YPEL3
| YPEL3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | YPEL3 , ура, вроде 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 609724 ; МГИ : 1913340 ; Гомологен : 116010 ; Генные карты : YPEL3 ; OMA : YPEL3 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Yippee-like 3 (Drosophila) — белок , который у человека кодируется геном YPEL3 . [ 5 ] [ 6 ] YPEL3 обладает ингибирующим действием на рост нормальных и опухолевых клеточных линий. [ 7 ] Один из пяти членов семейства (YPEL1-5), YPEL3 был назван в честь своего Drosophila melanogaster ортолога . [ 6 ] Первоначально обнаруженный в анализе профиля экспрессии генов в p53 , , активированных MCF7 клетках [ 8 ] Было показано, что индукция YPEL3 вызывает необратимую остановку роста или клеточное старение в некоторых типах нормальных и опухолевых клеток человека. [ 7 ] Метилирование ДНК вблизи CpG-островка промотора YPEL3, а также ацетилирование гистонов могут представлять собой возможные эпигенетические механизмы, приводящие к снижению экспрессии генов в опухолях человека. [ 7 ]
Расположение генов и структура белка
[ редактировать ]Человеческий YPEL3 расположен на коротком плече хромосомы 16 (p1611.2) и занимает 4,62 КБ от 30015754 до 30011130 на обратной цепи. [ 6 ] [ 9 ] Белок Drosophila Yippee был идентифицирован как предполагаемый мотив цинкового пальца , содержащий белок, демонстрирующий высокую степень консервативности среди цистеинов и гистидинов . [ 10 ] Цинковые пальцы функционируют как структурные платформы для связывания ДНК.
Номенклатура
[ редактировать ]YPEL3 был впервые идентифицирован как мышиный SUAP, названный в честь небольшого нестабильного апоптотического белка из-за его очевидной роли в ингибировании клеточного роста посредством апоптоза при изучении на линиях миелоидных клеток-предшественников . [ 11 ] Позже SUAP получил свое нынешнее обозначение как YPEL3 (Yippee Like Three), после того как было обнаружено, что он является одним из пяти генов человека, обладающих гомологией с белком Yippee дрозофилы. [ 6 ]
Открытие
[ редактировать ]Белок Drosophila Yippee был первоначально обнаружен при скрининге дрожжевой ловушки, когда было обнаружено, что он физически взаимодействует с Hyalophora cecropia гемолином . После последующих экспериментов по клонированию и секвенированию было обнаружено, что Yippee представляет собой консервативное семейство генов белков, присутствующих в самых разных эукариотических организмах, от грибов до человека. [ 10 ] При анализе на аминокислотном уровне Drosophila melanogaster Yippee и YPEL1 продемонстрировали высокий уровень гомологии (76%). Во время более позднего анализа последовательности хромосомы 22 человека исследователи идентифицировали семейство генов YPEL1-YPEL5 , которое имело высокую гомологию с геном Drosophila Yippee . [ 6 ]
Роль YPEL3 как нового опухолевого супрессора и его участие в клеточной пролиферации были обнаружены в ходе экспериментов по изучению p53- зависимой остановки клеточного цикла. При исследовании супрессора опухоли белка- p53 исследования на микрочипах , нацеленные на Hdmx и Hdm2 , оба p53-негативные регуляторы, выявили YPEL3 как потенциальный ген, регулируемый p53, в клетках рака молочной железы MCF7 . [ 8 ] Исследование его функции привело к открытию YPEL3 — нового белка, чья подавляющая рост активность, как полагают, опосредована путем клеточного старения . [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Регулирование по p53
[ редактировать ]p53 представляет собой белок-супрессор опухоли, кодируемый человеческим геном TP53 , функция которого заключается в предотвращении нерегулируемого роста клеток. р53 может активироваться в ответ на широкий спектр клеточных стрессоров, как онкогенных , так и неонкогенных. Было показано, что активированный р53 является важной контрольной точкой в сложном пути и связывает ДНК и транскрипционно регулирует гены, которые могут опосредовать различные процессы клеточного роста, включая репарацию ДНК , остановку роста, клеточное старение и апоптоз . [ 12 ] Важность функционирования р53 в регуляции клеточного цикла очевидна из того, что в 55% случаев рака человека наблюдаются мутации р53. [ 13 ]
Было обнаружено, что YPEL3 является возможной мишенью для p53 после того, как был проведен скрининг таких генов в клетках рака молочной железы MCF7 после RNAi отрицательных ингибиторов p53. нокдауна [ 8 ] Было показано, что как в нормальных, так и в опухолевых клеточных линиях человека YPEL3 является геном, индуцируемым р53. Были идентифицированы два предполагаемых сайта связывания р53: один размером 1,3 т.п.н. на 5'-конце промотора YPEL3, а другой - выше промотора YPEL3 . [ 6 ]
Клеточное старение
[ редактировать ]Как часть реакции пути р53 и его антипролиферационной роли, клеточное старение привлекло внимание из-за его взаимодействия с генами- супрессорами опухолей . [ 14 ] Было показано, что старение, характеризующееся ограниченной способностью культивируемых нормальных клеток к делению, запускается посредством онкогенной активации (преждевременное старение), а также укорочения теломер в результате последовательных раундов репликации ДНК (репликативное старение). [ 15 ] Признанные признаки клеточного старения включают окрашивание ассоциированной со старением (SA) бета-галактозидазой и появление ассоциированных со старением гетерохроматических фокусов (SAHF) в ядрах стареющих клеток. [ 16 ] [ 17 ]
Хотя исследования на линиях миелоидных клеток-предшественников мышей показали, что YPEL3 играет роль в апоптозе, человеческий YPEL3 не смог продемонстрировать апоптотический ответ с использованием расщепления суб-G1 или поли-АДФ-рибозо-полимеразы в качестве общепринятых индикаторов запрограммированной гибели клеток. [ 11 ] Было показано, что YPEL3 вызывает преждевременное старение при исследовании первичных человеческих фибробластов IMR90 . Исследования на клетках остеосаркомы U2OS и клетках рака молочной железы MCF7 также продемонстрировали усиление клеточного старения при индукции YPEL3. [ 7 ] Еще одним возможным доказательством его функции является снижение экспрессии YPEL3 в линиях опухолевых клеток яичников, легких и толстой кишки. [ 7 ] [ 18 ]
Эпигенетическая модификация
[ редактировать ]Эпигенетика — это изучение изменений в активности генов, которые не связаны с изменениями генетического кода или ДНК . Вместо этого прямо над геномом расположены различные эпигенетические маркеры, которые служат для предоставления инструкций по активации или инактивации генов в различной степени. Было признано, что это подавление или активация генов играет важную роль в дифференцировке зарождающихся клеток и некоторых болезненных состояниях человека, включая рак . В отличие от генетических мутаций , эпигенетические изменения считаются обратимыми, хотя необходимы дальнейшие исследования.
Двумя распространенными методами эпигенетической модификации являются метилирование ДНК и модификация гистонов. В частности, гиперметилирование CpG-островков (участков ДНК, богатых гуанином и цитозином) рядом с промоторами генов-супрессоров опухоли было зарегистрировано в определенных линиях опухолевых клеток. в случае опухолевых супрессоров VHL (связанных с болезнью Гиппеля-Линдау), p16 , hMLH1 и BRCA1 Показано, что (гена, связанного с предрасположенностью к раку молочной железы), гиперметилирование CpG-островка является методом инактивации генов. . [ 19 ]
И ацетилирование гистонов, и метилирование ДНК были изучены как возможные эпигенетические средства регуляции экспрессии YPEL3. При исследовании клеток карциномы яичника Cp70 , что гиперметилирование CpG-островка непосредственно перед промотором YPEL3 снижает регуляцию экспрессии YPEL3. было обнаружено [ 7 ] Гиперметилирование, наблюдаемое в промоторах генов-супрессоров опухолей, специфично для типа рака, что позволяет идентифицировать каждый тип опухоли по индивидуальному шаблону. [ 20 ] Такие открытия побудили исследователей изучить эпигенетические маркеры как потенциальные диагностические инструменты, прогностические факторы и индикаторы реакции на лечение рака человека, хотя необходимы дальнейшие исследования. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000090238 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000042675 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: Yippee-like 3 (Дрозофила)» . Проверено 16 августа 2014 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Хосоно К., Сасаки Т., Миношима С., Симидзу Н. (2008). «Идентификация и характеристика нового семейства генов YPEL у широкого спектра видов эукариот». Джин . 340 (1): 31–43. дои : 10.1016/j.gene.2004.06.014 . ПМИД 15556292 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Келли К.Д., Миллер К.Р., Тодд А., Келли А.Р., Таттл Р., Берберих С.Дж. (2010). «YPEL3, ген, регулируемый р53, который вызывает клеточное старение» . Исследования рака . 70 (9): 3566–75. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-09-3219 . ПМК 2862112 . ПМИД 20388804 .
- ^ Jump up to: а б с Хемингер К., Марки М., Мпаги М., Берберих С.Дж. (2009). «Изменения в экспрессии генов и чувствительности к генотоксическому стрессу после нокдауна HdmX или Hdm2 в опухолевых клетках человека, несущих p53 дикого типа» . Старение . 1 (1): 89–108. дои : 10.18632/aging.100008 . ПМЦ 2783638 . ПМИД 19946469 .
- ^ «AceView: Gene:YPEL3, полная аннотация генов человека, мыши и червя с мРНК или ESTsAceView» .
- ^ Jump up to: а б Рокстрём-Линдквист К., Фэй I (2001). «Ген Yippee у дрозофилы открывает новое семейство предполагаемых цинксвязывающих белков, высококонсервативных среди эукариот». Молекулярная биология насекомых . 10 (1): 77–86. дои : 10.1046/j.1365-2583.2001.00239.x . ПМИД 11240639 . S2CID 46559510 .
- ^ Jump up to: а б Бейкер С.Дж. (2003). «Маленький нестабильный апоптотический белок, белок, ассоциированный с апоптозом, подавляет пролиферацию миелоидных клеток» . Исследования рака . 63 (3): 705–12. ПМИД 12566317 .
- ^ Левин А.Дж., Орен М. (2009). «Первые 30 лет p53: становится все более сложным» . Обзоры природы Рак . 9 (10): 749–58. дои : 10.1038/nrc2723 . ПМЦ 2771725 . ПМИД 19776744 .
- ^ Холлштейн М., Сидрански Д., Фогельштейн Б., Харрис CC (1991). «Мутации P53 при раке человека» . Наука . 253 (5015): 49–53. Бибкод : 1991Sci...253...49H . дои : 10.1126/science.1905840 . ПМИД 1905840 . S2CID 38527914 .
- ^ Вентура А., Кирш Д.Г., Маклафлин М.Е., Тувесон Д.А., Гримм Дж., Линто Л., Ньюман Дж., Речек Э.Э., Вайсследер Р., Джекс Т. (2007). «Восстановление функции р53 приводит к регрессии опухоли in vivo». Природа . 445 (7128): 661–5. дои : 10.1038/nature05541 . ПМИД 17251932 . S2CID 4373520 .
- ^ Камписи Дж. (2005). «Стареющие клетки, подавление опухолей и старение организма: хорошие граждане, плохие соседи» . Клетка . 120 (4): 513–22. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.003 . ПМИД 15734683 . S2CID 9559146 .
- ^ Димри Г.П., Ли Х, Базиль Г., Акоста М., Скотт Г., Роскелли С., Медрано Э.Э., Линскенс М., Рубель И., Перейра-Смит О (1995). «Биомаркер, который идентифицирует стареющие клетки человека в культуре и в стареющей коже in vivo» . Труды Национальной академии наук . 92 (20): 9363–7. Бибкод : 1995PNAS...92.9363D . дои : 10.1073/pnas.92.20.9363 . ПМК 40985 . ПМИД 7568133 .
- ^ Нарита М., Нуньес С., Херд Э., Нарита М., Лин А.В., Хирн С.А., Спектор Д.Л., Хэннон Г.Дж., Лоу С.В. (2003). «Rb-опосредованное образование гетерохроматина и подавление генов-мишеней E2F во время клеточного старения» . Клетка . 113 (6): 703–16. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00401-X . ПМИД 12809602 . S2CID 762586 .
- ^ Таттл Р., Саймон М., Хитч Д.С., Майорано Дж.Н., Хеллан М., Уэллетт Дж., Термулен П., Берберих С.Дж. (18 июня 2011 г.). «Связанный со старением ген Ypel3 имеет пониженную регуляцию в опухолях толстой кишки человека». Анналы хирургической онкологии . 18 (6): 1791–6. дои : 10.1245/s10434-011-1558-x . ПМИД 21267786 . S2CID 26038468 .
- ^ Jump up to: а б Эстеллер М (2008). «Эпигенетика рака» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (11): 1148–59. дои : 10.1056/NEJMra072067 . hdl : 2445/176325 . ПМИД 18337604 . S2CID 4636310 .
- ^ Костелло Дж.Ф., Фрювальд MC, Смираглиа DJ, Раш LJ, Робертсон Г.П., Гао X, Райт Ф.А., Ферамиско Дж.Д., Пелтомяки П., Ланг Дж.К., Шуллер Д.Е., Ю Л., Блумфилд К.Д., Калиджури М.А., Йейтс А., Нишикава Р., Су Хуанг Х., Петрелли, Нью-Джерси, Чжан Х, О'Дорисио М.С., Хелд В.А., Кавени В.К., Пласс С. (2000). «Аберрантное метилирование CpG-островков имеет неслучайные и специфичные для типа опухоли закономерности». Природная генетика . 24 (2): 132–8. дои : 10.1038/72785 . ПМИД 10655057 . S2CID 6273676 .