Jump to content

Супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау

(Перенаправлено с ВХЛ )

ВХЛ
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы VHL , HRCA1, RCA1, VHL1, супрессор опухоли Гиппеля-Линдау
Внешние идентификаторы Опустить : 608537 ; МГИ : 103223 ; Гомологен : 465 ; GeneCards : VHL ; ОМА : VHL – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_000551
НМ_198156
НМ_001354723

НМ_009507

RefSeq (белок)

НП_000542
НП_937799
НП_001341652
НП_000542.1

НП_033533

Местоположение (UCSC) Чр 3: 10.14 – 10.15 Мб Chr 6: 113,6 – 113,61 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау, также известный как pVHL, представляет собой белок , который у человека кодируется VHL геном . Мутации гена VHL связаны с болезнью фон Хиппеля-Линдау , которая характеризуется гемангиобластомами головного, спинного мозга и сетчатки. Это также связано с поражениями почек и поджелудочной железы. [ 5 ]

Белок, кодируемый геном VHL, является компонентом распознавания субстрата белкового комплекса, включающего элонгин B , элонгин C и куллин-2 , и обладает убиквитинлигазы активностью E3. Этот комплекс участвует в убиквитинировании и последующей деградации факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), которые являются факторами транскрипции, играющими центральную роль в регуляции экспрессии генов в ответ на изменение уровня кислорода. Сообщается также, что субъединица РНК-полимеразы II POLR2G/RPB7 является мишенью этого белка. Альтернативно наблюдались варианты сплайсированных транскриптов, кодирующие различные изоформы. [ 6 ]

Регуляция HIF1α с помощью pVHL. При нормальном уровне кислорода HIF1α связывает pVHL через 2 гидроксилированных остатка пролина и полиубиквитинируется pVHL. Это приводит к его деградации через протеасому. Во время гипоксии остатки пролина не гидроксилируются и pVHL не может связываться. HIF1α вызывает транскрипцию генов, содержащих элемент ответа на гипоксию. При заболевании VHL генетические мутации вызывают изменения белка pVHL, обычно сайта связывания HIF1α.

Полученный белок производится в двух формах: белок массой 18 кДа и белок массой 30 кДа, который действует как супрессор опухоли . Считается, что основным действием белка VHL является его активность убиквитинлигазы E3, которая приводит к тому, что определенные целевые белки «маркируются» для деградации.

Наиболее изученной из этих мишеней является фактор 1а, индуцируемый гипоксией (HIF1a), фактор транскрипции , который индуцирует экспрессию ряда факторов, связанных с ангиогенезом . [ 7 ]

HIF необходимы для роста опухоли, поскольку большинство видов рака требуют высокой метаболической активности и обеспечиваются только структурно или функционально неадекватной сосудистой сетью. Активация HIF способствует усилению ангиогенеза , что, в свою очередь, способствует увеличению поглощения глюкозы. В то время как HIF в основном активны в условиях гипоксии, клетки карциномы почки с дефектом VHL демонстрируют конститутивную активацию HIF даже в насыщенной кислородом среде.

Понятно, что ВХЛ и ФОМС тесно взаимодействуют. Во-первых, все протестированные мутации почечно-клеточного рака в VHL влияют на способность белка модифицировать HIF. Кроме того, активация HIF может быть обнаружена на самых ранних стадиях онкогенеза у пациентов с синдромом VHL. В нормальных клетках в условиях гипоксии HIF1A активируется при незначительной активации HIF2A. Однако в опухолях баланс HIF1A и HIF2A смещен в сторону HIF2A. Хотя HIF1A служит проапоптотическим фактором, HIF2A взаимодействует с циклином D1 . Это приводит к увеличению выживаемости за счет более низкой скорости апоптоза и повышенной пролиферации за счет активации циклина D1. [ 8 ] Недавний полногеномный анализ (GWAS) связывания HIF при раке почки показал, что HIF1A связывается выше генов с преимущественно хорошим прогнозом, тогда как HIF2A связывается выше генов с преимущественно плохим прогнозом. Это указывает на то, что распределение транскрипционных факторов HIF при раке почки имеет большое значение в определении исхода заболевания у пациентов. [ 9 ]

В нормальных клетках с активным белком VHL HIF-альфа регулируется путем гидроксилирования в присутствии кислорода. При наличии железа, 2-оксоглутарата и кислорода HIF инактивируется HIF-гидроксилазами. Гидроксилирование HIF создает сайт связывания для pVHL (белкового продукта гена VHL). [ 10 ] pVHL управляет полиубиквитилированием HIF1A, гарантируя, что этот белок будет расщеплен протеасомой. В условиях гипоксии субъединицы HIF1A накапливаются и связываются с HIFB. Этот гетеродимер HIF является фактором транскрипции, который активирует гены, кодирующие такие белки, как фактор роста эндотелия сосудов ( VEGF ) и эритропоэтин, белки, которые оба участвуют в ангиогенезе. Клетки с аномальной pVHL не способны нарушить образование этих димеров и поэтому ведут себя так, как будто они гипоксичны, даже в насыщенной кислородом среде.

HIF также связан с mTOR , центральным контроллером решений по росту. Недавно было показано, что активация HIF может инактивировать mTOR. [ 11 ]

HIF может помочь объяснить органоспецифическую природу синдрома VHL. Было высказано предположение, что конститутивная активация HIF в любой клетке может привести к раку, но существуют избыточные регуляторы HIF в органах, не затронутых синдромом VHL. Эта теория неоднократно опровергалась, поскольку во всех типах клеток потеря функции VHL приводит к конститутивной активации HIF и ее последующим эффектам. Другая теория утверждает, что хотя во всех клетках потеря VHL приводит к активации HIF, в большинстве клеток это не приводит к преимуществам в пролиферации или выживании. Кроме того, природа мутации белка VHL приводит к фенотипическим проявлениям в структуре развивающегося рака. Нонсенс-мутации или делеционные мутации белка VHL связаны с VHL типа 1 с низким риском феохромоцитомы (опухолей надпочечников). VHL типа 2 связана с миссенс-мутациями и связана с высоким риском феохромоцитомы. Тип 2 также подразделяется в зависимости от риска почечно-клеточного рака. В типах 1, 2А и 2В мутантный pVHL дефектен в регуляции HIF, тогда как мутант типа 2C дефектен в регуляции HIF. протеинкиназы С. регуляция [ 10 ] Эти корреляции генотип-фенотип предполагают, что миссенс-мутации pVHL приводят к « усилению функции » белка. [ 12 ]

Участие VHL в развитии почечно-клеточного рака можно объяснить множеством характеристик почечных клеток. Во-первых, они более чувствительны к воздействию факторов роста, возникающих после активации HIF, чем другие клетки. Во-вторых, связь с циклином D1 (как упоминалось выше) наблюдается только в почечных клетках. Наконец, многие клетки почек обычно функционируют в условиях гипоксии. Это может дать им пролиферативное преимущество перед другими клетками в гипоксической среде. [ 10 ]

Помимо взаимодействия с HIF, белок VHL может также ассоциироваться с тубулином . [ 13 ] Затем он способен стабилизировать и, таким образом, удлинять микротрубочки. Эта функция играет ключевую роль в стабилизации веретена во время митоза. Удаление VHL вызывает резкое увеличение количества неправильно ориентированных и вращающихся веретен во время митоза. Посредством еще не известного механизма VHL также увеличивает концентрацию MAD2 , важного белка контрольной точки веретена. Таким образом, потеря VHL приводит к ослаблению контрольной точки и, как следствие, к асегрегации хромосом и анеуплоидии . [ 14 ]

Патология

[ редактировать ]

Синдром фон Хиппеля-Линдау (СХЛ) — доминантно наследуемый наследственный раковый синдром, предрасполагающий к различным злокачественным и доброкачественным опухолям глаз, головного мозга, спинного мозга, почек, поджелудочной железы и надпочечников. этого Зародышевая мутация гена лежит в основе семейного наследования синдрома VHL. Лица с синдромом VHL наследуют одну мутацию в белке VHL, которая приводит к потере или изменению нормальной функции белка. Со временем спорадические мутации во второй копии белка VHL могут привести к карциномам, в частности гемангиобластомам, поражающим печень и почки, почечным (и вагинальным) светлоклеточным аденокарциномам.

Потеря активности белка VHL приводит к увеличению количества HIF1a и, следовательно, к увеличению уровней ангиогенных факторов, включая VEGF и PDGF . В свою очередь, это приводит к нерегулируемому росту кровеносных сосудов , что является одной из предпосылок возникновения опухоли . Кроме того, VHL участвует в поддержании дифференцированного фенотипа в почечных клетках. [ 8 ] Кроме того, эксперименты на клеточных культурах с клетками VHL-/- показали, что добавление pVHL может индуцировать переход из мезенхимы в эпителий . Эти данные свидетельствуют о том, что VHL играет центральную роль в поддержании дифференцированного фенотипа в клетке. [ 10 ]

Кроме того, pVHL важен для формирования внеклеточного матрикса . [ 12 ] Этот белок также может играть важную роль в ингибировании матриксных металлопротеиназ. Эти идеи чрезвычайно важны при метастазировании клеток с дефицитом VHL. При классической болезни VHL одного аллеля дикого типа в VHL, по-видимому, достаточно для поддержания нормальной сердечно-легочной функции. [ 15 ]

Предлагаемые мишени для рака, связанного с VHL, включают мишени пути HIF, такие как VEGF. Ингибиторы рецептора VEGF сорафениб , сунитиниб , пазопаниб и недавно акситиниб были одобрены FDA. [ 10 ] Ингибитор mTOR рапамицин [ 16 ] Аналоги эверолимуса и темсиролимуса или моноклональное антитело VEGF бевацизумаб также могут быть вариантом.

Поскольку железо, 2-оксоглутарат и кислород необходимы для инактивации HIF, было высказано предположение, что недостаток этих кофакторов может снизить способность гидроксилаз инактивировать HIF. Недавнее исследование показало, что в клетках с высокой активацией HIF даже в оксигенированной среде происходит обратный процесс путем снабжения клеток аскорбатом. [ 17 ] Таким образом, витамин С может быть потенциальным средством лечения опухолей, вызванных HIF.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау взаимодействует с:

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000134086 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033933 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Бен-Сковронек И., Козачук С. (2015). «Синдром фон Гиппеля-Линдау» . Гормональные исследования в педиатрии . 84 (3): 145–52. дои : 10.1159/000431323 . ПМИД   26279462 .
  6. ^ «Ген Энтрез: супрессор опухоли VHL фон Хиппеля-Линдау» .
  7. ^ Чижик-Кшеска М.Ф., Меллер Дж. (апрель 2004 г.). «Супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау: не только палач HIF». Тенденции молекулярной медицины . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . ПМИД   15162797 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Максвелл, 2005 г.
  9. ^ Салама Р., Массон Н., Симпсон П., Шесельски Л.К., Сан М., Тиан Ю.М., Рэтклифф П.Дж., Моул Д.Р. (2015). «Гетерогенные эффекты активации пути прямой гипоксии при раке почки» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0134645. Бибкод : 2015PLoSO..1034645S . дои : 10.1371/journal.pone.0134645 . ПМЦ   4532367 . ПМИД   26262842 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и Кэлин WG (январь 2007 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау и светлоклеточный рак почки» . Клинические исследования рака . 13 (2, часть 2): 680–684 гг. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . ПМИД   17255293 .
  11. ^ Бругаролас Дж., Лей К., Херли Р.Л., Мэннинг Б.Д., Рейлинг Дж.Х., Хафен Э., Уиттерс Л.А., Эллисен Л.В., Кэлин В.Г. (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса опухолевого супрессора TSC1/TSC2» . Гены и развитие . 18 (23): 2893–904. дои : 10.1101/gad.1256804 . ПМК   534650 . ПМИД   15545625 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Кэлин WG (сентябрь 2002 г.). «Молекулярные основы синдрома наследственного рака VHL». Обзоры природы. Рак . 2 (9): 673–82. дои : 10.1038/nrc885 . ПМИД   12209156 . S2CID   20186415 .
  13. ^ Локема М.П., ​​Мехра Н., Йорна А.С., ван Бист М., Джайлз Р.Х., Воест Э.Э. (декабрь 2004 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау влияет на динамику микротрубочек на периферии клетки». Экспериментальные исследования клеток . 301 (2): 139–46. дои : 10.1016/j.yexcr.2004.07.016 . ПМИД   15530850 . S2CID   37709417 .
  14. ^ Тома К.А., Тосо А., Гутбродт К.Л., Реджи С.П., Фрю И.Дж., Шрамл П., Хергович А., Лох Х., Меральди П., Трек В. (2009). «Потеря VHL вызывает дезориентацию веретена и нестабильность хромосом». Природная клеточная биология . 11 (8): 994–1001. дои : 10.1038/ncb1912 . ПМИД   19620968 . S2CID   5287739 .
  15. ^ Форменти Ф, Бир П.А., Крофт К.П., Доррингтон К.Л., Гейл Д.П., Лаппин Т.Р., Лукас Г.С., Махер Э.Р., Максвелл П.Х., Макмаллин М.Ф., О'Коннор Д.Ф., Перси М.Дж., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Смит Т.Г., Талбот Н.П., Роббинс, Пенсильвания (июнь 2011 г.). «Сердечно-легочная функция при двух нарушениях у человека пути фактора, индуцируемого гипоксией (HIF): болезнь фон Гиппеля-Линдау и мутация усиления функции HIF-2альфа» . Журнал ФАСЭБ . 25 (6): 2001–11. дои : 10.1096/fj.10-177378 . ПМК   3159892 . ПМИД   21389259 .
  16. ^ Кэлин WG (сентябрь 2004 г.). «Ген-супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау и рак почки» . Клинические исследования рака . 10 (18 Пт 2): 6290С–5С. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . ПМИД   15448019 .
  17. ^ Ноулз Х.Дж., Раваль Р.Р., Харрис А.Л., Рэтклифф П.Дж. (апрель 2003 г.). «Влияние аскорбата на активность фактора, индуцируемого гипоксией, в раковых клетках». Исследования рака . 63 (8): 1764–8. ПМИД   12702559 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с Менон С., Цуге Т., Домае Н., Такио К., Вэй Н. (2008). «Ассоциация SAP130/SF3b-3 с комплексами убиквитинлигазы Cullin-RING и ее регуляция сигналосомой COP9» . БМК Биохимия . 9 :1. дои : 10.1186/1471-2091-9-1 . ПМК   2265268 . ПМИД   18173839 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белково-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 : 89. дои : 10.1038/msb4100134 . ПМЦ   1847948 . ПМИД   17353931 .
  20. ^ Перейти обратно: а б с Ох М., Такаги Ю., Асо Т., Стеббинс С.Э., Павлетич Н.П., Збар Б., Конэвей Р.К., Конэвей Дж.В., Кэлин В.Г. (декабрь 1999 г.). «Синтетические пептиды определяют критические контакты между элонгином C, элонгином B и белком фон Хиппеля-Линдау» . Журнал клинических исследований . 104 (11): 1583–91. дои : 10.1172/JCI8161 . ПМК   481054 . ПМИД   10587522 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с Хакер К.Э., Ли С.М., Ратмелл В.К. (2008). Чжан Б. (ред.). «Мутации VHL типа 2B сохраняют сложную форму и функцию VBC» . ПЛОС ОДИН . 3 (11): е3801. Бибкод : 2008PLoSO...3.3801H . дои : 10.1371/journal.pone.0003801 . ПМК   2583047 . ПМИД   19030229 .
  22. ^ Камура Т., Буриан Д., Ян К., Шмидт С.Л., Лейн В.С., Керидо Э., Брэнтон П.Е., Шилатифард А., Конэвей Р.К., Конэвей Дж.В. (август 2001 г.). «Muf1, новый элонгин BC, взаимодействующий с богатым лейцином повторяющимся белком, который может собираться с Cul5 и Rbx1 для восстановления убиквитинлигазы» . Журнал биологической химии . 276 (32): 29748–53. дои : 10.1074/jbc.M103093200 . ПМИД   11384984 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Чжоу М.И., Ван Х., Росс Дж.Дж., Кузьмин И., Сюй С., Коэн Х.Т. (октябрь 2002 г.). «Супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау стабилизирует новый растительный гомеодоменовый белок Jade-1» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39887–98. дои : 10.1074/jbc.M205040200 . ПМИД   12169691 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Цучия Х., Иседа Т., Хино О. (июль 1996 г.). «Идентификация нового белка (VBP-1), связывающегося с продуктом гена-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL)». Исследования рака . 56 (13): 2881–5. ПМИД   8674032 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Махон ПК, Хирота К., Семенза Г.Л. (октябрь 2001 г.). «FIH-1: новый белок, который взаимодействует с HIF-1альфа и VHL, опосредуя репрессию транскрипционной активности HIF-1» . Гены и развитие . 15 (20): 2675–86. дои : 10.1101/gad.924501 . ПМК   312814 . ПМИД   11641274 .
  26. ^ Перейти обратно: а б с Ким БАЙ, Ким Х, Чо Э.Дж., Юн Х.Д. (февраль 2008 г.). «Nur77 усиливает регуляцию HIF-альфа, ингибируя деградацию, опосредованную pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (1): 71–83. дои : 10.3858/эмм.2008.40.1.71 . ПМЦ   2679322 . ПМИД   18305400 .
  27. ^ Перейти обратно: а б с Мин Дж.Х., Ян Х., Иван М., Гертлер Ф., Кэлин В.Г., Павлетич Н.П. (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1альфа-pVHL: распознавание гидроксипролина в передаче сигналов» . Наука . 296 (5574): 1886–9. Бибкод : 2002Sci...296.1886M . дои : 10.1126/science.1073440 . ПМИД   12004076 . S2CID   19641938 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Корн П.Г., Макдональд Э.Р., Герман Дж.Г. , Эль-Дейри В.С. (ноябрь 2003 г.). «Tat-связывающий белок-1, компонент протеасомы 26S, способствует функции убиквитинлигазы E3 белка фон Хиппеля-Линдау». Природная генетика . 35 (3): 229–37. дои : 10.1038/ng1254 . ПМИД   14556007 . S2CID   22798700 .
  29. ^ Ли З, Ван Д., На Х, Шон С.Р., Мессинг Э.М., Ву Г (апрель 2003 г.). «Белок VHL рекрутирует новый белок домена KRAB-A для подавления транскрипционной активности HIF-1альфа» . Журнал ЭМБО . 22 (8): 1857–67. дои : 10.1093/emboj/cdg173 . ПМК   154465 . ПМИД   12682018 .
  30. ^ Танимото К., Макино Ю., Перейра Т., Поеллингер Л. (август 2000 г.). «Механизм регуляции индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа с помощью белка-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау» . Журнал ЭМБО . 19 (16): 4298–309. дои : 10.1093/emboj/19.16.4298 . ПМК   302039 . ПМИД   10944113 .
  31. ^ Ю Ф, Уайт С.Б., Чжао К., Ли Ф.С. (август 2001 г.). «Связывание HIF-1альфа с VHL регулируется чувствительным к стимулам гидроксилированием пролина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9630–5. Бибкод : 2001PNAS...98.9630Y . дои : 10.1073/pnas.181341498 . ПМЦ   55503 . ПМИД   11504942 .
  32. ^ Юнг Дж.Э., Ким Х.С., Ли К.С., Шин Ю.Дж., Ким Ю.Н., Кан Г.Х., Ким Тай, Джунн Ю.С., Ким С.Дж., Пак Дж.В., Йе СК, Чунг М.Х. (октябрь 2008 г.). «STAT3 ингибирует деградацию HIF-1альфа посредством убиквитинирования, опосредованного pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (5): 479–85. дои : 10.3858/эмм.2008.40.5.479 . ПМЦ   2679355 . ПМИД   18985005 .
  33. ^ Андре Х, Перейра Т.С. (октябрь 2008 г.). «Идентификация альтернативного механизма деградации индуцируемого гипоксией фактора-1альфа» . Журнал биологической химии . 283 (43): 29375–84. дои : 10.1074/jbc.M805919200 . ПМК   2662024 . ПМИД   18694926 .
  34. ^ Пак Ю.К., Ан Д.Р., О М., Ли Т., Ян Э.Г., Сон М., Пак Х. (июль 2008 г.). «Донор оксида азота, (+/-)-S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, стабилизирует трансактивный фактор-1альфа, индуцируемый гипоксией, путем ингибирования рекрутирования фон Хиппеля-Линдау и гидроксилирования аспарагина». Молекулярная фармакология . 74 (1): 236–45. дои : 10.1124/моль.108.045278 . ПМИД   18426857 . S2CID   31675735 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Ли З, На Х, Ван Д., Шон С.Р., Мессинг Э.М., Ву Г (февраль 2002 г.). «Убиквитинирование нового деубиквитинирующего фермента требует прямого связывания с белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау» . Журнал биологической химии . 277 (7): 4656–62. дои : 10.1074/jbc.M108269200 . ПМИД   11739384 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d2d1ddb5a7635c14a88c7d7f26944da4__1717859760
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d2/a4/d2d1ddb5a7635c14a88c7d7f26944da4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Von Hippel–Lindau tumor suppressor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)