МАРКО
МАРКО | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | MARCO , SCARA2, рецептор макрофагов с коллагеновой структурой, SR-A6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 604870 ; МГИ : 1309998 ; Гомологен : 4928 ; GeneCards : МАРК ; ОМА : МАРКО - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Макрофаговый рецептор с коллагеновой структурой (MARCO) — белок , который у человека кодируется MARCO геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] класса А MARCO — это рецептор-поглотитель , который обнаруживается в определенных подмножествах макрофагов. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Рецепторы-мусорщики — это рецепторы распознавания образов (PRR), которые чаще всего обнаруживаются на иммунных клетках. [ 10 ] Их определяющей особенностью является то, что они связываются с полианионами и модифицированными формами холестерина, называемого липопротеинами низкой плотности ( ЛПНП ). [ 9 ] [ 10 ] MARCO способен связывать и фагоцитировать эти лиганды и патоген-ассоциированные молекулярные структуры ( PAMP ), что приводит к удалению патогенов и сигнальным событиям в клетках, которые приводят к воспалению. [ 11 ] [ 12 ] Как часть врожденной иммунной системы, MARCO очищает или уничтожает патогены, что приводит к воспалительным реакциям. [ 12 ] Богатый цистеином домен рецептора-поглотителя (SRCR) на конце внеклеточной стороны MARCO связывает лиганды для активации последующих иммунных ответов. [ 12 ] Экспрессия MARCO на макрофагах связана с развитием опухолей , а также с болезнью Альцгеймера из-за снижения реакции клеток, когда лиганды связываются с MARCO. [ 13 ] [ 14 ]
Структура
[ редактировать ]
MARCO — трансмембранный белок, имеющий 5 доменов (см. рисунок). [ 10 ] Домен внутри клетки называется цитоплазматическим доменом, а также трансмембранным доменом. [ 10 ] Внеклеточные области MARCO включают спейсерный домен, коллагеновый домен и домен SRCR. Домен SRCR необходим для связывания MARCO с лигандами через 2 высококонсервативных остатка аргинина, называемых мотивом RxR. [ 10 ] [ 12 ]
Другие члены рецепторов-поглотителей класса А, как правило, имеют альфа-спиральные домены со спиральной спиралью, а MARCO - нет. [ 9 ] С-концевой домен SRCR MARCO влияет на способность рецептора связывать и захватывать лиганд, активировать передачу сигналов воспаления и прикрепляться к поверхностям. [ 12 ]
Экспрессия клеток
[ редактировать ]MARCO экспрессируется на подмножестве тканевых макрофагов в нормальных тканях, а также на циркулирующих моноцитах, дендритных клетках и В-клетках. [ 10 ] [ 15 ] MARCO обычно присутствует на макрофагах маргинальной зоны селезенки и медуллярных лимфатических узлах, но также обнаруживается в печени. [ 13 ] Дендритные клетки увеличивают экспрессию MARCO при воздействии определенных патогенов, что приводит к изменениям цитоскелета дендритных клеток и усилению фагоцитоза. [ 9 ] [ 16 ] [ 10 ]
MARCO в высокой степени экспрессируется макрофагами и моноцитами в микроокружении опухоли (TME), включая опухолеассоциированные макрофаги (TAM) и моноцитарные супрессорные клетки миелоидного происхождения (mMDSC). [ 17 ] [ 18 ] Экспрессия MARCO с экспрессией генов, связанных с иммуносупрессивными ТАМ, таких как CD68 , CD163 , MSR1 , IL4R , CHIA , TGFB1 , IL10 и коррелировала (FDR <0,01 и R>0,2126212 ) IL37 , тогда как с экспрессией индуцируемых синтаза оксида азота ( NOS2 ), который экспрессируется макрофагами с противоопухолевым фенотипом.
Функции
[ редактировать ]Фагоцитоз
[ редактировать ]Основная функция рецепторов-мусорщиков заключается в регуляции фагоцитоза патогенов, но они также участвуют в межклеточном распознавании и инициации воспалительных реакций. [ 11 ] [ 10 ] MARCO, будучи PRR, способен связываться с широким спектром бактерий, что делает его важным рецептором для активации иммунного ответа против бактерий. [ 12 ] Растворимый ЛПС и целые бактерии могут связываться с MARCO, [ 19 ] а также ацетилированные ЛПНП (AcLDL), окисленные ЛПНП (OxLDL), В-клетки маргинальной зоны селезенки и апоптотические клетки. [ 9 ] [ 10 ] Таким образом, MARCO способен распознавать и фагоцитировать патогены и апоптотические клетки и действует независимо от опсонизации . [ 12 ]
Регуляция воспаления
[ редактировать ]MARCO не вызывает непосредственно воспалительную реакцию, но может взаимодействовать с PAMP, способствуя воспалению. [ 11 ] [ 12 ] Один из способов, с помощью которого MARCO делает это, — привязывать патоген к другим рецепторам клетки, включая PRR, такие как TLR2 . [ 12 ] которые затем приводят к активации транскрипционного фактора NF-κB , который регулирует экспрессию генов, кодирующих цитокины. [ 12 ] Посредством фагоцитоза MARCO также переносит в клетку патогены, которые обрабатываются внутриклеточными компартментами, содержащими другие сигнальные рецепторы, такие как TLR3 , NOD2 и NALP3 . [ 11 ] Однако клетки рака легких поляризуют макрофаги для экспрессии MARCO и приобретают иммуносупрессивный фенотип за счет высвобождения IL37. [ 18 ] ТАМ, экспрессирующие MARCO, блокируют активацию цитотоксических Т-клеток и NK-клеток, ингибируя их пролиферацию, выработку цитокинов и способность уничтожать опухолевые клетки. Более того, МАРКО + макрофаги усиливали пролиферацию Т-регуляторных (Treg) клеток и продукцию IL10 , а также снижали активность CD8+ Т-клеток. [ 18 ] Блокирование MARCO или нокаут IL37 в клеточных линиях рака легких реполяризует ТАМ, что приводит к восстановлению цитолитической активности и противоопухолевым эффектам естественных киллеров (NK) клеток и Т-клеток, а также к снижению активности Treg-клеток. [ 18 ]
Ассоциация с болезнями
[ редактировать ]болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Считается, что активность MARCO в отношении микроглии, макрофагов головного мозга, изменяется при развитии болезни Альцгеймера. [ 11 ] [ 14 ] Одной из основных характеристик болезни Альцгеймера является наличие многочисленных старческих бляшек в головном мозге, содержащих бета-амилоидные пептиды (Aβ). [ 14 ] Первоначально микроглия очищает Aβ, который связывается с рецепторами, такими как MARCO. [ 14 ] Однако во время развития болезни Альцгеймера способность микроглии выводить Aβ снижается, что приводит к накоплению Aβ. [ 14 ] который является нейротоксичным. [ 14 ] MARCO также взаимодействует с рецептором формилпептида 2 (FPR2), образуя комплекс, который заставляет микроглию выделять воспалительные цитокины, которые также могут вызывать повреждение нейронов. [ 14 ]
Рак
[ редактировать ]Было показано, что антитела против MARCO замедляют рост и метастазирование на сингенных моделях опухолей мышей путем перепрограммирования иммуносупрессивных (M2)-подобных ТАМ в воспалительные (M1)-подобные макрофаги. Этот переключатель включает в себя изменения метаболической программы макрофагов и активацию NK-клеток. [ 17 ] [ 20 ] Кроме того, нацеливание MARCO на макрофаги человека реполяризует ТАМ и восстанавливает цитотоксические и противоопухолевые возможности NK и Т-клеток. [ 18 ] [ 20 ] Эти результаты указывают на то, что для терапии рака могут быть разработаны стратегии, нацеленные на экспрессирующие MARCO TAM для ремоделирования иммуносупрессивного микроокружения опухоли.
В тканях немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) исследователи обнаружили связь между экспрессией мРНК MARCO и генами, которые регулируют пути иммунного ответа, включая иммуносупрессивные ТАМ, инфильтрацию Т-клеток и молекулы иммунных контрольных точек. Более высокая инфильтрация опухолевых тканей макрофагами наблюдалась в опухолях, экспрессирующих PD-L1 ; макрофаги в гнездах опухолевых клеток совместно экспрессируют MARCO и PD-L1. Таким образом, MARCO является целью иммунотерапевтических стратегий по ингибированию ТАМ при НМРЛ, возможно, в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек . [ 21 ]
У пациентов с почечно-клеточным раком или колоректальным раком те, у кого опухоли с низким уровнем MARCO, имели более длительную выживаемость, чем пациенты, чьи опухоли экспрессировали высокий уровень MARCO. Кроме того, высокие уровни MARCO наблюдаются у пациентов с меланомой, резистентной к терапии ингибиторами контрольных точек , и у пациентов с солидными опухолями, резистентными к химиотерапии. [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000019169 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026390 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Эломаа О, Санкала М, Пиккарайнен Т, Бергманн У, Тууттила А, Раатикайнен-Ахокас А и др. (февраль 1998 г.). «Структура человеческого макрофагального рецептора MARCO и характеристика его бактерисвязывающей области» . Журнал биологической химии . 273 (8): 4530–4538. дои : 10.1074/jbc.273.8.4530 . ПМИД 9468508 .
- ^ Эломаа О, Кангас М, Сальберг С, Туукканен Дж, Сормунен Р, Лиакка А и др. (февраль 1995 г.). «Клонирование нового бактерисвязывающего рецептора, структурно родственного рецепторам-мусорщикам и экспрессируемого в подмножестве макрофагов» . Клетка . 80 (4): 603–609. дои : 10.1016/0092-8674(95)90514-6 . ПМИД 7867067 . S2CID 18632239 .
- ^ Кангас М., Брэннстрём А., Эломаа О., Мацуда Ю., Эдди Р., Шоу ТБ, Трюггвасон К. (май 1999 г.). «Структура и хромосомная локализация человеческих и мышиных генов макрофагального рецептора MARCO». Геномика . 58 (1): 82–89. дои : 10.1006/geno.1999.5811 . ПМИД 10331948 .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор макрофагов MARCO с коллагеновой структурой» .
- ^ Jump up to: а б с д и Плюддеманн А., Нейен С., Гордон С. (ноябрь 2007 г.). «Рецепторы-поглотители макрофагов и лиганды, полученные от хозяина». Методы . 43 (3): 207–217. дои : 10.1016/j.ymeth.2007.06.004 . ПМИД 17920517 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Боудиш Д.М., Гордон С. (январь 2009 г.). «Консервативные домены рецепторов-поглотителей класса А: эволюция и функция». Иммунологические обзоры . 227 (1): 19–31. дои : 10.1111/j.1600-065x.2008.00728.x . ПМИД 19120472 . S2CID 10481905 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Мукхопадьяй С., Варин А., Чен Ю., Лю Б., Триггвасон К., Гордон С. (январь 2011 г.). «Доставка лигандов, опосредованная SR-A/MARCO, усиливает внутриклеточные функции TLR и NLR, но удаление лигандов с поверхности клетки ограничивает ответ TLR4 на патогены». Кровь . 117 (4): 1319–1328. дои : 10.1182/blood-2010-03-276733 . ПМИД 21098741 . S2CID 206890578 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Новаковски К.Е., Хуинь А., Хан С., Доррингтон М.Г., Инь С., Ту З. и др. (август 2016 г.). «Природный вариант транскрипта MARCO показывает, что домен SRCR имеет решающее значение для функционирования» . Иммунология и клеточная биология . 94 (7): 646–655. дои : 10.1038/icb.2016.20 . ПМЦ 4980223 . ПМИД 26888252 .
- ^ Jump up to: а б Сунь Х., Сун Дж., Венг С., Сюй Дж., Хуан М., Хуан Ц. и др. (май 2017 г.). «Связь снижения экспрессии рецептора поглотителя макрофагов MARCO с прогрессированием опухоли и плохим прогнозом при гепатоцеллюлярной карциноме человека». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 32 (5): 1107–1114. дои : 10.1111/jgh.13633 . ПМИД 27806438 . S2CID 9564859 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Ю Ю, Йе РД (январь 2015 г.). «Микроглиальные рецепторы Aβ при болезни Альцгеймера». Клеточная и молекулярная нейробиология . 35 (1): 71–83. дои : 10.1007/s10571-014-0101-6 . ПМИД 25149075 . S2CID 15704092 .
- ^ Геттс Д.Р., Терри Р.Л., Геттс М.Т., Дефраснес С., Мюллер М., ван Вреден С. и др. (январь 2014 г.). «Терапевтическая воспалительная модуляция моноцитов с использованием иммуномодифицирующих микрочастиц» . Наука трансляционной медицины . 6 (219): 219ра7. doi : 10.1126/scitranslmed.3007563 . ПМЦ 3973033 . ПМИД 24431111 .
- ^ Киссик Х.Т., Данн Л.К., Гош С., Нехама М., Кобзик Л., Арредуани М.С. (04 августа 2014 г.). «Рецептор-мусорщик MARCO модулирует TLR-индуцированные реакции в дендритных клетках» . ПЛОС ОДИН . 9 (8): e104148. Бибкод : 2014PLoSO...9j4148K . дои : 10.1371/journal.pone.0104148 . ПМЦ 4121322 . ПМИД 25089703 .
- ^ Jump up to: а б Георгудаки А.М., Прокопец К.Е., Бура В.Ф., Хеллквист Э., Зон С., Эстлинг Дж. и др. (май 2016 г.). «Перепрограммирование опухолеассоциированных макрофагов путем нацеливания антител подавляет прогрессирование рака и метастазирование» . Отчеты по ячейкам . 15 (9): 2000–2011. дои : 10.1016/j.celrep.2016.04.084 . ПМИД 27210762 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ла Флер Л., Ботлинг Дж., Хе Ф., Пеликано С., Чжоу С., Хе С. и др. (февраль 2021 г.). «Нацеливание MARCO и IL37R на иммуносупрессивные макрофаги при раке легких блокирует регуляторные Т-клетки и поддерживает функцию цитотоксических лимфоцитов» . Исследования рака . 81 (4): 956–967. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-20-1885 . ПМИД 33293426 . S2CID 228079815 .
- ^ Афанасу Н.А. (май 2016 г.). «Патобиология и патология асептического отказа имплантата» . Исследования костей и суставов . 5 (5): 162–168. дои : 10.1302/2046-3758.55.bjr-2016-0086 . ПМК 4921050 . ПМИД 27146314 .
- ^ Jump up to: а б Эйзингер С., Сархан Д., Бура В.Ф., Ибарлучеа-Бенитес И., Тюйстъярви С., Олийник Г. и др. (декабрь 2020 г.). «Нацеливание рецептора-мусорщика на опухолеассоциированные макрофаги активирует уничтожение опухолевых клеток естественными клетками-киллерами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (50): 32005–32016. Бибкод : 2020PNAS..11732005E . дои : 10.1073/pnas.2015343117 . ПМЦ 7750482 . ПМИД 33229588 .
- ^ Ла Флер Л., Бура В.Ф., Алексеенко А., Берглунд А., Понтен В., Маттссон Дж.С. и др. (октябрь 2018 г.). «Экспрессия рецептора-мусорщика MARCO определяет целевую субпопуляцию опухолеассоциированных макрофагов при немелкоклеточном раке легкого» . Международный журнал рака . 143 (7): 1741–1752. дои : 10.1002/ijc.31545 . ПМИД 29667169 . S2CID 4941508 .
- ^ Джахчан Н.С., Муджал А.М., Поллак Дж.Л., Бинньюис М., Шрирам В., Рейно Л., Краммель М.Ф. (2019). «Настройка миелоидного микроокружения опухоли для борьбы с раком» . Границы в иммунологии . 10 : 1611. дои : 10.3389/fimmu.2019.01611 . ПМК 6673698 . ПМИД 31402908 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Эльшурбаги Н.А., Ли Х, Терретт Дж., Ванхорн С., Гросс М.С., Адаму Дж.Е. и др. (февраль 2000 г.). «Молекулярная характеристика человеческого рецептора-поглотителя, человеческого MARCO» . Европейский журнал биохимии . 267 (3): 919–926. дои : 10.1046/j.1432-1327.2000.01077.x . ПМИД 10651831 .
- Сета Н., Гранфорс К., Сали Х., Койперс Дж.Г., Сонг Ю.В., Баетен Д. и др. (апрель 2001 г.). «Экспрессия рецепторов-поглотителей защиты хозяина при спондилартропатии». Артрит и ревматизм . 44 (4): 931–939. doi : 10.1002/1529-0131(200104)44:4<931::AID-ANR150>3.0.CO;2-T . ПМИД 11315932 .
- Брэннстрем А., Санкала М., Трюггвасон К., Пиккарайнен Т. (февраль 2002 г.). «Остатки аргинина в домене V играют центральную роль в бактерисвязывающей активности рецептора-поглотителя макрофагов MARCO». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 290 (5): 1462–1469. дои : 10.1006/bbrc.2002.6378 . ПМИД 11820786 .
- Санкала М., Брэннстрем А., Шультесс Т., Бергманн У., Моргунова Е., Энгель Дж. и др. (сентябрь 2002 г.). «Характеристика рекомбинантного растворимого рецептора-поглотителя макрофагов MARCO» . Журнал биологической химии . 277 (36): 33378–33385. дои : 10.1074/jbc.M204494200 . ПМИД 12097327 .
- Мирани М., Еленков И., Вольпи С., Хирой Н., Хрусос Г.П., Кино Т. (декабрь 2002 г.). «Белок Vpr ВИЧ-1 подавляет выработку IL-12 моноцитами человека за счет усиления действия глюкокортикоидов: потенциальные последствия активности коактиватора Vpr для дефицита врожденного и клеточного иммунитета, наблюдаемого при инфекции ВИЧ-1» . Журнал иммунологии . 169 (11): 6361–6368. дои : 10.4049/jimmunol.169.11.6361 . ПМИД 12444143 .
- Бин Л.Х., Нильсон Л.Д., Лю X, Мейсон Р.Дж., Шу Х.Б. (июль 2003 г.). «Идентификация связанного с утероглобином белка 1 и рецептора-поглотителя макрофагов с коллагеновой структурой в виде пары специфичных для легких лиганд-рецептор» . Журнал иммунологии . 171 (2): 924–930. дои : 10.4049/jimmunol.171.2.924 . ПМИД 12847263 .
- Арредуани М.С., Палеканда А., Козиел Х., Хуанг Ю.К., Имрих А., Сулахиан Т.Х. и др. (ноябрь 2005 г.). «MARCO является основным рецептором связывания неопсонизированных частиц и бактерий на альвеолярных макрофагах человека» . Журнал иммунологии . 175 (9): 6058–6064. дои : 10.4049/jimmunol.175.9.6058 . ПМИД 16237101 .
- Лю Т., Цянь В.Дж., Гриценко М.А., Кэмп Д.Г., Монро М.Э., Мур Р.Дж., Смит Р.Д. (2006). «Анализ N-гликопротеома плазмы человека методом иммуноаффинного вычитания, химии гидразидов и масс-спектрометрии» . Журнал исследований протеома . 4 (6): 2070–2080. дои : 10.1021/pr0502065 . ПМК 1850943 . ПМИД 16335952 .