ]Также было показано, что гранулизин замедляет прогрессирование рака и разрушает трансформированные клетки посредством апоптоза. [ 5 ] Пациенты с высоким уровнем гранулизина в сыворотке крови лучше борются с метастазами , и, как правило, прогрессирование стадий рака происходит медленно. [ 5 ] Имеются убедительные доказательства того, что форма 9 кДа сама способна разрушать опухолевые клетки, однако, как именно она это делает, не установлено. [ 5 ] Одним из механизмов разрушения клеток является инициирование повышения уровня кальция, что повреждает митохондрии и повышает уровень цитохрома b и в конечном итоге вызывает апоптоз . [ 5 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115523 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х Дотивала Ф., Либерман Дж. (октябрь 2019 г.). «Гранулизин: защита лимфоцитов-киллеров от микробов» . Современное мнение в иммунологии . 60 : 19–29. дои : 10.1016/j.coi.2019.04.013 . ПМК 6800608 . ПМИД 31112765 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Лю X, Либерман Дж (апрель 2020 г.). «Добить их до смерти: порообразующие белки в иммунной защите» . Ежегодный обзор иммунологии . 38 (1): 455–485. doi : 10.1146/annurev-immunol-111319-023800 . ПМК 7260445 . ПМИД 32004099 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Воробей Э., Бодман-Смит, доктор медицины (январь 2020 г.). «Гранулизин: привлекательная сторона прирожденного убийцы» (PDF) . Письма по иммунологии . 217 : 126–132. дои : 10.1016/j.imlet.2019.11.005 . ПМИД 31726187 . S2CID 208036617 .
- ^ Кренский А.М., Клайбергер С. (март 2009 г.). «Биология и клиническое значение гранулизина» . Тканевые антигены . 73 (3): 193–198. дои : 10.1111/j.1399-0039.2008.01218.x . ПМЦ 2679253 . ПМИД 19254247 .
- ^ Эндсли Дж.Дж., Фуррер Дж.Л., Эндсли М.А., Макинтош М.А., Мауэ А.С., Уотерс В.Р. и др. (август 2004 г.). «Характеристика бычьих гомологов гранулизина и NK-лизина» . Журнал иммунологии . 173 (4): 2607–2614. doi : 10.4049/jimmunol.173.4.2607 . ПМИД 15294977 . S2CID 22595074 .
- ^ Чен Дж., Хаддлстон Дж., Бакли Р.М., Малиг М., Лоухон С.Д., Скоу Л.С. и др. (декабрь 2015 г.). «Бычий NK-лизин: изменение числа копий и функциональная диверсификация» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (52): Е7223–Е7229. Бибкод : 2015PNAS..112E7223C . дои : 10.1073/pnas.1519374113 . ПМК 4702975 . ПМИД 26668394 .
- ^ Дассанаяке Р.П., Фалькенберг С.М., Бриггс Р.Э., Татум Ф.М., Сакко Р.Э. (21 августа 2017 г.). «Противомикробная активность бычьих пептидов, полученных из NK-лизина, в отношении респираторного патогена крупного рогатого скота Histophilus somni» . ПЛОС ОДИН . 12 (8): e0183610. Бибкод : 2017PLoSO..1283610D . дои : 10.1371/journal.pone.0183610 . ПМК 5565109 . ПМИД 28827826 .
- ^ Jump up to: а б с Харрис В., Джексон С., Купер А. (декабрь 2016 г.). «Обзор токсического эпидермального некролиза» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): 2135. doi : 10.3390/ijms17122135 . ПМК 5187935 . ПМИД 27999358 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Криста Конгер. Грант на финансирование исследований по предотвращению биотерроризма. Архивировано 28 июня 2008 г. в Wayback Machine , Stanford Report, 12 ноября 2003 г.
- Кренский А.М., Клайбергер С. (август 2005 г.). «Гранулизин: новая молекула защиты хозяина» . Американский журнал трансплантологии . 5 (8): 1789–1792. дои : 10.1111/j.1600-6143.2005.00970.x . ПМИД 15996224 . S2CID 19946195 .
- Уолч М., Дотивала Ф., Мулик С., Тьери Дж., Кирххаузен Т., Клейбергер С. и др. (июнь 2014 г.). «Цитотоксические клетки убивают внутриклеточные бактерии посредством гранулизин-опосредованной доставки гранзимов» . Клетка . 157 (6): 1309–1323. дои : 10.1016/j.cell.2014.03.062 . ПМК 4090916 . ПМИД 24906149 .
- да Силва А.П., Ункс Д., Лю С.С., Ма Дж., Збозиен-Пакамай Р., Чен X и др. (май 2008 г.). «Антимикробная активность пептидов, полученных из гранулизина, против холерного вибриона in vitro и in vivo» . Журнал антимикробной химиотерапии . 61 (5): 1103–1109. дои : 10.1093/jac/dkn058 . ПМЦ 2664651 . ПМИД 18310138 .
- Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY и др. (декабрь 2008 г.). «Гранулизин является ключевым медиатором диссеминированной гибели кератиноцитов при синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе». Природная медицина . 14 (12): 1343–1350. дои : 10.1038/нм.1884 . ПМИД 19029983 . S2CID 2068160 .
- Пенья С.В., Кренский А.М. (апрель 1997 г.). «Гранулизин, новый человеческий цитолитический белок, ассоциированный с гранулами, с возможным участием в клеточно-опосредованной цитотоксичности» . Семинары по иммунологии . 9 (2): 117–125. дои : 10.1006/smim.1997.0061 . ПМИД 9194222 .
- Кренский А.М. (февраль 2000 г.). «Гранулизин: новый противомикробный пептид цитолитических Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров». Биохимическая фармакология . 59 (4): 317–320. дои : 10.1016/S0006-2952(99)00177-X . ПМИД 10644038 .
- Донлон Т.А., Кренский А.М., Клейбергер С. (1990). «Локализация гена активации Т-лимфоцитов человека 519 (D2S69E) на хромосоме 2p12 ---- q11». Цитогенетика и клеточная генетика . 53 (4): 230–231. дои : 10.1159/000132938 . ПМИД 2209093 .
- Ябе Т., МакШерри С., Бах Ф.Х., Хаучинс Дж.П. (октябрь 1990 г.). «Клон кДНК, экспрессируемый в естественных киллерах и Т-клетках, который, вероятно, кодирует секретируемый белок» . Журнал экспериментальной медицины . 172 (4): 1159–1163. дои : 10.1084/jem.172.4.1159 . ПМК 2188624 . ПМИД 2212946 .
- Хоучинс Дж.П., Крисек Ф., Чуджор К.С., Хейзе К.П., Ябе Т., МакШерри С., Бах Ф.Х. (1993). «Геномная структура NKG5, гена активации, специфичного для NK и Т-клеток человека». Иммуногенетика . 37 (2): 102–107. дои : 10.1007/BF00216832 . ПМИД 8423048 . S2CID 24229734 .
- Пенья С.В., Хансон Д.А., Карр Б.А., Горальски Т.Дж., Кренский А.М. (март 1997 г.). «Процессинг, субклеточная локализация и функция 519 (гранулизина), молекулы активации поздних Т-клеток человека, гомологичной небольшим литическим гранулярным белкам». Журнал иммунологии . 158 (6): 2680–2688. дои : 10.4049/jimmunol.158.6.2680 . ПМИД 9058801 . S2CID 23788667 .
- Хансон Д.А., Каспар А.А., Пулен Ф.Р., Кренский А.М. (май 1999 г.). «Биосинтез гранулизина, новой цитолитической молекулы» . Молекулярная иммунология . 36 (7): 413–422. дои : 10.1016/S0161-5890(99)00063-2 . ПМИД 10449094 .
- Каспар А.А., Окада С., Кумар Дж., Пулен Ф.Р., Друвалакис К.А., Келекар А. и др. (июль 2001 г.). «Особый путь клеточно-опосредованного апоптоза, инициируемого гранулизином» . Журнал иммунологии . 167 (1): 350–356. дои : 10.4049/jimmunol.167.1.350 . ПМИД 11418670 .
- Китамура Н., Кошиба М., Хори О., Рё Р. (2002). «Экспрессия мРНК гранулизина в клеточной линии мегакариобластного лейкоза человека CMK». Акта гематологическая . 108 (1): 13–18. дои : 10.1159/000063061 . ПМИД 12145461 . S2CID 43475285 .
- Ма Л.Л., Сперрелл Дж.К., Ван Дж.Ф., Нили Г.Г., Эпельман С., Кренски А.М., Моди Ч.Х. (ноябрь 2002 г.). «Уничтожение Cryptococcus neoformans, опосредованное Т-клетками CD8, требует гранулизина и зависит от Т-клеток CD4 и IL-15» . Журнал иммунологии . 169 (10): 5787–5795. дои : 10.4049/jimmunol.169.10.5787 . ПМИД 12421959 .
- Эриксон К.Г., Фадил Б., Андерссон М., Гудмундссон Г.Х., Гюргей А., Ялман Н. и др. (январь 2003 г.). «Анализ последовательности генов гранулизина и гранзима B при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе». Генетика человека . 112 (1): 98–99. дои : 10.1007/s00439-002-0841-0 . ПМИД 12483306 . S2CID 23973452 .
- Андерсон Д.Х., Савая М.Р., Касио Д., Эрнст В., Модлин Р., Кренски А., Айзенберг Д. (январь 2003 г.). «Кристаллическая структура гранулизина и структурно-зависимый литический механизм». Журнал молекулярной биологии . 325 (2): 355–365. CiteSeerX 10.1.1.327.5540 . дои : 10.1016/S0022-2836(02)01234-2 . ПМИД 12488100 .
- Гансерт Дж.Л., Кисслер В., Энгеле М., Виттке Ф., Рёллингхофф М., Кренский А.М. и др. (март 2003 г.). «Человеческие NKT-клетки экспрессируют гранулизин и проявляют антимикобактериальную активность» . Журнал иммунологии . 170 (6): 3154–3161. дои : 10.4049/jimmunol.170.6.3154 . ПМИД 12626573 .
- Огава К., Такамори Й., Сузуки К., Нагасава М., Такано С., Касахара Й. и др. (июль 2003 г.). «Гранулизин в сыворотке человека как маркер клеточного иммунитета». Европейский журнал иммунологии . 33 (7): 1925–1933. дои : 10.1002/engineering.200323977 . ПМИД 12884856 . S2CID 22280357 .
- Котч К., Машреги М.Ф., Болд Г., Третоу П., Бейер Дж., Мац М. и др. (июнь 2004 г.). «Увеличенная экспрессия мРНК гранулизина в мочевом осадке при раннем и отсроченном остром отторжении почечного аллотрансплантата» . Трансплантация . 77 (12): 1866–1875. дои : 10.1097/01.TP.0000131157.19937.3F . ПМИД 15223905 . S2CID 31769483 .