SMC1A
| SMC1A | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SMC1A , CDLS2, DXS423E, SB1.8, SMC1, SMC1L1, SMC1alpha, SMCB, структурное сохранение хромосом 1A, EIEE85, DEE85 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 300040 ; МГИ : 1344345 ; Гомологен : 4597 ; Генные карты : SMC1A ; ОМА : SMC1A – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 1А структурного поддержания хромосом ( SMC1A ) — белок , который у человека кодируется SMC1A геном . [5] [6] SMC1A является субъединицей когезинового комплекса , который обеспечивает слипание сестринских хроматид , гомологичную рекомбинацию и образование петель ДНК . В соматических клетках когезин образуется из SMC1A, SMC3 , RAD21 и SA1 или SA2 , тогда как в мейозе когезин образуется из SMC3, SMC1B , REC8 и SA3 .
SMC1A является членом семейства белков SMC . Члены этого семейства являются ключевыми регуляторами репарации ДНК, конденсации хромосом и сегрегации хромосом от бактерий к человеку. [7]
Структура
[ редактировать ]
Доменная организация белков SMC высококонсервативна и состоит из N-концевого мотива Walker A , спирально-спирального, «шарнирного», спирально-спирального и C-концевого мотива Walker B. Белок сворачивается сам на себя, образуя молекулу в форме стержня с «шарнирным» доменом гетеродимеризации на одном конце и « головкой» АТФазы ABC-типа на другом. Эти глобулярные домены разделены антипараллельной спиралью ~50 нм. SMC3 и SMC1 связываются через свои шарнирные домены, образуя V-образные гетеродимеры. N-концевой домен RAD21 связывается со спиралью SMC3 чуть выше головного домена, тогда как C-концевой домен RAD21 связывается с головным доменом SMC1. Это сквозное связывание тримера SMC3-SMC1-RAD21 создает замкнутое кольцо, внутри которого может быть захвачена ДНК.
Функция
[ редактировать ]Помимо захвата ДНК для обеспечения правильной сегрегации хромосом во время клеточного цикла, SMC1A, как компонент когезина, способствует облегчению межхроматидных контактов, опосредующих взаимодействия удаленных элементов, и созданию хромосомных доменов, называемых топологически ассоциированными доменами (TAD). Было высказано предположение, что когезин способствует взаимодействию между энхансерами и промоторами для регуляции регуляции транскрипции генов. [8] [9] [10] [11] [12] [13] Удаление когезина вызывает аномальную топологию TAD, поскольку петли, охватывающие несколько интервалов компартментов, приводят к смешиванию локусов в разных компартментах. [14] [15] Как следствие, потеря петли вызывает нарушение регуляции экспрессии генов. [14] SMC1A также играет роль в формировании полюсов веретена. Фактически, вместе с SMC3 он рекрутируется к полюсам митотического веретена посредством взаимодействия с RAE1. Нарушение регуляции SMC1A (как понижающая, так и повышающая регуляция) вызывает аберрантные мультиполярные веретена, указывая тем самым, что cohesin будет функционировать, удерживая микротрубочки на полюсе веретена. [16] [17] Правильное сцепление сестринских хроматид является предпосылкой правильного разделения хромосом во время деления клеток. Мультипротеиновый комплекс когезин необходим для слипания сестринских хроматид. Этот комплекс частично состоит из двух белков структурного поддержания хромосом (SMC): SMC3 и либо SMC1L2 , либо белка, кодируемого этим геном. Большинство комплексов когезина диссоциируют от хромосом до митоза, хотя эти комплексы в кинетохоре остаются. Следовательно, кодируемый белок считается важной частью функциональных кинетохор. Кроме того, этот белок взаимодействует с BRCA1 и фосфорилируется с помощью ATM , что указывает на потенциальную роль этого белка в репарации ДНК . Этот ген, принадлежащий к семейству генов SMC, расположен в области Х-хромосомы , избегающей Х. инактивации [6]
Клиническое значение
[ редактировать ]Синдром Корнелии де Ланге
[ редактировать ]Синдром Корнелии де Ланге (CdLS) — редкое генетическое заболевание, которое проявляется различными клиническими отклонениями, включая дисморфические признаки , тяжелую задержку роста, глобальную задержку развития и умственную отсталость . Частота варьирует от 1:10 000 до 1:30 000 живорождений без различий между этническими группами. [18] SMC1A — один из пяти генов, участвующих в CdLS. Патогенные варианты SMC1A , миссенс и небольшие делеции в рамке считывания связаны с CdLS. Варианты SMC1A , которые сохраняют каркас кодируемых ими белков, связаны с более легкими фенотипами CdLS с умеренной нейрокогнитивной инвалидностью и скудным количеством крупных структурных дефектов. Фенотип самцов, пораженных SMC1A , более тяжелый, чем фенотип мутировавших самок. [19] [20] [21] Поскольку SMC1A избегает инактивации X, была выдвинута гипотеза, что механизм у пораженных женщин заключается в доминантно-негативном эффекте мутировавшего белка.
Нестабильность генома и рак
[ редактировать ]SMC1A также принимает участие в репарации ДНК. Понижение уровня SMC1A вызывает нестабильность генома, а клетки CdLS, несущие варианты SMC1A, демонстрируют высокий уровень хромосомных аберраций. [22] [23] [24] Кроме того, SMC1A фосфорилируется по остаткам Ser957 и Ser966 треонин/серинкиназами ATM и ATR после повреждения ДНК, вызванного химической обработкой или ионизирующим излучением. Была выдвинута гипотеза, что ген предрасположенности к раку молочной железы типа 1 (BRCA1) участвует в фосфорилировании SMC1A, который необходим для активации контрольной точки S-фазы, позволяющей блокировать клеточный цикл и восстанавливать ДНК. [25] [26] [23] Варианты SMC1A были идентифицированы при раке крови, головного мозга, мочевого пузыря и толстой кишки. [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] SMC1A играет ключевую роль в колоректальном онкогенезе. Действительно, ткань колоректальной кишки приобретает дополнительные копии SMC1A во время развития рака, и его экспрессия значительно сильнее в карциномах, чем в нормальной слизистой оболочке и ранней аденоме. [33] Наконец, считается, что повышенная регуляция SMC1A является предиктором плохого прогноза при колоректальном раке. [34]
Примечания
[ редактировать ]
 | Версия этой статьи 2020 года была обновлена внешним экспертом в рамках модели двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в журнале Gene и может цитироваться как: Антонио Мусио (25 марта 2020 г.). «Множественные аспекты гена SMC1A» . Джин . Серия обзоров Gene Wiki. 743 : 144612. doi : 10.1016/J.GENE.2020.144612 . ISSN 0378-1119 . ПМК 8011328 . ПМИД 32222533 . Викиданные Q90721076 . |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000072501 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041133 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Рокс П.Дж., Кларк Дж., Болл С., Крю Дж., Гилл С., Христодулу З. и др. (февраль 1995 г.). «Ген SB1.8 человека (DXS423E) кодирует предполагаемый белок сегрегации хромосом, консервативный у низших эукариот и прокариот». Молекулярная генетика человека . 4 (2): 243–9. дои : 10.1093/hmg/4.2.243 . ПМИД 7757074 .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: структурное поддержание SMC1A хромосом 1А» .
- ^ Яцкевич С., Роудс Дж., Нэсмит К. (декабрь 2019 г.). «Организация хромосомной ДНК комплексами ГМК» . Ежегодный обзор генетики . 53 : 445–482. doi : 10.1146/annurev-genet-112618-043633 . ПМИД 31577909 . S2CID 203653572 .
- ^ Вендт К.С., Йошида К., Ито Т., Бандо М., Кох Б., Ширгубер Э. и др. (февраль 2008 г.). «Когезин опосредует изоляцию транскрипции с помощью CCCTC-связывающего фактора». Природа . 451 (7180): 796–801. Бибкод : 2008Natur.451..796W . дои : 10.1038/nature06634 . ПМИД 18235444 . S2CID 205212289 .
- ^ Хаджур С., Уильямс Л.М., Райан Н.К., Кобб Б.С., Секстон Т., Фрейзер П. и др. (июль 2009 г.). «Когезины образуют хромосомные цис-взаимодействия в регулируемом в процессе развития локусе IFNG» . Природа . 460 (7253): 410–3. Бибкод : 2009Natur.460..410H . дои : 10.1038/nature08079 . ПМК 2869028 . ПМИД 19458616 .
- ^ Диксон Дж.Р., Сельварадж С., Юэ Ф., Ким А., Ли Ю., Шен Ю. и др. (апрель 2012 г.). «Топологические домены в геномах млекопитающих, выявленные путем анализа взаимодействий хроматина» . Природа . 485 (7398): 376–80. Бибкод : 2012Natur.485..376D . дои : 10.1038/nature11082 . ПМЦ 3356448 . ПМИД 22495300 .
- ^ Нора Э.П., Ладжуа Б.Р., Шульц Э.Г., Джорджетти Л., Окамото И., Слуга Н. и др. (апрель 2012 г.). «Пространственное разделение регуляторного ландшафта центра Х-инактивации» . Природа . 485 (7398): 381–5. Бибкод : 2012Natur.485..381N . дои : 10.1038/nature11049 . ПМЦ 3555144 . ПМИД 22495304 .
- ^ Сейтан В.К., Фор А.Дж., Жан Ю., МакКорд Р.П., Ладжуа Б.Р., Инг-Симмонс Э. и др. (декабрь 2013 г.). «Взаимодействия хроматина на основе когезина позволяют регулировать экспрессию генов в уже существующих архитектурных компартментах» . Геномные исследования . 23 (12): 2066–77. дои : 10.1101/гр.161620.113 . ПМЦ 3847776 . ПМИД 24002784 .
- ^ Софуева С., Яффе Е., Чан В.К., Георгопулу Д., Вьетри Рудан М., Мира-Бонтенбал Х. и др. (декабрь 2013 г.). «Взаимодействия, опосредованные когезином, организуют архитектуру хромосомного домена» . Журнал ЭМБО . 32 (24): 3119–29. дои : 10.1038/emboj.2013.237 . ПМЦ 4489921 . ПМИД 24185899 .
- ^ Перейти обратно: а б Рао С.С., Хуанг С.К., Гленн Сент-Хилэр Б., Энгрейтц Дж.М., Перес Э.М., Киффер-Квон К.Р. и др. (октябрь 2017 г.). «Потеря когезина уничтожает все домены петель» . Клетка . 171 (2): 305–320.e24. дои : 10.1016/j.cell.2017.09.026 . ПМК 5846482 . ПМИД 28985562 .
- ^ Шварцер В., Абденнур Н., Голобородко А., Пековска А., Фуденберг Г., Ло-Ми Ю. и др. (ноябрь 2017 г.). «Два независимых способа организации хроматина, выявленные путем удаления когезина» . Природа 551 (7678): 51–56. Бибкод : 2017Природа.551...51С . дои : 10.1038/nature24281 . ПМЦ 5687303 . ПМИД 29094699 .
- ^ Вонг Р.В. (январь 2010 г.). «Взаимодействие между Rae1 и субъединицей когезина SMC1 необходимо для правильного формирования веретена» . Клеточный цикл . 9 (1): 198–200. дои : 10.4161/cc.9.1.10431 . ПМИД 20016259 .
- ^ Вонг Р.В. (май 2010 г.). «Обновленная информация о функции когезина как« молекулярного клея »на хромосомах и веретенах» . Клеточный цикл . 9 (9): 1754–8. дои : 10.4161/cc.9.9.11806 . ПМИД 20436296 .
- ^ Рамос Ф.Дж., Пуисак Б., Бакеро-Монтойя С., Хиль-Родригес М.К., Буэно И., Дирдорф М.А. и др. (октябрь 2015 г.). «Клиническая генная карта: синдром Корнелии де Ланге» . Европейский журнал генетики человека . 23 (10): 1431. doi : 10.1038/ejhg.2014.270 . ПМК 4592075 . ПМИД 25537356 .
- ^ Мусио А., Селикорни А., Фокарелли М.Л., Джервазини С., Милани Д., Руссо С. и др. (май 2006 г.). «Х-сцепленный синдром Корнелии де Ланге вследствие мутации SMC1L1». Природная генетика . 38 (5): 528–30. дои : 10.1038/ng1779 . ПМИД 16604071 . S2CID 12277809 .
- ^ Борк Г., Зарате М., Боннефон Ж.П., Миних А., Кормье-Дэр В., Колло Л. (февраль 2007 г.). «Заболеваемость и клинические особенности Х-сцепленного синдрома Корнелии де Ланге, вызванного мутациями SMC1L1» (PDF) . Человеческая мутация . 28 (2): 205–6. дои : 10.1002/humu.9478 . ПМИД 17221863 .
- ^ Дирдорф М.А., Каур М., Йегер Д., Рампурия А., Королев С., Пи Дж. и др. (март 2007 г.). «Мутации в членах когезинового комплекса SMC3 и SMC1A вызывают легкий вариант синдрома Корнелии де Ланге с преобладающей умственной отсталостью» . Американский журнал генетики человека . 80 (3): 485–94. дои : 10.1086/511888 . ПМК 1821101 . ПМИД 17273969 .
- ^ Мусио А, Монтанья С, Замброни Д, Индино Э, Барбьери О, Читти Л и др. (июнь 2003 г.). «Ингибирование BUB1 приводит к геномной нестабильности и независимому от закрепления росту нормальных фибробластов человека». Исследования рака . 63 (11): 2855–63. ПМИД 12782591 .
- ^ Перейти обратно: а б Мусио А, Монтанья С, Мариани Т, Тиленни М, Фокарелли МЛ, Брейт Л и др. (февраль 2005 г.). «Участие SMC1 в выражении хрупкого сайта» . Молекулярная генетика человека . 14 (4): 525–33. CiteSeerX 10.1.1.581.2122 . дои : 10.1093/hmg/ddi049 . ПМИД 15640246 .
- ^ Чукров Д., Ньюман Т.А., Лиск М., Лик Б., Сарогни П., Патимо А. и др. (сентябрь 2018 г.). «Антиоксидантное лечение улучшает фенотипические особенности синдрома Корнелии де Ланге с мутацией SMC1A in vitro и in vivo» . Молекулярная генетика человека . 27 (17): 3002–3011. дои : 10.1093/hmg/ddy203 . ПМИД 29860495 .
- ^ Ким С.Т., Сюй Б., Кастан М.Б. (март 2002 г.). «Участие белка когезина Smc1 в Atm-зависимых и независимых реакциях на повреждение ДНК» . Гены и развитие . 16 (5): 560–70. дои : 10.1101/gad.970602 . ПМК 155347 . ПМИД 11877376 .
- ^ Язди П.Т., Ван Ю, Чжао С., Патель Н., Ли Э.Ю. , Цинь Дж. (март 2002 г.). «SMC1 является нижестоящим эффектором в ветви ATM/NBS1 контрольной точки S-фазы человека» . Гены и развитие . 16 (5): 571–82. дои : 10.1101/gad.970702 . ПМК 155356 . ПМИД 11877377 .
- ^ Бальбас-Мартинес С., Сагрера А., Каррильо-де-Санта-Пау Е., Эрл Дж., Маркес М., Васкес М. и др. (декабрь 2013 г.). «Рецидивирующая инактивация STAG2 при раке мочевого пузыря не связана с анеуплоидией» . Природная генетика . 45 (12): 1464–9. дои : 10.1038/ng.2799 . ПМК 3840052 . ПМИД 24121791 .
- ^ Лей Т.Дж., Миллер С., Дин Л., Рафаэль Б.Дж., Мангалл А.Дж., Робертсон А. и др. (май 2013 г.). «Геномный и эпигеномный ландшафт острого миелолейкоза de novo у взрослых» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (22): 2059–74. дои : 10.1056/NEJMoa1301689 . ПМК 3767041 . ПМИД 23634996 .
- ^ Кукко Ф., Сервадио А., Гатти В., Бьянки П., Маннини Л., Продосмо А. и др. (декабрь 2014 г.). «Мутантный когезин вызывает хромосомную нестабильность при ранних колоректальных аденомах» . Молекулярная генетика человека . 23 (25): 6773–8. дои : 10.1093/hmg/ddu394 . ПМИД 25080505 .
- ^ Хютер Р., Донг Л., Чен Х., Ву Г., Паркер М., Вэй Л. и др. (апрель 2014 г.). «Ландшафт соматических мутаций в эпигенетических регуляторах в 1000 педиатрических геномах рака» . Природные коммуникации . 5 : 3630. Бибкод : 2014NatCo...5.3630H . дои : 10.1038/ncomms4630 . ПМК 4119022 . ПМИД 24710217 .
- ^ Тол Ф., Боллин Р., Гельхаар М., Уолтер С., Дугас М., Сучанек К.Дж. и др. (февраль 2014 г.). «Мутации в комплексе когезина при остром миелолейкозе: клинические и прогностические значения» . Кровь . 123 (6): 914–20. doi : 10.1182/blood-2013-07-518746 . ПМИД 24335498 . S2CID 206923475 .
- ^ Cessna MH, Paulraj P, Hilton B, Sadre-Bazzaz K, Szankasi P, Cluff A и др. (октябрь 2019 г.). «Хронический миеломоноцитарный лейкоз с перегруппировкой ETV6-ABL1 и мутацией SMC1A». Генетика рака . 238 : 31–36. doi : 10.1016/j.cancergen.2019.07.004 . ПМИД 31425923 . S2CID 199634284 .
- ^ Перейти обратно: а б Сароньи П., Палумбо О., Сервадио А., Астиджано С., Д'Алессио Б., Гатти В. и др. (март 2019 г.). «Сверхэкспрессия субъединицы когезинового ядра SMC1A способствует развитию колоректального рака» . Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 38 (1): 108. дои : 10.1186/s13046-019-1116-0 . ПМК 6397456 . ПМИД 30823889 .
- ^ Ван Дж, Ю С, Цуй Л, Ван В, Ли Дж, Ван К, Лао X (март 2015 г.). «Роль сверхэкспрессии SMC1A как предиктора плохого прогноза при поздней стадии колоректального рака» . БМК Рак . 15:90 . дои : 10.1186/s12885-015-1085-4 . ПМЦ 4352287 . ПМИД 25884313 .