Супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау

ВХЛ
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
показывать Список идентификационных кодов PDB
	4WQO, 1LM8, 1LQB, 1VCB, 3ZRC, 3ZRF, 3ZTC, 3ZTD, 3ZUN, 4AJY, 4AWJ, 4B95, 4B9K, 4BKS, 4BKT, 4W9C, 4W9D, 4W9E, 4W9F, 4W9G, 4W9H, 4W9I, 4W9J, 4W9K, 4W9L
Идентификаторы
Псевдонимы	VHL , HRCA1, RCA1, VHL1, супрессор опухоли Гиппеля-Линдау
Внешние идентификаторы	Опустить : 608537 ; МГИ : 103223 ; Гомологен : 465 ; GeneCards : VHL ; ОМА : VHL – ортологи
показывать Местоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 3 (human)
End	10,153,667 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 6 (mouse)
End	113,608,594 bp
показывать экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	monocyte; ; ganglionic eminence; ; stromal cell of endometrium; ; ventricular zone; ; buccal mucosa cell; ; granulocyte; ; islet of Langerhans; ; lymph node; ; epithelium of colon; ; rectum;
	Top expressed in
	spermatid; ; dentate gyrus of hippocampal formation granule cell; ; medial ganglionic eminence; ; spermatocyte; ; cumulus cell; ; morula; ; granulocyte; ; ventricular zone; ; neural layer of retina; ; genital tubercle;
	More reference expression data
	More reference expression data
показывать Генная онтология
Molecular function	ubiquitin protein ligase activity; transcription factor binding; ubiquitin-protein transferase activity; protein binding; enzyme binding;
Cellular component	cytoplasm; cytosol; VCB complex; membrane; nucleoplasm; endoplasmic reticulum; mitochondrion; nucleus;
Biological process	regulation of transcription, DNA-templated; protein stabilization; negative regulation of apoptotic process; negative regulation of transcription by RNA polymerase II; proteolysis; positive regulation of transcription, DNA-templated; positive regulation of cell differentiation; cell morphogenesis; regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia; negative regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia; negative regulation of cell population proliferation; negative regulation of gene expression; protein ubiquitination; post-translational protein modification; negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT;
	Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи
	7428
	22346
	ENSG00000134086
	ENSMUSG00000033933
	P40337
	P40338
	НМ_000551 ; НМ_198156 ; НМ_001354723
	НМ_009507
	НП_000542 ; НП_937799 ; НП_001341652 ; НП_000542.1
	НП_033533
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау, также известный как pVHL, представляет собой белок , который у человека кодируется VHL геном . Мутации гена VHL связаны с болезнью фон Хиппеля-Линдау , которая характеризуется гемангиобластомами головного, спинного мозга и сетчатки. Это также связано с поражениями почек и поджелудочной железы. ^{[ 5 ]}

Функция

Белок, кодируемый геном VHL, является компонентом распознавания субстрата белкового комплекса, включающего элонгин B , элонгин C и куллин-2 , и обладает убиквитинлигазы активностью E3. Этот комплекс участвует в убиквитинировании и последующей деградации факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), которые являются факторами транскрипции, играющими центральную роль в регуляции экспрессии генов в ответ на изменение уровня кислорода. Сообщается также, что субъединица РНК-полимеразы II POLR2G/RPB7 является мишенью этого белка. Альтернативно наблюдались варианты сплайсированных транскриптов, кодирующие различные изоформы. ^{[ 6 ]}

Полученный белок производится в двух формах: белок массой 18 кДа и белок массой 30 кДа, который действует как супрессор опухоли . Считается, что основным действием белка VHL является его активность убиквитинлигазы E3, которая приводит к тому, что определенные целевые белки «маркируются» для деградации.

Наиболее изученной из этих мишеней является фактор 1а, индуцируемый гипоксией (HIF1a), фактор транскрипции , который индуцирует экспрессию ряда факторов, связанных с ангиогенезом . ^{[ 7 ]}

HIF необходимы для роста опухоли, поскольку большинство видов рака требуют высокой метаболической активности и обеспечиваются только структурно или функционально неадекватной сосудистой сетью. Активация HIF способствует усилению ангиогенеза , что, в свою очередь, способствует увеличению поглощения глюкозы. В то время как HIF в основном активны в условиях гипоксии, клетки карциномы почки с дефектом VHL демонстрируют конститутивную активацию HIF даже в насыщенной кислородом среде.

Понятно, что ВХЛ и ФОМС тесно взаимодействуют. Во-первых, все протестированные мутации почечно-клеточного рака в VHL влияют на способность белка модифицировать HIF. Кроме того, активация HIF может быть обнаружена на самых ранних стадиях онкогенеза у пациентов с синдромом VHL. В нормальных клетках в условиях гипоксии HIF1A активируется при незначительной активации HIF2A. Однако в опухолях баланс HIF1A и HIF2A смещен в сторону HIF2A. Хотя HIF1A служит проапоптотическим фактором, HIF2A взаимодействует с циклином D1 . Это приводит к увеличению выживаемости за счет более низкой скорости апоптоза и повышенной пролиферации за счет активации циклина D1. ^{[ 8 ]} Недавний полногеномный анализ (GWAS) связывания HIF при раке почки показал, что HIF1A связывается выше генов с преимущественно хорошим прогнозом, тогда как HIF2A связывается выше генов с преимущественно плохим прогнозом. Это указывает на то, что распределение транскрипционных факторов HIF при раке почки имеет большое значение в определении исхода заболевания у пациентов. ^{[ 9 ]}

В нормальных клетках с активным белком VHL HIF-альфа регулируется путем гидроксилирования в присутствии кислорода. При наличии железа, 2-оксоглутарата и кислорода HIF инактивируется HIF-гидроксилазами. Гидроксилирование HIF создает сайт связывания для pVHL (белкового продукта гена VHL). ^{[ 10 ]} pVHL управляет полиубиквитилированием HIF1A, гарантируя, что этот белок будет расщеплен протеасомой. В условиях гипоксии субъединицы HIF1A накапливаются и связываются с HIFB. Этот гетеродимер HIF является фактором транскрипции, который активирует гены, кодирующие такие белки, как фактор роста эндотелия сосудов ( VEGF ) и эритропоэтин, белки, которые оба участвуют в ангиогенезе. Клетки с аномальной pVHL не способны нарушить образование этих димеров и поэтому ведут себя так, как будто они гипоксичны, даже в насыщенной кислородом среде.

HIF также связан с mTOR , центральным контроллером решений по росту. Недавно было показано, что активация HIF может инактивировать mTOR. ^{[ 11 ]}

HIF может помочь объяснить органоспецифическую природу синдрома VHL. Было высказано предположение, что конститутивная активация HIF в любой клетке может привести к раку, но существуют избыточные регуляторы HIF в органах, не затронутых синдромом VHL. Эта теория неоднократно опровергалась, поскольку во всех типах клеток потеря функции VHL приводит к конститутивной активации HIF и ее последующим эффектам. Другая теория утверждает, что хотя во всех клетках потеря VHL приводит к активации HIF, в большинстве клеток это не приводит к преимуществам в пролиферации или выживании. Кроме того, природа мутации белка VHL приводит к фенотипическим проявлениям в структуре развивающегося рака. Нонсенс-мутации или делеционные мутации белка VHL связаны с VHL типа 1 с низким риском феохромоцитомы (опухолей надпочечников). VHL типа 2 связана с миссенс-мутациями и связана с высоким риском феохромоцитомы. Тип 2 также подразделяется в зависимости от риска почечно-клеточного рака. В типах 1, 2А и 2В мутантный pVHL дефектен в регуляции HIF, тогда как мутант типа 2C дефектен в регуляции HIF. протеинкиназы С. регуляция ^{[ 10 ]} Эти корреляции генотип-фенотип предполагают, что миссенс-мутации pVHL приводят к « усилению функции » белка. ^{[ 12 ]}

Участие VHL в развитии почечно-клеточного рака можно объяснить множеством характеристик почечных клеток. Во-первых, они более чувствительны к воздействию факторов роста, возникающих после активации HIF, чем другие клетки. Во-вторых, связь с циклином D1 (как упоминалось выше) наблюдается только в почечных клетках. Наконец, многие клетки почек обычно функционируют в условиях гипоксии. Это может дать им пролиферативное преимущество перед другими клетками в гипоксической среде. ^{[ 10 ]}

Помимо взаимодействия с HIF, белок VHL может также ассоциироваться с тубулином . ^{[ 13 ]} Затем он способен стабилизировать и, таким образом, удлинять микротрубочки. Эта функция играет ключевую роль в стабилизации веретена во время митоза. Удаление VHL вызывает резкое увеличение количества неправильно ориентированных и вращающихся веретен во время митоза. Посредством еще не известного механизма VHL также увеличивает концентрацию MAD2 , важного белка контрольной точки веретена. Таким образом, потеря VHL приводит к ослаблению контрольной точки и, как следствие, к асегрегации хромосом и анеуплоидии . ^{[ 14 ]}

Патология

Синдром фон Хиппеля-Линдау (СХЛ) — доминантно наследуемый наследственный раковый синдром, предрасполагающий к различным злокачественным и доброкачественным опухолям глаз, головного мозга, спинного мозга, почек, поджелудочной железы и надпочечников. этого Зародышевая мутация гена лежит в основе семейного наследования синдрома VHL. Лица с синдромом VHL наследуют одну мутацию в белке VHL, которая приводит к потере или изменению нормальной функции белка. Со временем спорадические мутации во второй копии белка VHL могут привести к карциномам, в частности гемангиобластомам, поражающим печень и почки, почечным (и вагинальным) светлоклеточным аденокарциномам.

Потеря активности белка VHL приводит к увеличению количества HIF1a и, следовательно, к увеличению уровней ангиогенных факторов, включая VEGF и PDGF . В свою очередь, это приводит к нерегулируемому росту кровеносных сосудов , что является одной из предпосылок возникновения опухоли . Кроме того, VHL участвует в поддержании дифференцированного фенотипа в почечных клетках. ^{[ 8 ]} Кроме того, эксперименты на клеточных культурах с клетками VHL-/- показали, что добавление pVHL может индуцировать переход из мезенхимы в эпителий . Эти данные свидетельствуют о том, что VHL играет центральную роль в поддержании дифференцированного фенотипа в клетке. ^{[ 10 ]}

Кроме того, pVHL важен для формирования внеклеточного матрикса . ^{[ 12 ]} Этот белок также может играть важную роль в ингибировании матриксных металлопротеиназ. Эти идеи чрезвычайно важны при метастазировании клеток с дефицитом VHL. При классической болезни VHL одного аллеля дикого типа в VHL, по-видимому, достаточно для поддержания нормальной сердечно-легочной функции. ^{[ 15 ]}

Уход

Предлагаемые мишени для рака, связанного с VHL, включают мишени пути HIF, такие как VEGF. Ингибиторы рецептора VEGF сорафениб , сунитиниб , пазопаниб и недавно акситиниб были одобрены FDA. ^{[ 10 ]} Ингибитор mTOR рапамицин ^{[ 16 ]} Аналоги эверолимуса и темсиролимуса или моноклональное антитело VEGF бевацизумаб также могут быть вариантом.

Поскольку железо, 2-оксоглутарат и кислород необходимы для инактивации HIF, было высказано предположение, что недостаток этих кофакторов может снизить способность гидроксилаз инактивировать HIF. Недавнее исследование показало, что в клетках с высокой активацией HIF даже в оксигенированной среде происходит обратный процесс путем снабжения клеток аскорбатом. ^{[ 17 ]} Таким образом, витамин С может быть потенциальным средством лечения опухолей, вызванных HIF.

Взаимодействия

Было показано, что супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау взаимодействует с:

CCDC82 ,
АСС2 , ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}
Фильм , ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}
ХИФ1АН , ^{[ 25 ]}
ХИФ1А , ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{[ 28 ]}^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}^{[ 34 ]}
Фактор роста нервов IB , ^{[ 26 ]}
ПХФ17 , ^{[ 23 ]}
ПСМК3 , ^{[ 28 ]}
САП130 , ^{[ 18 ]}
TCEB1 , ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 24 ]}^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{[ 35 ]}
TCEB2 , ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 27 ]} и
USP33 . ^{[ 35 ]}

См. также

Связывающий белок фон Хиппель-Линдау 1 - белок-шаперон.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000134086 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033933 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Бен-Сковронек И., Козачук С. (2015). «Синдром фон Гиппеля-Линдау» . Гормональные исследования в педиатрии . 84 (3): 145–52. дои : 10.1159/000431323 . ПМИД 26279462 .
^ «Ген Энтрез: супрессор опухоли VHL фон Хиппеля-Линдау» .
^ Чижик-Кшеска М.Ф., Меллер Дж. (апрель 2004 г.). «Супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау: не только палач HIF». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . ПМИД 15162797 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Максвелл, 2005 г.
^ Салама Р., Массон Н., Симпсон П., Шесельски Л.К., Сан М., Тиан Ю.М., Рэтклифф П.Дж., Моул Д.Р. (2015). «Гетерогенные эффекты активации пути прямой гипоксии при раке почки» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0134645. Бибкод : 2015PLoSO..1034645S . дои : 10.1371/journal.pone.0134645 . ПМЦ 4532367 . ПМИД 26262842 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Кэлин WG (январь 2007 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау и светлоклеточный рак почки» . Клинические исследования рака . 13 (2, часть 2): 680–684 гг. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . ПМИД 17255293 .
^ Бругаролас Дж., Лей К., Херли Р.Л., Мэннинг Б.Д., Рейлинг Дж.Х., Хафен Э., Уиттерс Л.А., Эллисен Л.В., Кэлин В.Г. (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса опухолевого супрессора TSC1/TSC2» . Гены и развитие . 18 (23): 2893–904. дои : 10.1101/gad.1256804 . ПМК 534650 . ПМИД 15545625 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кэлин WG (сентябрь 2002 г.). «Молекулярные основы синдрома наследственного рака VHL». Обзоры природы. Рак . 2 (9): 673–82. дои : 10.1038/nrc885 . ПМИД 12209156 . S2CID 20186415 .
^ Локема М.П., Мехра Н., Йорна А.С., ван Бист М., Джайлз Р.Х., Воест Э.Э. (декабрь 2004 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау влияет на динамику микротрубочек на периферии клетки». Экспериментальные исследования клеток . 301 (2): 139–46. дои : 10.1016/j.yexcr.2004.07.016 . ПМИД 15530850 . S2CID 37709417 .
^ Тома К.А., Тосо А., Гутбродт К.Л., Реджи С.П., Фрю И.Дж., Шрамл П., Хергович А., Лох Х., Меральди П., Трек В. (2009). «Потеря VHL вызывает дезориентацию веретена и нестабильность хромосом». Природная клеточная биология . 11 (8): 994–1001. дои : 10.1038/ncb1912 . ПМИД 19620968 . S2CID 5287739 .
^ Форменти Ф, Бир П.А., Крофт К.П., Доррингтон К.Л., Гейл Д.П., Лаппин Т.Р., Лукас Г.С., Махер Э.Р., Максвелл П.Х., Макмаллин М.Ф., О'Коннор Д.Ф., Перси М.Дж., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Смит Т.Г., Талбот Н.П., Роббинс, Пенсильвания (июнь 2011 г.). «Сердечно-легочная функция при двух нарушениях у человека пути фактора, индуцируемого гипоксией (HIF): болезнь фон Гиппеля-Линдау и мутация усиления функции HIF-2альфа» . Журнал ФАСЭБ . 25 (6): 2001–11. дои : 10.1096/fj.10-177378 . ПМК 3159892 . ПМИД 21389259 .
^ Кэлин WG (сентябрь 2004 г.). «Ген-супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау и рак почки» . Клинические исследования рака . 10 (18 Пт 2): 6290С–5С. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . ПМИД 15448019 .
^ Ноулз Х.Дж., Раваль Р.Р., Харрис А.Л., Рэтклифф П.Дж. (апрель 2003 г.). «Влияние аскорбата на активность фактора, индуцируемого гипоксией, в раковых клетках». Исследования рака . 63 (8): 1764–8. ПМИД 12702559 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Менон С., Цуге Т., Домае Н., Такио К., Вэй Н. (2008). «Ассоциация SAP130/SF3b-3 с комплексами убиквитинлигазы Cullin-RING и ее регуляция сигналосомой COP9» . БМК Биохимия . 9 :1. дои : 10.1186/1471-2091-9-1 . ПМК 2265268 . ПМИД 18173839 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белково-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 : 89. дои : 10.1038/msb4100134 . ПМЦ 1847948 . ПМИД 17353931 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ох М., Такаги Ю., Асо Т., Стеббинс С.Э., Павлетич Н.П., Збар Б., Конэвей Р.К., Конэвей Дж.В., Кэлин В.Г. (декабрь 1999 г.). «Синтетические пептиды определяют критические контакты между элонгином C, элонгином B и белком фон Хиппеля-Линдау» . Журнал клинических исследований . 104 (11): 1583–91. дои : 10.1172/JCI8161 . ПМК 481054 . ПМИД 10587522 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хакер К.Э., Ли С.М., Ратмелл В.К. (2008). Чжан Б. (ред.). «Мутации VHL типа 2B сохраняют сложную форму и функцию VBC» . ПЛОС ОДИН . 3 (11): е3801. Бибкод : 2008PLoSO...3.3801H . дои : 10.1371/journal.pone.0003801 . ПМК 2583047 . ПМИД 19030229 .
^ Камура Т., Буриан Д., Ян К., Шмидт С.Л., Лейн В.С., Керидо Э., Брэнтон П.Е., Шилатифард А., Конэвей Р.К., Конэвей Дж.В. (август 2001 г.). «Muf1, новый элонгин BC, взаимодействующий с богатым лейцином повторяющимся белком, который может собираться с Cul5 и Rbx1 для восстановления убиквитинлигазы» . Журнал биологической химии . 276 (32): 29748–53. дои : 10.1074/jbc.M103093200 . ПМИД 11384984 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Чжоу М.И., Ван Х., Росс Дж.Дж., Кузьмин И., Сюй С., Коэн Х.Т. (октябрь 2002 г.). «Супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау стабилизирует новый растительный гомеодоменовый белок Jade-1» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39887–98. дои : 10.1074/jbc.M205040200 . ПМИД 12169691 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Цучия Х., Иседа Т., Хино О. (июль 1996 г.). «Идентификация нового белка (VBP-1), связывающегося с продуктом гена-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL)». Исследования рака . 56 (13): 2881–5. ПМИД 8674032 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Махон ПК, Хирота К., Семенза Г.Л. (октябрь 2001 г.). «FIH-1: новый белок, который взаимодействует с HIF-1альфа и VHL, опосредуя репрессию транскрипционной активности HIF-1» . Гены и развитие . 15 (20): 2675–86. дои : 10.1101/gad.924501 . ПМК 312814 . ПМИД 11641274 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ким БАЙ, Ким Х, Чо Э.Дж., Юн Х.Д. (февраль 2008 г.). «Nur77 усиливает регуляцию HIF-альфа, ингибируя деградацию, опосредованную pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (1): 71–83. дои : 10.3858/эмм.2008.40.1.71 . ПМЦ 2679322 . ПМИД 18305400 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Мин Дж.Х., Ян Х., Иван М., Гертлер Ф., Кэлин В.Г., Павлетич Н.П. (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1альфа-pVHL: распознавание гидроксипролина в передаче сигналов» . Наука . 296 (5574): 1886–9. Бибкод : 2002Sci...296.1886M . дои : 10.1126/science.1073440 . ПМИД 12004076 . S2CID 19641938 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Корн П.Г., Макдональд Э.Р., Герман Дж.Г. , Эль-Дейри В.С. (ноябрь 2003 г.). «Tat-связывающий белок-1, компонент протеасомы 26S, способствует функции убиквитинлигазы E3 белка фон Хиппеля-Линдау». Природная генетика . 35 (3): 229–37. дои : 10.1038/ng1254 . ПМИД 14556007 . S2CID 22798700 .
^ Ли З, Ван Д., На Х, Шон С.Р., Мессинг Э.М., Ву Г (апрель 2003 г.). «Белок VHL рекрутирует новый белок домена KRAB-A для подавления транскрипционной активности HIF-1альфа» . Журнал ЭМБО . 22 (8): 1857–67. дои : 10.1093/emboj/cdg173 . ПМК 154465 . ПМИД 12682018 .
^ Танимото К., Макино Ю., Перейра Т., Поеллингер Л. (август 2000 г.). «Механизм регуляции индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа с помощью белка-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау» . Журнал ЭМБО . 19 (16): 4298–309. дои : 10.1093/emboj/19.16.4298 . ПМК 302039 . ПМИД 10944113 .
^ Ю Ф, Уайт С.Б., Чжао К., Ли Ф.С. (август 2001 г.). «Связывание HIF-1альфа с VHL регулируется чувствительным к стимулам гидроксилированием пролина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9630–5. Бибкод : 2001PNAS...98.9630Y . дои : 10.1073/pnas.181341498 . ПМЦ 55503 . ПМИД 11504942 .
^ Юнг Дж.Э., Ким Х.С., Ли К.С., Шин Ю.Дж., Ким Ю.Н., Кан Г.Х., Ким Тай, Джунн Ю.С., Ким С.Дж., Пак Дж.В., Йе СК, Чунг М.Х. (октябрь 2008 г.). «STAT3 ингибирует деградацию HIF-1альфа посредством убиквитинирования, опосредованного pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (5): 479–85. дои : 10.3858/эмм.2008.40.5.479 . ПМЦ 2679355 . ПМИД 18985005 .
^ Андре Х, Перейра Т.С. (октябрь 2008 г.). «Идентификация альтернативного механизма деградации индуцируемого гипоксией фактора-1альфа» . Журнал биологической химии . 283 (43): 29375–84. дои : 10.1074/jbc.M805919200 . ПМК 2662024 . ПМИД 18694926 .
^ Пак Ю.К., Ан Д.Р., О М., Ли Т., Ян Э.Г., Сон М., Пак Х. (июль 2008 г.). «Донор оксида азота, (+/-)-S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, стабилизирует трансактивный фактор-1альфа, индуцируемый гипоксией, путем ингибирования рекрутирования фон Хиппеля-Линдау и гидроксилирования аспарагина». Молекулярная фармакология . 74 (1): 236–45. дои : 10.1124/моль.108.045278 . ПМИД 18426857 . S2CID 31675735 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ли З, На Х, Ван Д., Шон С.Р., Мессинг Э.М., Ву Г (февраль 2002 г.). «Убиквитинирование нового деубиквитинирующего фермента требует прямого связывания с белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау» . Журнал биологической химии . 277 (7): 4656–62. дои : 10.1074/jbc.M108269200 . ПМИД 11739384 .

Дальнейшее чтение

Конэуэй RC, Конэуэй JW (2003). Супрессорный комплекс опухоли фон Хиппель-Линдау и регуляция транскрипции, индуцируемой гипоксией . Том. 85. стр. 1–12. дои : 10.1016/S0065-230X(02)85001-1 . ISBN 978-0120066858 . ПМИД 12374282 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
Чижик-Кшеска М.Ф., Меллер Дж. (апрель 2004 г.). «Супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау: не только палач HIF». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . ПМИД 15162797 .
Эстебан М.А., Хартен С.К., Тран М.Г., Максвелл П.Х. (июль 2006 г.). «Формирование первичных ресничек в эпителии почек регулируется белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау» . Журнал Американского общества нефрологов . 17 (7): 1801–6. дои : 10.1681/ASN.2006020181 . ПМИД 16775032 .
Хобек Дж., Вандесомпель Дж., Нильссон Х., Де Претер К., Ван Рой Н., Де Смет Э., Йигит Н., Де Паепе А., Лорейс Г., Полман С., Спелеман Ф. (август 2006 г.). «Уровень экспрессии гена-супрессора опухоли фон Хиппель-Линдау имеет прогностическое значение при нейробластоме» . Международный журнал рака . 119 (3): 624–9. дои : 10.1002/ijc.21888 . ПМИД 16506218 . S2CID 632377 .
Кэлин WG (сентябрь 2004 г.). «Ген-супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау и рак почки» . Клинические исследования рака . 10 (18 Пт 2): 6290С–5С. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . ПМИД 15448019 .
Кэлин WG (январь 2007 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау и светлоклеточный рак почки» . Клинические исследования рака . 13 (2, часть 2): 680–684 гг. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . ПМИД 17255293 .
Камура Т., Конэвей Дж.В., Конэвей Р.К. (2002). «Роль убиквитин-лигаз SCF и VHL в регуляции роста клеток». Деградация белка в здоровье и болезнях . Прогресс молекулярной и субклеточной биологии. Том. 29. стр. 1–15. дои : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . ISBN 978-3-642-62714-9 . ПМИД 11908068 .
Кралович Р, Skoda RC (январь 2005 г.). «Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний, отрицательных по филадельфийской хромосоме». Обзоры крови . 19 (1): 1–13. дои : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . ПМИД 15572213 .
Лонсер Р.Р., Гленн Г.М., Вальтер М., Чу Э.Ю., Либутти С.К., Линехан В.М., Олдфилд Э.Х. (июнь 2003 г.). «болезнь фон Гиппеля – Линдау». Ланцет . 361 (9374): 2059–67. дои : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . ПМИД 12814730 . S2CID 13783714 .
Нойманн Х.П., Вистлер О.Д. (май 1991 г.). «Кластеризация особенностей синдрома фон Хиппеля-Линдау: свидетельства сложного генетического локуса». Ланцет . 337 (8749): 1052–4. дои : 10.1016/0140-6736(91)91705-Y . ПМИД 1673491 . S2CID 24022884 .
Рассел Р.К., Ох М. (январь 2007 г.). «Роль VHL в регуляции E-кадгерина: новое соединение в старом пути» . Клеточный цикл . 6 (1): 56–9. дои : 10.4161/cc.6.1.3668 . ПМИД 17245122 .
Скипани Э (2006). «Гипоксия и HIF-1 альфа в хондрогенезе». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 16 (4–5): 539–46. дои : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . ПМИД 16144691 .
Такахаси К., Иида К., Окимура Ю., Такахаси Ю., Наито Дж., Нисикава С., Кадоваки С., Игучи Г., Кадзи Х., Чихара К. (2006). «Новая мутация в гене-супрессоре опухоли фон Хиппель-Линдау, выявленная в японской семье с феохромоцитомой и гемангиомой печени» . Внутренняя медицина . 45 (5): 265–9. doi : 10.2169/internalmedicine.45.1547 . ПМИД 16595991 .
Графф Дж.В. (2005). «Справочник VHL: что нужно знать о VHL». Семейный Альянс ВХЛ . 12 (1): 1–56.

Внешние ссылки

Альянс ВХЛ
Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме фон Хиппеля-Линдау или ангиоматозе сетчатки, синдроме VHL, болезни фон Хиппеля-Линдау
Фон + Хиппель – Линдау + опухоль + супрессор + белок в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000134086 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033933 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[Ben-SkowronekKozaczuk2015-5] Бен-Сковронек И., Козачук С. (2015). «Синдром фон Гиппеля-Линдау» . Гормональные исследования в педиатрии . 84 (3): 145–52. дои : 10.1159/000431323 . ПМИД 26279462 .

[6] «Ген Энтрез: супрессор опухоли VHL фон Хиппеля-Линдау» .

[7] Чижик-Кшеска М.Ф., Меллер Дж. (апрель 2004 г.). «Супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау: не только палач HIF». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . ПМИД 15162797 .

[Maxwell,_2005-8] Перейти обратно: ^а ^б Максвелл, 2005 г.

[Salama,_2015-9] Салама Р., Массон Н., Симпсон П., Шесельски Л.К., Сан М., Тиан Ю.М., Рэтклифф П.Дж., Моул Д.Р. (2015). «Гетерогенные эффекты активации пути прямой гипоксии при раке почки» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0134645. Бибкод : 2015PLoSO..1034645S . дои : 10.1371/journal.pone.0134645 . ПМЦ 4532367 . ПМИД 26262842 .

[Kaelin_2007-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Кэлин WG (январь 2007 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау и светлоклеточный рак почки» . Клинические исследования рака . 13 (2, часть 2): 680–684 гг. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . ПМИД 17255293 .

[11] Бругаролас Дж., Лей К., Херли Р.Л., Мэннинг Б.Д., Рейлинг Дж.Х., Хафен Э., Уиттерс Л.А., Эллисен Л.В., Кэлин В.Г. (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса опухолевого супрессора TSC1/TSC2» . Гены и развитие . 18 (23): 2893–904. дои : 10.1101/gad.1256804 . ПМК 534650 . ПМИД 15545625 .

[Kaelin_2002-12] Перейти обратно: ^а ^б Кэлин WG (сентябрь 2002 г.). «Молекулярные основы синдрома наследственного рака VHL». Обзоры природы. Рак . 2 (9): 673–82. дои : 10.1038/nrc885 . ПМИД 12209156 . S2CID 20186415 .

[pmid15530850-13] Локема М.П., Мехра Н., Йорна А.С., ван Бист М., Джайлз Р.Х., Воест Э.Э. (декабрь 2004 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау влияет на динамику микротрубочек на периферии клетки». Экспериментальные исследования клеток . 301 (2): 139–46. дои : 10.1016/j.yexcr.2004.07.016 . ПМИД 15530850 . S2CID 37709417 .

[14] Тома К.А., Тосо А., Гутбродт К.Л., Реджи С.П., Фрю И.Дж., Шрамл П., Хергович А., Лох Х., Меральди П., Трек В. (2009). «Потеря VHL вызывает дезориентацию веретена и нестабильность хромосом». Природная клеточная биология . 11 (8): 994–1001. дои : 10.1038/ncb1912 . ПМИД 19620968 . S2CID 5287739 .

[pmid21389259-15] Форменти Ф, Бир П.А., Крофт К.П., Доррингтон К.Л., Гейл Д.П., Лаппин Т.Р., Лукас Г.С., Махер Э.Р., Максвелл П.Х., Макмаллин М.Ф., О'Коннор Д.Ф., Перси М.Дж., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Смит Т.Г., Талбот Н.П., Роббинс, Пенсильвания (июнь 2011 г.). «Сердечно-легочная функция при двух нарушениях у человека пути фактора, индуцируемого гипоксией (HIF): болезнь фон Гиппеля-Линдау и мутация усиления функции HIF-2альфа» . Журнал ФАСЭБ . 25 (6): 2001–11. дои : 10.1096/fj.10-177378 . ПМК 3159892 . ПМИД 21389259 .

[16] Кэлин WG (сентябрь 2004 г.). «Ген-супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау и рак почки» . Клинические исследования рака . 10 (18 Пт 2): 6290С–5С. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . ПМИД 15448019 .

[17] Ноулз Х.Дж., Раваль Р.Р., Харрис А.Л., Рэтклифф П.Дж. (апрель 2003 г.). «Влияние аскорбата на активность фактора, индуцируемого гипоксией, в раковых клетках». Исследования рака . 63 (8): 1764–8. ПМИД 12702559 .

[pmid18173839-18] Перейти обратно: ^а ^б ^с Менон С., Цуге Т., Домае Н., Такио К., Вэй Н. (2008). «Ассоциация SAP130/SF3b-3 с комплексами убиквитинлигазы Cullin-RING и ее регуляция сигналосомой COP9» . БМК Биохимия . 9 :1. дои : 10.1186/1471-2091-9-1 . ПМК 2265268 . ПМИД 18173839 .

[pmid17353931-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белково-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 : 89. дои : 10.1038/msb4100134 . ПМЦ 1847948 . ПМИД 17353931 .

[pmid10587522-20] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ох М., Такаги Ю., Асо Т., Стеббинс С.Э., Павлетич Н.П., Збар Б., Конэвей Р.К., Конэвей Дж.В., Кэлин В.Г. (декабрь 1999 г.). «Синтетические пептиды определяют критические контакты между элонгином C, элонгином B и белком фон Хиппеля-Линдау» . Журнал клинических исследований . 104 (11): 1583–91. дои : 10.1172/JCI8161 . ПМК 481054 . ПМИД 10587522 .

[pmid19030229-21] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хакер К.Э., Ли С.М., Ратмелл В.К. (2008). Чжан Б. (ред.). «Мутации VHL типа 2B сохраняют сложную форму и функцию VBC» . ПЛОС ОДИН . 3 (11): е3801. Бибкод : 2008PLoSO...3.3801H . дои : 10.1371/journal.pone.0003801 . ПМК 2583047 . ПМИД 19030229 .

[pmid11384984-22] Камура Т., Буриан Д., Ян К., Шмидт С.Л., Лейн В.С., Керидо Э., Брэнтон П.Е., Шилатифард А., Конэвей Р.К., Конэвей Дж.В. (август 2001 г.). «Muf1, новый элонгин BC, взаимодействующий с богатым лейцином повторяющимся белком, который может собираться с Cul5 и Rbx1 для восстановления убиквитинлигазы» . Журнал биологической химии . 276 (32): 29748–53. дои : 10.1074/jbc.M103093200 . ПМИД 11384984 .

[pmid12169691-23] Перейти обратно: ^а ^б Чжоу М.И., Ван Х., Росс Дж.Дж., Кузьмин И., Сюй С., Коэн Х.Т. (октябрь 2002 г.). «Супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау стабилизирует новый растительный гомеодоменовый белок Jade-1» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39887–98. дои : 10.1074/jbc.M205040200 . ПМИД 12169691 .

[pmid8674032-24] Перейти обратно: ^а ^б Цучия Х., Иседа Т., Хино О. (июль 1996 г.). «Идентификация нового белка (VBP-1), связывающегося с продуктом гена-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL)». Исследования рака . 56 (13): 2881–5. ПМИД 8674032 .

[pmid11641274-25] Перейти обратно: ^а ^б Махон ПК, Хирота К., Семенза Г.Л. (октябрь 2001 г.). «FIH-1: новый белок, который взаимодействует с HIF-1альфа и VHL, опосредуя репрессию транскрипционной активности HIF-1» . Гены и развитие . 15 (20): 2675–86. дои : 10.1101/gad.924501 . ПМК 312814 . ПМИД 11641274 .

[pmid18305400-26] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ким БАЙ, Ким Х, Чо Э.Дж., Юн Х.Д. (февраль 2008 г.). «Nur77 усиливает регуляцию HIF-альфа, ингибируя деградацию, опосредованную pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (1): 71–83. дои : 10.3858/эмм.2008.40.1.71 . ПМЦ 2679322 . ПМИД 18305400 .

[pmid12004076-27] Перейти обратно: ^а ^б ^с Мин Дж.Х., Ян Х., Иван М., Гертлер Ф., Кэлин В.Г., Павлетич Н.П. (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1альфа-pVHL: распознавание гидроксипролина в передаче сигналов» . Наука . 296 (5574): 1886–9. Бибкод : 2002Sci...296.1886M . дои : 10.1126/science.1073440 . ПМИД 12004076 . S2CID 19641938 .

[pmid14556007-28] Перейти обратно: ^а ^б Корн П.Г., Макдональд Э.Р., Герман Дж.Г. , Эль-Дейри В.С. (ноябрь 2003 г.). «Tat-связывающий белок-1, компонент протеасомы 26S, способствует функции убиквитинлигазы E3 белка фон Хиппеля-Линдау». Природная генетика . 35 (3): 229–37. дои : 10.1038/ng1254 . ПМИД 14556007 . S2CID 22798700 .

[pmid12682018-29] Ли З, Ван Д., На Х, Шон С.Р., Мессинг Э.М., Ву Г (апрель 2003 г.). «Белок VHL рекрутирует новый белок домена KRAB-A для подавления транскрипционной активности HIF-1альфа» . Журнал ЭМБО . 22 (8): 1857–67. дои : 10.1093/emboj/cdg173 . ПМК 154465 . ПМИД 12682018 .

[pmid10944113-30] Танимото К., Макино Ю., Перейра Т., Поеллингер Л. (август 2000 г.). «Механизм регуляции индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа с помощью белка-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау» . Журнал ЭМБО . 19 (16): 4298–309. дои : 10.1093/emboj/19.16.4298 . ПМК 302039 . ПМИД 10944113 .

[pmid11504942-31] Ю Ф, Уайт С.Б., Чжао К., Ли Ф.С. (август 2001 г.). «Связывание HIF-1альфа с VHL регулируется чувствительным к стимулам гидроксилированием пролина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9630–5. Бибкод : 2001PNAS...98.9630Y . дои : 10.1073/pnas.181341498 . ПМЦ 55503 . ПМИД 11504942 .

[pmid18985005-32] Юнг Дж.Э., Ким Х.С., Ли К.С., Шин Ю.Дж., Ким Ю.Н., Кан Г.Х., Ким Тай, Джунн Ю.С., Ким С.Дж., Пак Дж.В., Йе СК, Чунг М.Х. (октябрь 2008 г.). «STAT3 ингибирует деградацию HIF-1альфа посредством убиквитинирования, опосредованного pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (5): 479–85. дои : 10.3858/эмм.2008.40.5.479 . ПМЦ 2679355 . ПМИД 18985005 .

[pmid18694926-33] Андре Х, Перейра Т.С. (октябрь 2008 г.). «Идентификация альтернативного механизма деградации индуцируемого гипоксией фактора-1альфа» . Журнал биологической химии . 283 (43): 29375–84. дои : 10.1074/jbc.M805919200 . ПМК 2662024 . ПМИД 18694926 .

[pmid18426857-34] Пак Ю.К., Ан Д.Р., О М., Ли Т., Ян Э.Г., Сон М., Пак Х. (июль 2008 г.). «Донор оксида азота, (+/-)-S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, стабилизирует трансактивный фактор-1альфа, индуцируемый гипоксией, путем ингибирования рекрутирования фон Хиппеля-Линдау и гидроксилирования аспарагина». Молекулярная фармакология . 74 (1): 236–45. дои : 10.1124/моль.108.045278 . ПМИД 18426857 . S2CID 31675735 .

[pmid11739384-35] Перейти обратно: ^а ^б Ли З, На Х, Ван Д., Шон С.Р., Мессинг Э.М., Ву Г (февраль 2002 г.). «Убиквитинирование нового деубиквитинирующего фермента требует прямого связывания с белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау» . Журнал биологической химии . 277 (7): 4656–62. дои : 10.1074/jbc.M108269200 . ПМИД 11739384 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

v т и Ферменты : CO CS и CN лигазы ( EC 6.1-6.3).
6.1: Carbon-Oxygen	Aminoacyl tRNA synthetase Alanine Arginine Asparagine Aspartate Cysteine D-alanine—poly(phosphoribitol) ligase Glutamate Glutamine Glycine Histidine Isoleucine Leucine Lysine Methionine Phenylalanine Proline Serine Threonine Tryptophan Tyrosine Valine
6.2: Carbon-Sulfur	Succinyl coenzyme A synthetase Acetyl—CoA synthetase Long-chain-fatty-acid—CoA ligase
6.3: Carbon-Nitrogen	Glutamine synthetase Ubiquitin ligase Cullin Von Hippel–Lindau tumor suppressor UBE3A Mdm2 Anaphase-promoting complex UBR1 Glutathione synthetase CTP synthetase Adenylosuccinate synthase Argininosuccinate synthase Holocarboxylase synthetase GMP synthase Asparagine synthetase Carbamoyl phosphate synthetase I II Glutamate–cysteine ligase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)