Дополнительный белок рецептора меланокортина 2
| МРАП | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | MRAP , B27, C21orf61, FALP, FGD2, GCCD2, вспомогательный белок рецептора меланокортина 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 609196 ; МГИ : 1924287 ; Гомологен : 12669 ; GeneCards : MRAP ; ОМА : MRAP — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Вспомогательный белок рецептора меланокортина 2 представляет собой трансмембранный вспомогательный белок , который у человека кодируется MRAP. геном [ 4 ] расположен в хромосоме 21q22.11. [ 5 ] Альтернативный сплайсинг мРНК MRAP приводит к образованию двух функциональных изоформ MRAP-α и MRAP-β. [ 6 ]
MRAP является дополнительным белком семейства из пяти рецепторов, называемых рецепторами меланокортина (MC 1-5 ). Ранее он был известен как низкомолекулярный белок жировой ткани (Falp). Считалось, что MRAP участвует в дифференцировке адипоцитов . [ 6 ] MRAP способствует транспортировке рецептора меланокортина 2 к клеточной мембране из эндоплазматического ретикулума и способствует выработке цАМФ активированным рецептором. MRAP также считается необходимым для доставки MC 2 на поверхность клеток и облегчения реакции MC 2 на адренокортикотропный гормон (АКТГ) в надпочечниках, что приводит к стимуляции синтеза глюкокортикоидов .
MRAP человека обнаруживается главным образом в надпочечниках и жировой ткани . Он также был расположен в мозге, сердце, яичниках, яичках и груди. [ 5 ] Генетические варианты MRAP связаны с аутосомно-рецессивным заболеванием, называемым семейным дефицитом глюкокортикоидов 2-го типа (FGD-2). [ 5 ]
Структура и функциональные области
[ редактировать ]Цитогенетическая локализация гена MRAP — 21q22.11, он состоит из 6 экзонов, кодирующих однопроходной трансмембранный белок . Белок состоит из трех доменов: трансмембранного домена, который отвечает за прикрепление молекулы MRAP к клеточной мембране и облегчает взаимодействие с рецептором. Второй домен способствует экспрессии MRAP на клеточной мембране, а также экспрессии MC 2 . Третий и последний домен, расположенный рядом с амино-(N-)-концом, обеспечивает гомодимеризацию молекул MRAP. [ 7 ] N-концевые и трансмембранные домены высококонсервативны между видами. Напротив, обнаружено, что карбоксильный (C-) конец различается между изоформами MRAP, а также между разными видами. Тем не менее, весь геном MRAP человека имеет меньшее сходство с Mrap мыши, и это происходит главным образом в N-концевом и трансмембранном домене.
Альтернативный сплайсинг мРНК MRAP генерирует 4 изоформы: две функциональные изоформы: MRAP-α (173 аминокислоты); MRAP-β (102 аминокислоты); нефункциональные изоформы, изоформа 3 (113 аминокислот); и изоформа 4 (172 аминокислоты). [ 6 ] [ 5 ] MRAP и его ортолог MRAP2 представляют собой двойную топологию, в которой C- или N-конец ориентирован внеклеточно. Эта особенность двойной топологии была выявлена с помощью эпитопов иммунопреципитации и исследований визуализации живых клеток. [ 8 ] MRAP частично гликозилирован , и это зависит от того, обращен ли N-конец к просветной поверхности эндоплазматического ретикулума. [ 9 ] Эта уникальная особенность позволяет MRAP образовывать антипараллельный гомодимер, который необходим для взаимодействия MRAP с рецепторами меланокортина. [ 8 ]
Было обнаружено, что экспрессия MRAP регулируется АКТГ, а также липополисахаридами. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] а у крыс на него влияют суточные колебания. [ 13 ] Филогенетические исследования выявили существование ортологов MRAP у различных видов рыб, таких как рыбки данио и четвероногие , а также были обнаружены у млекопитающих и кур. [ 14 ] Считается, что MRAP возник в результате дублирования генома R2 . [ 15 ]
Клеточная активность
[ редактировать ]Было обнаружено, что MRAP в основном регулирует поверхностную экспрессию и передачу сигналов MC 2 . Исследования клеточной поверхности с помощью ELISA и иммунофлуоресценции показали совместную экспрессию MC 2 /MRAP в эндоплазматическом ретикулуме (ER), а также на клеточной мембране, что указывает на то, что MC 2 нуждается в MRAP для достижения клеточной мембраны. [ 5 ] Помимо торговли клетками, in vitro исследования проводились на клетках HEK293. [ 16 ] выявили, что MRAP усиливает ответ MC 2 на стимуляцию АКТГ, и эффект MRAP-β был более выраженным, чем эффект MRAP-α. [ 10 ] Активированный MC 2 активирует выработку цАМФ, который, в свою очередь, стимулирует путь протеинкиназы А (PKA), ведущий к синтезу глюкокортикоидов в надпочечниках. [ 5 ] Было обнаружено, что в жировых клетках, где MC 2 экспрессируется MC 2 , MRAP облегчает активируемый липолиз и, следовательно, регулирует расход энергии. [ 17 ] Трансмембранный домен MRAP опосредует взаимодействие MRAP/MC 2 , и это предполагает взаимодействие с трансмембранным доменом одного из семи доменов MC 2 . [ 7 ] Как только взаимодействие установлено, MRAP использует свою богатую тирозином область для сопровождения MC 2 к клеточной мембране. Однако MRAP должен находиться в статусе антипараллельного гомодимера. [ 7 ] [ 12 ] Экспрессия комплекса MC 2 /MRAP на клеточной мембране завершается тем, что MRAP помогает MC 2 реагировать на стимуляцию АКТГ, и это происходит через ту же самую богатую тирозином область MRAP, упомянутую ранее. [ 7 ]
Было обнаружено, что помимо регуляции поверхностной экспрессии и передачи сигналов MC 2 , MRAP модулирует функцию других рецепторов меланокортина. Анализы иммунопреципитации выявили взаимодействие MRAP с MC 4 и MC 5 и не оказали влияния на поверхностную экспрессию MC 1 и MC 3 . В отличие от MC 2 , MRAP не является существенным для этих рецепторов, поскольку они расположены на поверхности клетки в отсутствие MRAP1. [ 18 ] Было обнаружено, что взаимодействие между MC и MRAP снижает первый ответ на синтетический лиганд меланокортина NDP-MSH. [ 13 ]
Семейная недостаточность глюкокортикоидов (ФГД)
[ редактировать ]Семейный дефицит глюкокортикоидов возникает в результате плохой реакции надпочечников на стимуляцию АКТГ, что приводит к дефициту глюкокортикоидов. Мутации в гене MRAP вызвали врожденное заболевание — семейную недостаточность глюкокортикоидов 2-го типа (FGD-2). ФГД-2 является аутосомно-рецессивным заболеванием с началом рецидивирующих инфекций в раннем детстве, гипогликемией , гиперпигментацией кожи и задержкой развития из-за низкого уровня глюкокортикоидов. Если не лечить, это может привести к летальному исходу. Было обнаружено, что мутации MRAP блокируют перемещение MC 2 на клеточную поверхность клеток надпочечников; это сделает MC 2 невосприимчивым к стимуляции АКТГ, вызывая дефицит продукции глюкокортикоидов. [ 5 ] Было обнаружено, что мутации в гене MRAP в основном представляют собой гомозиготные нонсенс-мутации или мутации сайта сплайсинга , которые вызывают укорочение белка MRAP. [ 12 ] [ 19 ] Сообщалось, что в небольшом количестве случаев ФГД-2 наблюдались гомозиготные миссенс-мутации гена MRAP, которые привели к замене тирозина аспарагином в положении 26. Эти в положении 59 или замене валина аланином миссенс-мутации вызывают более легкую форму заболевания и более позднее начало. [ 12 ] [ 20 ] Мутации в последовательности гена MRAP, вызывающие ФГД-2, считаются редкими по сравнению с эффектом хронического лечения кортикостероидами, которое приводит к надпочечниковой недостаточности, нарушающей стимуляцию MC 2 /MRAP АКТГ.
Кора надпочечников состоит из трех зон: клубочковой зоны , пучковой зоны и сетчатой зоны . Основной зоной, экспрессирующей MC 2 и MRAP, является пучковая зона. [ 21 ] Оба белка также обнаруживаются в недифференцированной области надпочечников, где имеется небольшая популяция стволовых клеток надпочечников. [ 22 ] Использование с нокаутом трансгенных мышей MRAP выявило недоразвитость надпочечников с потерей зонации надпочечников. [ 23 ] что указывает на другой механизм ФГД-2.
До сих пор нет убедительных доказательств участия MRAP в нарушениях, выходящих за пределы надпочечников. Однако липолитическая активность MC 2 нарушалась в жировой ткани в присутствии мутированного MRAP. [ 17 ] Тем не менее, мутации MRAP, вызвавшие ФГД-2, по-видимому, не влияли на жировой обмен у больных пациентов. Это может указывать на компенсаторный механизм потери функции MRAP в адипоцитах.
Присутствие MRAP в регионах с отсутствием или низким уровнем MC 2 может указывать на роль MRAP за пределами MC 2 и других рецепторов меланокортина. Продолжающиеся исследования с использованием трансгенных мышей и матричное генотипирование могут дать представление о физиологических процессах, связанных с MRAP.
Примечания
[ редактировать ]
 | Версия этой статьи 2020 года была обновлена внешним экспертом в рамках модели двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в журнале Gene и может цитироваться как: Насрин Н.А. Берруен; Кэролайн Л. Смит (14 июля 2020 г.). «Новая роль вспомогательных белков рецептора меланокортина (MRAP и MRAP2) в физиологии и патофизиологии» . Джин . Серия обзоров Gene Wiki: 144949. doi : 10.1016/J.GENE.2020.144949 . ISSN 0378-1119 . ПМЦ 8459444 . ПМИД 32679290 . Викиданные Q97559519 . |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000170262 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: вспомогательный белок рецептора меланокортина 2» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Метерелл Л.А., Чаппл Дж.П., Курей С., Дэвид А., Беккер С., Рюшендорф Ф. и др. (февраль 2005 г.). «Мутации в MRAP, кодирующем нового взаимодействующего партнера рецептора АКТГ, вызывают семейный дефицит глюкокортикоидов 2 типа». Природная генетика . 37 (2): 166–70. дои : 10.1038/ng1501 . ПМИД 15654338 . S2CID 19104175 .
- ^ Jump up to: а б с Сюй А., Чой К.Л., Ван Й., Пермана П.А., Сюй Л.И., Богардус С., Купер Г.Дж. (май 2002 г.). «Идентификация новых предполагаемых мембранных белков, избирательно экспрессируемых во время жировой конверсии клеток 3T3-L1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 293 (4): 1161–7. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00354-6 . ПМИД 12054497 .
- ^ Jump up to: а б с д Уэбб Т.Р., Чан Л., Курей С.Н., Читам М.Э., Чаппл Дж.П., Кларк А.Дж. (февраль 2009 г.). «Для взаимодействия с рецептором меланокортина 2 и стимулирования торговли рецептором необходимы отдельные домены дополнительного белка рецептора меланокортина 2» . Эндокринология . 150 (2): 720–6. дои : 10.1210/en.2008-0941 . ПМК 6602883 . ПМИД 18818285 .
- ^ Jump up to: а б Себаг Дж.А., Хинкль П.М. (декабрь 2007 г.). «Дополнительный белок рецептора меланокортина-2 MRAP образует антипараллельные гомодимеры» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (51): 20244–9. Бибкод : 2007PNAS..10420244S . дои : 10.1073/pnas.0708916105 . ПМК 2154416 . ПМИД 18077336 .
- ^ Себаг Дж. А., Хинкль П. М. (август 2009 г.). «Противоположные эффекты вспомогательного белка MRAP рецептора меланокортина-2 (MC2) на димеризацию и транспортировку рецепторов MC2 и MC5» . Журнал биологической химии . 284 (34): 22641–8. дои : 10.1074/jbc.M109.022400 . ПМЦ 2755671 . ПМИД 19535343 .
- ^ Jump up to: а б Лю Ю, Смит Л.И., Хуан В., Пун В., Коэльо А., Ола М. и др. (май 2013 г.). «Транкрипционная регуляция эпизодической секреции глюкокортикоидов» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 371 (1–2): 62–70. дои : 10.1016/j.mce.2012.10.011 . ПМЦ 3582781 . ПМИД 23138111 .
- ^ Гиббисон Б., Спига Ф., Уокер Дж.Дж., Рассел Г.М., Стивенсон К., Кершоу Ю. и др. (апрель 2015 г.). «Динамическое взаимодействие гипофиза и надпочечников в ответ на кардиохирургию» . Медицина критических состояний . 43 (4): 791–800. дои : 10.1097/CCM.0000000000000773 . ПМЦ 4359905 . ПМИД 25517478 .
- ^ Jump up to: а б с д Берруен, Насрин Н.А.; Смит, Кэролайн Л. (05 октября 2020 г.). «Новая роль вспомогательных белков рецептора меланокортина (MRAP и MRAP2) в физиологии и патофизиологии» . Джин . 757 : 144949. doi : 10.1016/j.gene.2020.144949 . ISSN 0378-1119 . ПМЦ 8459444 . ПМИД 32679290 .
- ^ Jump up to: а б Спига Ф., Чжао З., Лайтман С.Л. (март 2020 г.). «Длительное лечение синтетическим глюкокортикоидом метилпреднизолоном влияет на стероидогенную функцию надпочечников и реакцию на воспалительный стресс у крыс» . Мозг, поведение и иммунитет . 87 : 703–714. дои : 10.1016/j.bbi.2020.03.001 . ПМЦ 7327516 . ПМИД 32156515 .
- ^ Валсалан Р., Кришнан А., Альмен М.С., Фредрикссон Р., Шит Х.Б. (июль 2013 г.). «Раннее происхождение вспомогательных белков рецептора меланокортина 2 (MRAP) у позвоночных». Общая и сравнительная эндокринология . 188 : 123–32. дои : 10.1016/j.ygcen.2013.01.004 . ПМИД 23370304 .
- ^ Оно С., Вольф Ю., Аткин Н.Б. (2 сентября 2009 г.). «Эволюция от рыб к млекопитающим путем дупликации генов» . Эредитас . 59 (1): 169–87. дои : 10.1111/j.1601-5223.1968.tb02169.x . ПМИД 5662632 .
- ^ Рой С., Рашед М., Галло-Пайет Н. (июль 2007 г.). «Дифференциальная регуляция рецептора адренокортикотропина человека [рецептора меланокортина-2 (MC2R)] изоформами альфа- и бета-альфа-добавочного белка MC2R человека в изогенных клетках эмбриональной почки человека 293» . Молекулярная эндокринология . 21 (7): 1656–69. дои : 10.1210/me.2007-0041 . ПМИД 17456795 .
- ^ Jump up to: а б Чжан X, Сааринен А.М., Кэмпбелл Л.Е., Де Филиппис Э.А., Лю Дж (февраль 2018 г.). «Регуляция липолитической реакции и энергетического баланса с помощью вспомогательного белка рецептора меланокортина 2 (MRAP) в адипоцитах» . Диабет . 67 (2): 222–234. дои : 10.2337/db17-0862 . ПМК 5780064 . ПМИД 29217655 .
- ^ Чан Л.Ф., Уэбб Т.Р., Чунг Т.Т., Меймариду Э., Курей С.Н., Гуасти Л. и др. (апрель 2009 г.). «MRAP и MRAP2 являются двунаправленными регуляторами семейства рецепторов меланокортина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (15): 6146–51. Бибкод : 2009PNAS..106.6146C . дои : 10.1073/pnas.0809918106 . ПМК 2661846 . ПМИД 19329486 .
- ^ Джайн В., Метерелл Л.А., Дэвид А., Шарма Р., Шарма П.К., Кларк А.Дж., Чан Л.Ф. (декабрь 2011 г.). «Неонатальная картина семейного дефицита глюкокортикоидов в результате новой мутации сплайсинга в дополнительном белке рецептора меланокортина 2» . Европейский журнал эндокринологии . 165 (6): 987–91. doi : 10.1530/EJE-11-0581 . ПМК 3214758 . ПМИД 21951701 .
- ^ Хьюз ЧР, Чунг Т.Т., Хабеб А.М., Келестимур Ф., Кларк А.Дж., Метерелл Л.А. (июль 2010 г.). «Миссенс-мутации в добавочном белке рецептора меланокортина 2, которые приводят к позднему началу семейного дефицита глюкокортикоидов 2 типа» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (7): 3497–501. дои : 10.1210/jc.2009-2731 . ПМИД 20427498 .
- ^ Манна П.Р., Юбэнк Д.В., Лалли Э., Сассон-Корси П., Стокко Д.М. (июнь 2003 г.). «Регуляция транскрипции гена острого регуляторного стероидогенного белка мыши с помощью белка, связывающего ответный элемент цАМФ, и стероидогенного фактора 1» . Журнал молекулярной эндокринологии . 30 (3): 381–97. дои : 10.1677/jme.0.0300381 . ПМИД 12790807 .
- ^ Валчак Э.М., Хаммер Г.Д. (январь 2015 г.). «Регуляция ниши адренокортикальных стволовых клеток: последствия для болезней» . Обзоры природы. Эндокринология . 11 (1): 14–28. дои : 10.1038/nrendo.2014.166 . ПМЦ 4648246 . ПМИД 25287283 .
- ^ Новоселова Т.В., Хуссейн М., Кинг П.Дж., Гуасти Л., Метерелл Л.А., Хараламбус М. и др. (июнь 2018 г.). «Дефицит MRAP нарушает дифференцировку клеток-предшественников надпочечников и зональность желез» . Журнал ФАСЭБ . 32 (11): 6186–6196. дои : 10.1096/fj.201701274RR . ПМК 6181639 . ПМИД 29879378 .