Пять первопроходцев.
| 5 ′ нетрансляционный регион | |
|---|---|
 Общая структура 5' -UTR транскрипта в эукариотическом организме (в частности, люди) | |
| Идентификаторы | |
| Сетка | D020121 |
| Анатомическая терминология | |
5 ' -нетранслируемая область (также известная как 5' -UTR , лидерская последовательность , лидер транскрипта или лидер -РНК ) является областью РНК мессенджера (мРНК), которая непосредственно выше по течению от кодона инициации . Эта область важна для регуляции трансляции транскрипта различными механизмами в вирусах , прокариотах и эукариотах . В то время как называется не транслируемым, 5' -UTR или его часть иногда транслируется в белковый продукт. Этот продукт может затем регулировать перевод основной кодирующей последовательности мРНК. Однако во многих организмах 5' -UTR полностью не переранслажен, вместо этого образуя сложную вторичную структуру для регулирования трансляции.
Было обнаружено, что 5' -UTR взаимодействует с белками, связанными с метаболизмом, и белки транслируют последовательности [ нужно разъяснения ] В пределах 5 'UTR. Кроме того, этот регион участвует в регуляции транскрипции , такой как ген -пола-митальный ген у дрозофилы . [ 1 ] Регуляторные элементы в пределах 5 'UTR также были связаны с экспортом мРНК. [ 2 ]
Общая структура
[ редактировать ]Длина
[ редактировать ]5 'UTR начинается в начальном месте транскрипции и заканчивает один нуклеотид (NT) до последовательности инициации (обычно AUG) кодирующей области. У прокариот длина 5' -UTR имеет тенденцию длиться 3–10 нуклеотидов, в то время как у эукариот он имеет тенденцию быть длиной от 100 до нескольких тысяч нуклеотидов. [ 3 ] Например, транскрипт Ste11 в Schizosacchcharomyces pombe имеет нуклеотид 2273 5 'UTR [ 4 ] в то время как лак -оперон в Escherichia coli имеет только семь нуклеотидов в своем 5 'UTR. [ 5 ] Различные размеры, вероятно, связаны с сложностью эукариотической регуляции, которую содержит 5'-UTR, а также более крупным предварительным комплексом , который должен образоваться, чтобы начать трансляцию.
5 'UTR также может быть полностью отсутствует, в случае мРНК без лидера . Рибосомы всех трех областей жизни принимают и переводят такие мРНК. [ 6 ] Такие последовательности естественным образом обнаруживаются во всех трех областях жизни. У людей есть много генов, связанных с давлением под лидером нуклеотидов 2–3. У млекопитающих также есть другие типы ультра-коротких лидеров, таких как последовательность TISU . [ 7 ]
Элементы
[ редактировать ]
Элементы эукариотического и прокариотического 5 'UTR сильно различаются. Прокариотический 5 'UTR содержит сайт связывания рибосом (RBS), также известный как последовательность сияю -далгарно (AggAGGU), которая обычно составляет 3–10 пар оснований вверх по течению от кодона инициации. [ 5 ] Напротив, эукариотический 5' -UTR содержит консенсусную последовательность Козак (ACCAUGG), которая содержит кодон инициации. [ 5 ] Эукариотический 5' -UTR также содержит цис -фактические регуляторные элементы, называемые вверх по течению открытых кадров считывания (UORFS) и UPSTREAM AUGS (UAUGS), и заканчивая кодоны, которые оказывают большое влияние на регулирование перевода ( см. Ниже ). В отличие от прокариот, 5 'UTR могут содержать интроны у эукариот. У людей ~ 35% всех генов содержат интроны в пределах 5 'UTR. [ 8 ]
Вторичная структура
[ редактировать ]Поскольку 5 'UTR имеет высокое содержание GC , в нем часто встречаются вторичные структуры . Хранилистые петли являются одной из таких вторичных структур, которые могут быть расположены в пределах 5' -UTR. Эти вторичные структуры также влияют на регуляцию перевода . [ 9 ]
Роль в трансляционном регулировании
[ редактировать ]
Прокариоты
[ редактировать ]У бактерий инициация трансляции происходит, когда IF-3 , наряду с рибосомальной субъединицей 30S , связывается с последовательности Shine-Dalgarno (SD) 5'-UTR. [ 5 ] Затем это рекрутирует многие другие белки, такие как рибосомальная субъединица 50 -х годов , которая позволяет начать перевод. Каждый из этих шагов регулирует начало перевода.
Посвящение в археи менее понятно. Последовательности SD намного реже, и факторы инициации имеют больше общего с эукариотическими. Там нет гомолога бактерий IF3. [ 10 ] Некоторые мРНК без лидера. [ 11 ]
В обеих областях гены без последовательностей Shine -Dalgarno также переводятся менее понятным образом. Похоже, что требуется отсутствие вторичной структуры вблизи кодона инициации. [ 12 ]
Эукариоты
[ редактировать ]Предварительное комплексное регулирование
[ редактировать ]Регуляция перевода у эукариот более сложна, чем у прокариот. Первоначально комплекс EIF4F набирается в 5' -шапку , которая, в свою очередь, рекрутирует рибосомный комплекс в 5' -UTR. И eIF4E , и eIF4G связывают 5' -UTR, что ограничивает скорость, с которой может происходить трансляционное инициацию. Однако это не единственный регуляторный этап перевода , который включает 5' -UTR.
РНК-связывающие белки иногда служат, чтобы предотвратить образование предварительного инициационного комплекса. Примером является регуляция гена MSL2 . Белок SXL присоединяется к сегменту интрона, расположенному в 5' -UTR -сегменте первичной транскрипта, что приводит к включению интрона после обработки. [ 13 ] Эта последовательность позволяет рекрутировать белки, которые связываются одновременно как с 5 ', так и с 3' UTR , не позволяя собирать белки трансляции. Тем не менее, было также отмечено, что SXL также может подавлять трансляцию РНК, которые не содержат поли (а) хвоста , или, в целом, 3' -UTR.
Регулирование с закрытым контуром
[ редактировать ]Другим важным регулятором перевода является взаимодействие между 3' -UTR и 5 'UTR.
Структура с закрытой петлей ингибирует перевод. Это наблюдалось в Xenopus laevis , в котором EIF4E, связанный с 5' -CAP, взаимодействует с маскином, связанным с CPEB на 3' -UTR, создавая неактивные транскрипты по трансляции . Это трансляционное ингибирование поднимается после того, как CPEB фосфорилируется , вытесняет сайт связывания маскина, что позволяет полимеризировать хвост полиа, который может рекрутировать трансляционную машину с помощью PABP . [ 14 ] Тем не менее, важно отметить, что этот механизм был под большим анализом. [ 15 ]
Регулирование ферритина
[ редактировать ]Уровни железа в клетках поддерживаются регуляцией трансляции многих белков, участвующих в хранении железа и метаболизме. 5'-UTR обладает способностью образовывать вторичную структуру петли шпильки (известный как элемент ответа железа или IRE), которая распознается железорегуляторными белками (IRP1 и IRP2). На низких уровнях железа ORF мРНК -мишени блокируется в результате стерического препятствия от связывания IRP1 и IRP2 с IRE. Когда железо высокое, два железорегуляторных белка не связываются так сильно и позволяют экспрессировать белки, которые играют роль в контроле концентрации железа. Эта функция вызвала некоторый интерес после того, как было выявлено, что трансляция белка-предшественника амилоида может быть нарушена из-за однонуклеотидного полиморфизма в IRE, обнаруженного в 5'-UTR ее мРНК , что приводит к спонтанному повышению риска болезни Альцгеймера . [ 16 ]
Арудс и рецидива
[ редактировать ]Другая форма трансляционной регуляции у эукариот происходит от уникальных элементов на 5' -UTR, называемых вверх по течению открытых кадров чтения (UORF). Эти элементы довольно распространены, встречаются у 35–49% всех человеческих генов. [ 17 ] UORF - это кодирующая последовательность, расположенная в 5' -UTR, расположенном вверх по течению от сайта инициации кодирующих последовательностей. Эти UORF содержат свой собственный кодон инициации, известный как восходящий август (UAUG). Этот кодон может быть отсканирован рибосомами, а затем переведен на создание продукта, [ 18 ] который может регулировать трансляцию основной кодирующей последовательности белка или других UORF, которые могут существовать на одной и той же транскрипте.
The translation of the protein within the main ORF after a uORF sequence has been translated is known as reinitiation.[19] The process of reinitiation is known to reduce the translation of the ORF protein. Control of protein regulation is determined by the distance between the uORF and the first codon in the main ORF.[19] A uORF has been found to increase reinitiation with the longer distance between its uAUG and the start codon of the main ORF, which indicates that the ribosome needs to reacquire translation factors before it can carry out translation of the main protein.[19] For example, ATF4 regulation is performed by two uORFs further upstream, named uORF1 and uORF2, which contain three amino acids and fifty-nine amino acids, respectively. The location of uORF2 overlaps with the ATF4 ORF. During normal conditions, the uORF1 is translated, and then translation of uORF2 occurs only after eIF2-TC has been reacquired. Translation of the uORF2 requires that the ribosomes pass by the ATF4 ORF, whose start codon is located within uORF2. This leads to its repression. However, during stress conditions, the 40S ribosome will bypass uORF2 because of a decrease in concentration of eIF2-TC, which means the ribosome does not acquire one in time to translate uORF2. Instead, ATF4 is translated.[19]
Other mechanisms
[edit]In addition to reinitiation, uORFs contribute to translation initiation based on:
- The nucleotides of an uORF may code for a codon that leads to a highly structured mRNA, causing the ribosome to stall.[19]
- cis- and trans- regulation on translation of the main protein coding sequence.[19]
- Interactions with IRES sites.[19]
Internal ribosome entry sites and viruses
[edit]Viral (as well as some eukaryotic) 5′ UTRs contain internal ribosome entry sites, which is a cap-independent method of translational activation. Instead of building up a complex at the 5′ cap, the IRES allows for direct binding of the ribosomal complexes to the transcript to begin translation.[20] The IRES enables the viral transcript to translate more efficiently due to the lack of needing a preinitation complex, allowing the virus to replicate quickly.[5]
Role in transcriptional regulation
[edit]msl-2 transcript
[edit]Transcription of the msl-2 transcript is regulated by multiple binding sites for fly Sxl at the 5′ UTR.[1] In particular, these poly-uracil sites are located close to a small intron that is spliced in males, but kept in females through splicing inhibition. This splicing inhibition is maintained by Sxl.[1] When present, Sxl will repress the translation of msl2 by increasing translation of a start codon located in a uORF in the 5′ UTR (see above for more information on uORFs). Also, Sxl outcompetes TIA-1 to a poly(U) region and prevents snRNP (a step in alternative splicing) recruitment to the 5′ splice site.[1]
See also
[edit]- Three prime untranslated region
- UORF
- Iron-responsive element-binding protein
- Iron response element
- Trans-splicing
- UTRdb
References
[edit]- ^ Jump up to: a b c d Penalva, L. O. F.; Sanchez, L. (2003). "RNA Binding Protein Sex-Lethal (Sxl) and Control of Drosophila Sex Determination and Dosage Compensation". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 67 (3): 343–59, table of contents. doi:10.1128/MMBR.67.3.343-359.2003. PMC 193869. PMID 12966139.
- ^ Cenik, Can; Chua, Hon Nian; Zhang, Hui; Tarnawsky, Stefan P.; Akef, Abdalla; Derti, Adnan; Tasan, Murat; Moore, Melissa J.; Palazzo, Alexander F.; Roth, Frederick P. (2011). Snyder, Michael (ed.). "Genome Analysis Reveals Interplay between 5′UTR Introns and Nuclear mRNA Export for Secretory and Mitochondrial Genes". PLOS Genetics. 7 (4): e1001366. doi:10.1371/journal.pgen.1001366. ISSN 1553-7404. PMC 3077370. PMID 21533221.
- ^ Lodish, Havery (2004). Molecular Cell Biology. New York, New York: W.H. Freeman and Company. p. 113. ISBN 978-0-7167-4366-8.
- ^ Rhind, Nicholas; Chen, Zehua; Yassour, Moran; Thompson, Dawn A.; Haas, Brian J.; Habib, Naomi; Wapinski, Ilan; Roy, Sushmita; Lin, Michael F.; Heiman, David I.; Young, Sarah K.; Furuya, Kanji; Guo, Yabin; Pidoux, Alison; Chen, Huei Mei; Robbertse, Barbara; Goldberg, Jonathan M.; Aoki, Keita; Bayne, Elizabeth H.; Berlin, Aaron M.; Desjardins, Christopher A.; Dobbs, Edward; Dukaj, Livio; Fan, Lin; Fitzgerald, Michael G.; French, Courtney; Gujja, Sharvari; Hansen, Klavs; Keifenheim, Dan; Levin, Joshua Z. (2011). "Comparative Functional Genomics of the Fission Yeasts". Science. 332 (6032): 930–6. Bibcode:2011Sci...332..930R. doi:10.1126/science.1203357. PMC 3131103. PMID 21511999.
- ^ Jump up to: a b c d e Brown, T.A (2007). Genomes 3. New York, New York: Garland Science Publishing. p. 397. ISBN 978-0-8153-4138-3.
- ^ Brock, JE; Pourshahian, S; Giliberti, J; Limbach, PA; Janssen, GR (October 2008). "Ribosomes bind leaderless mRNA in Escherichia coli through recognition of their 5'-terminal AUG". RNA. 14 (10): 2159–69. doi:10.1261/rna.1089208. PMC 2553737. PMID 18755843.
- ^ Akulich, Kseniya A.; Andreev, Dmitry E.; Terenin, Ilya M.; Smirnova, Victoria V.; Anisimova, Aleksandra S.; Makeeva, Desislava S.; Arkhipova, Valentina I.; Stolboushkina, Elena A.; Garber, Maria B.; Prokofjeva, Maria M.; Spirin, Pavel V.; Prassolov, Vladimir S.; Shatsky, Ivan N.; Dmitriev, Sergey E. (28 November 2016). "Four translation initiation pathways employed by the leaderless mRNA in eukaryotes". Scientific Reports. 6 (1): 37905. Bibcode:2016NatSR...637905A. doi:10.1038/srep37905. PMC 5124965. PMID 27892500.
- ^ Bicknell AA, Cenik C, Chua HN, Roth FP, Moore MJ (Dec 2012). "Introns in UTRs: why we should stop ignoring them". BioEssays. 34 (12): 1025–34. doi:10.1002/bies.201200073. PMID 23108796. S2CID 5808466.
- ^ Babendure, J. R.; Babendure, JL; Ding, JH; Tsien, RY (2006). "Control of mammalian translation by mRNA structure near caps". RNA. 12 (5): 851–61. doi:10.1261/rna.2309906. PMC 1440912. PMID 16540693.
- ^ Benelli, D; Londei, P (January 2011). "Translation initiation in Archaea: conserved and domain-specific features". Biochemical Society Transactions. 39 (1): 89–93. doi:10.1042/BST0390089. PMID 21265752.
- ^ Hernández, Greco; Jagus, Rosemary (2016-08-10). "Evolution of Translational Initiation: From Archaea to Eukarya". Evolution of the Protein Synthesis Machinery and Its Regulation. Hernández, Greco,, Jagus, Rosemary. Switzerland. pp. 61–79. doi:10.1007/978-3-319-39468-8_4. ISBN 9783319394688. OCLC 956539514.
{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link) - ^ Nakagawa, S; Niimura, Y; Gojobori, T (20 April 2017). "Comparative genomic analysis of translation initiation mechanisms for genes lacking the Shine-Dalgarno sequence in prokaryotes". Nucleic Acids Research. 45 (7): 3922–3931. doi:10.1093/nar/gkx124. PMC 5397173. PMID 28334743.
- ^ Araujo, Patricia R.; Yoon, Kihoon; Ko, Daijin; Smith, Andrew D.; Qiao, Mei; Suresh, Uthra; Burns, Suzanne C.; Penalva, Luiz O. F. (2012). "Before It Gets Started: Regulating Translation at the 5′ UTR". Comparative and Functional Genomics. 2012: 1–8. doi:10.1155/2012/475731. PMC 3368165. PMID 22693426.
- ^ Gilbert, Scott (2010). Developmental Biology. Sunderland, MA: Sinauer Associates. p. 60. ISBN 978-0-87893-384-6.
- ^ Kozak, Marilyn (2008). "Faulty old ideas about translational regulation paved the way for current confusion about how microRNAs function". Gene. 423 (2): 108–15. doi:10.1016/j.gene.2008.07.013. PMID 18692553.
- ^ Rogers, Jack T.; Bush, Ashley I.; Cho, Hyan-Hee; Smith, Deborah H.; Thomson, Andrew M.; Friedlich, Avi L.; Lahiri, Debomoy K.; Leedman, Peter J.; Huang, Xudong; Cahill, Catherine M. (2008). "Iron and the translation of the amyloid precursor protein (APP) and ferritin mRNAs: Riboregulation against neural oxidative damage in Alzheimer's disease". Biochemical Society Transactions. 36 (6): 1282–7. doi:10.1042/BST0361282. PMC 2746665. PMID 19021541.
- ^ Mignone, Flavio; Gissi, Carmela; Liuni, Sabino; Pesole, Graziano (2002). "Untranslated regions of mRNAs". Genome Biology. 3 (3): reviews0004.1. doi:10.1186/gb-2002-3-3-reviews0004. PMC 139023. PMID 11897027.
- ^ Wethmar, Klaus; Smink, Jeske J.; Leutz, Achim (2010). "Upstream open reading frames: Molecular switches in (patho)physiology". BioEssays. 32 (10): 885–93. doi:10.1002/bies.201000037. PMC 3045505. PMID 20726009.
- ^ Jump up to: a b c d e f g Somers, Joanna; Pöyry, Tuija; Willis, Anne E. (2013). "A perspective on mammalian upstream open reading frame function". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 45 (8): 1690–700. doi:10.1016/j.biocel.2013.04.020. PMC 7172355. PMID 23624144.
- ^ Thompson, Sunnie R. (2012). "Tricks an IRES uses to enslave ribosomes". Trends in Microbiology. 20 (11): 558–66. doi:10.1016/j.tim.2012.08.002. PMC 3479354. PMID 22944245.