✖


Jump to content

Сигнальная ось Hes3

    Add links

    Сигнальная ось STAT3 -Ser/Hes3 представляет собой особый тип внутриклеточного сигнального пути, который регулирует несколько фундаментальных свойств клеток.

    Сигнальная ось STAT3-Ser/Hes3

    Обзор

    [ редактировать ]

    Клетки в тканях должны быть способны ощущать и интерпретировать изменения в окружающей среде. Например, клетки должны быть способны определять, когда они находятся в физическом контакте с другими клетками, чтобы регулировать их рост и избегать образования опухолей (« канцерогенеза »). Для этого клетки помещают молекулы рецептора на свою поверхность, часто часть рецептора оказывается снаружи клетки (внеклеточная среда), а часть внутри клетки (внутриклеточная среда). Эти молекулы подвергаются воздействию окружающей среды вне клетки и, следовательно, могут ее ощутить. Их называют рецепторами, потому что, когда они вступают в контакт с определенными молекулами (называемыми лигандами ), в рецепторе происходят химические изменения. Эти изменения обычно включают изменения трехмерной формы рецептора. Эти изменения трехмерной структуры затрагивают как внеклеточные, так и внутриклеточные части (домены) рецептора. В результате взаимодействие рецептора со специфическим лигандом, находящимся вне клетки, вызывает изменения в той части рецептора, которая находится внутри клетки. Таким образом, сигнал из внеклеточного пространства может влиять на биохимическое состояние внутри клетки.

    После активации рецептора лигандом может последовательно произойти несколько этапов. Например, трехмерные изменения формы внутриклеточного домена могут сделать его узнаваемым для каталитических белков ( ферментов ), которые расположены внутри клетки и имеют к ней физический доступ. Эти ферменты могут затем вызывать химические изменения во внутриклеточном домене активированного рецептора, включая добавление фосфатных химических групп к конкретным компонентам рецептора ( фосфорилирование ) или физическое разделение ( расщепление ) внутриклеточного домена. Такие модификации могут позволить внутриклеточному домену действовать как фермент, а это означает, что теперь он может катализировать модификацию других белков в клетке. Ферменты, катализирующие модификации фосфорилирования, называются киназами . Эти модифицированные белки затем также можно активировать и дать возможность индуцировать дальнейшие модификации других белков и так далее. Эта последовательность каталитических модификаций называется « путем передачи сигнала » или « каскадом вторичного мессенджера». ». Это важнейший механизм, используемый клетками для восприятия окружающей среды и вызывания сложных изменений своего состояния. Такие изменения могут включать, как уже отмечалось, химические модификации других молекул, а также решения относительно того, какие гены активируются, а какие нет ( регуляция транскрипции ).

    В клетке существует множество путей передачи сигнала, и каждый из них включает в себя множество различных белков. Это предоставляет множество возможностей для перехвата (перекрестных помех) различных путей передачи сигнала. В результате клетка одновременно обрабатывает и интерпретирует множество различных сигналов, как и следовало ожидать, поскольку внеклеточная среда содержит множество различных лигандов. Перекрестные помехи также позволяют клетке интегрировать множество сигналов, а не обрабатывать их независимо. Например, противоположные сигналы могут одновременно активироваться разными лигандами, и клетка может интерпретировать эти сигналы как единое целое.Пути передачи сигнала широко изучаются в биологии, поскольку они обеспечивают механистическое понимание того, как клетка работает и принимает важные решения (например, размножаться, перемещаться, умирать, активировать гены и т. д.). Эти пути также обеспечивают множество целей для лекарств и имеют большое значение для усилий по открытию лекарств .

    Технический обзор

    [ редактировать ]

    Сигнальная ось Notch . / STAT3 -Ser/Hes3 представляет собой недавно идентифицированную ветвь передачи сигнала Notch [1] сигнальный путь, который, как первоначально было показано, регулирует количество нервных стволовых клеток в культуре и в живом мозге взрослого человека. [2] [3] Фармакологическая активация этого пути противодействовала прогрессированию нейродегенеративных заболеваний на моделях грызунов. Более поздние исследования показали, что он участвует в канцерогенезе и диабете . Этот путь может быть активирован растворимыми лигандами рецептора notch, которые индуцируют последовательную активацию внутриклеточных киназ и последующее фосфорилирование STAT3 по остатку серина в положении аминокислоты 727 (STAT3-Ser). Эта модификация сопровождается увеличением уровней Hes3, транскрипционного фактора, принадлежащего Hes/Hey семейству генов (см. HES1 ). [4] Hes3 использовался в качестве биомаркера для идентификации предполагаемых эндогенных стволовых клеток в тканях. [5] Путь является примером неканонической передачи сигналов, поскольку он представляет собой новую ветвь ранее установленного сигнального пути ( notch ). В настоящее время несколько усилий направлены на то, чтобы связать этот путь с другими сигнальными путями и манипулировать им в терапевтическом контексте.

    Открытие

    [ редактировать ]

    При канонической передаче сигналов notch белки-лиганды связываются с внеклеточным доменом рецептора notch и индуцируют расщепление и высвобождение внутриклеточного домена в цитоплазму. Впоследствии он взаимодействует с другими белками, попадает в ядро ​​и регулирует экспрессию генов. [1]

    В 2006 году была обнаружена неканоническая ветвь сигнального пути notch. [2] При использовании культур нервных стволовых клеток мыши было показано, что активация notch приводит к фосфорилированию нескольких киназ ( PI3K , Akt , mTOR ) и последующему фосфорилированию серинового остатка STAT3 в отсутствие какого-либо обнаруживаемого фосфорилирования тирозинового остатка STAT3. модификация, которая широко изучается в контексте биологии рака. [6] После этого события уровень мРНК Hes3 повышался в течение 30 минут. Впоследствии были изучены последствия этого пути.

    Активаторы

    [ редактировать ]

    Были идентифицированы различные вклады в этот путь. Активаторы включают лиганды ряда рецепторов. Поскольку определенные пути передачи сигнала противостоят сигнальной оси STAT3-Ser/Hes3, блокаторы ( ингибиторы ) этих путей передачи сигнала способствуют развитию сигнальной оси STAT3-Ser/Hes3 и, следовательно, также действуют как активаторы:

    • Неканоническая ветвь сигнального пути notch (активируется растворимыми формами лигандов notch Delta4 и Jagged1). Это было показано in vitro и in vivo. [2]
    • Активация рецептора Tie2 лигандом ангиопоэтин 2. Это было показано in vitro и in vivo. [3] [5]
    • Активация рецепторов инсулином инсулиновых . Это было показано in vitro и in vivo. [7]
    • Лечение ингибитором Янус-киназы (JAK). Это было показано in vitro. [2]
    • Лечение ингибитором киназы киназы p38 MAP . Это было показано in vitro. [2]
    • Лечение холерным токсином . Это было показано in vitro. [8] Этот конкретный метод лечения может обойти стадию STAT3-Ser и действовать более конкретно на уровне Hes3, поскольку он оказывает мощный эффект на индукцию ядерной транслокации Hes3.

    Клетки, в которых он действует

    [ редактировать ]

    Эффекты конкретного пути передачи сигнала могут сильно различаться в зависимости от типа клеток. Например, один и тот же путь передачи сигнала может способствовать выживанию одного типа клеток и созреванию другого. Это зависит как от природы клетки, так и от ее конкретного состояния, которое может меняться в течение ее жизни. Идентификация типов клеток, в которых действует путь передачи сигнала, является первым шагом к раскрытию потенциально новых свойств этого пути.

    Было показано, что сигнальная ось STAT3-Ser/Hes3 действует на различные типы клеток. До сих пор исследования в основном были сосредоточены на стволовых клетках и раковых тканях, а в последнее время - на функции эндокринной поджелудочной железы :

    Биологические последствия

    [ редактировать ]

    Отдельный путь передачи сигнала может регулировать несколько белков (например, киназы), а также активацию многих генов. Поэтому последствия для свойств клетки могут быть очень заметными. Идентификация этих свойств (посредством теоретических предсказаний и экспериментов) проливает свет на функцию этого пути и обеспечивает возможные новые терапевтические цели.

    Активация сигнальной оси notch/STAT3-Ser/Hes3 имеет значительные последствия для нескольких типов клеток; эффекты были зарегистрированы как in vitro, так и in vivo:

    • Культивированные нервные стволовые клетки плода и взрослых грызунов: эффекты, способствующие выживанию; повышенная урожайность; повышенная экспрессия белка sonic hedgehog. [2] [3] [5] [7] [8] [9]
    • Нервные стволовые клетки взрослых грызунов in vivo: увеличение количества клеток; повышенная экспрессия белка Sonic hedgehog (Shh). [2] [3] [7] Также было показано, что введение Delta4 в мозг взрослых грызунов усиливает эффект основного фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста, способствуя пролиферации нервных клеток-предшественников в субвентрикулярной зоне и гипоталамусе после ишемического инсульта. [16] [17]
    • Культивированные нервные стволовые клетки взрослой обезьяны: эффекты, способствующие выживанию; повышенная урожайность; повышенная экспрессия белка sonic hedgehog. [5]
    • Культивированные стволовые клетки предполагаемого мультиформного рака глиобластомы: эффекты, способствующие выживанию (нокдаун Hes3 за счет РНК-интерференции снижает количество клеток). [11]
    • Культивированные бычьи хромаффинные клетки-предшественники: несколько активаторов сигнального пути увеличивают выход клеток. [13]
    • Культивированные клетки инсулиномы мыши (линия клеток MIN6). Эти клетки можно эффективно культивировать в условиях, которые способствуют работе сигнального пути; Интерференция РНК Hes3 препятствует росту и высвобождению инсулина в соответствии со стандартными протоколами, которые вызывают высвобождение инсулина из этих клеток. [18]
    • Мыши, у которых отсутствует ген Hes3, проявляют повышенную чувствительность к лечению, повреждающему эндокринные клетки поджелудочной железы.
    • Недавние исследования показали, что Hes3 участвует в прямом перепрограммировании клеток взрослой мыши в состояние нейральных стволовых клеток; причинно-следственная связь еще предстоит определить. [19]
    • Hes3 и компоненты сигнальной оси регулируются на критических стадиях перепрограммирования (перепрограммирование эмбриональных фибробластов мыши в эмбриональные стволовые клетки). [20]
    • Мыши, генетически модифицированные без гена Hes3, не способны активировать транскрипционный фактор нейрогенин3 во время регенерации поджелудочной железы (индуцированной обработкой стрептозотоцином). [20] Это указывает на нарушение регенеративной реакции.

    Роль в мозге взрослого человека

    [ редактировать ]

    Как указано выше, сигнальная ось STAT3-Ser/Hes3 регулирует количество нейральных стволовых клеток (а также других типов клеток) в культуре. Это побудило эксперименты определить, может ли тот же путь регулировать количество естественных (эндогенных) нервных стволовых клеток в мозгу взрослых грызунов. Если это так, то это позволит создать новый экспериментальный подход к изучению эффектов увеличения количества эндогенных нейральных стволовых клеток (эНСК). Например, приведет ли это к замене потерянных клеток вновь созданными клетками из эНСК? Или может ли это привести к спасению поврежденных нейронов в моделях нейродегенеративных заболеваний, поскольку известно, что эНСК вырабатывают факторы, которые могут защитить поврежденные нейроны? [21]

    Различные методы лечения, влияющие на сигнальную ось STAT3-Ser/Hes3 (Delta4, ангиопоэтин 2, инсулин или комбинированное лечение, состоящее из всех трех факторов и ингибитора JAK), вызывают увеличение количества эндогенных нервных стволовых клеток, а также поведенческих изменений. восстановление в моделях нейродегенеративных заболеваний . Некоторые данные свидетельствуют о том, что во взрослом мозге фармакологическая активация сигнальной оси STAT3-Ser/Hes3 защищает поврежденные нейроны за счет повышенной нейротрофической поддержки, обеспечиваемой активированными нейральными стволовыми клетками/нейральными клетками-предшественниками, которые можно идентифицировать по экспрессии Hes3:

    • Эти обработки увеличивают количество клеток Hes3+ в несколько раз. [2] [3] [8] [9]
    • Клетки Hes3+ можно выделить и поместить в культуру, где они проявят свойства стволовых клеток. [2] [3] [5] [7] [8]
    • В культуре и in vivo клетки Hes3+ экспрессируют Shh, который поддерживает выживание определенных нейронов [клетки Hes3+ могут также экспрессировать и другие факторы, способствующие выживанию, но пока не идентифицированные). [2] [3]
    • Распределение клеток Hes3+ во взрослом мозге широко распространено, и их можно обнаружить в непосредственной физической близости к различным типам нейронов. [3]
    • Различные методы лечения, которые сходятся к сигнальной оси STAT3-Ser/Hes3, оказывают сходные эффекты в нормальном мозге (увеличение количества клеток Hes3+) и в поврежденном мозге (увеличение количества клеток Hes3+, противодействуют гибели нейронов и улучшают поведенческие реакции). состояние). [2] [3] [7] [9]
    • Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, стимулирует этот сигнальный путь и способствует выживанию нервных стволовых клеток. [10]
    • Мыши, генетически модифицированные без гена Hes3, демонстрируют различия в количестве основного белка миелина (белка, экспрессируемого на миелинизирующих олигодендроцитах) по сравнению с нормальными мышами; У мышей с отсутствием Hes3 также наблюдается другая регуляция этого белка после повреждения олигодендроцитов, вызванного химическим купризоном. [22]

    Последствия для болезни

    [ редактировать ]

    Появляющееся понимание роли eNSC в мозге взрослых млекопитающих предполагает значимость этих клеток для развития заболеваний. Чтобы решить эту проблему, были проведены эксперименты, в которых активация эНСК индуцировалась на моделях заболеваний. Это позволило изучить последствия активации эНСК в больном мозге. Несколько линий доказательств указывают на участие сигнальной оси STAT3-Ser/Hes3 в различных заболеваниях:

    Тканевая цитоархитектура

    [ редактировать ]

    В тканях множество различных типов клеток взаимодействуют друг с другом. В мозге, например, нейроны , астроциты и олигодендроциты (специализированные клетки нервной ткани, каждая из которых выполняет определенные функции) взаимодействуют друг с другом, а также с клетками, образующими кровеносные сосуды. Все эти различные типы клеток могут взаимодействовать со всеми остальными путем производства лигандов, которые могут активировать рецепторы на поверхности клеток других типов клеток. Понимание того, как эти различные типы клеток взаимодействуют друг с другом, позволит предсказать способы активации eNSC. Например, поскольку эНСК обнаруживаются в непосредственной близости от кровеносных сосудов, было высказано предположение, что сигналы (например, лиганды) от клеток, составляющих кровеносный сосуд, действуют на рецепторы, обнаруженные на клеточной поверхности эНСК.

    Эндогенные нейральные стволовые клетки часто находятся в непосредственной физической близости к кровеносным сосудам. Сигналы от кровеносных сосудов регулируют их взаимодействие со стволовыми клетками и вносят вклад в цитоархитектуру ткани. Сигнальная ось STAT3-Ser/Hes3, действующая в клетках Hes3+, является точкой конвергенции для некоторых из этих сигналов (например, Delta4, ангиопоэтин 2). Hes3, в свою очередь, регулируя экспрессию Shh и, возможно, других факторов, также может оказывать влияние на кровеносные сосуды и другие клетки, составляющие их микроокружение.

    Ссылки

    [ редактировать ]
    1. ^ Jump up to: а б Артаванис-Цаконас С., Рэнд, доктор медицинских наук, Лейк Р.Дж. (апрель 1999 г.). «Передача сигналов Notch: контроль судьбы клеток и интеграция сигналов в развитии». Наука . 284 (5415): 770–6. Бибкод : 1999Sci...284..770A . дои : 10.1126/science.284.5415.770 . ПМИД   10221902 .
    2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Андруцеллис-Теотокис А., Лекер Р.Р., Солднер Ф. и др. (август 2006 г.). «Передача сигналов Notch регулирует количество стволовых клеток in vitro и in vivo» . Природа . 442 (7104): 823–6. Бибкод : 2006Natur.442..823A . дои : 10.1038/nature04940 . ПМИД   16799564 . S2CID   4372065 .
    3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Андруцеллис-Теотокис А., Рюгер М.А., Парк Д.М. и др. (август 2009 г.). «Нацеливание на нейронные предшественники во взрослом мозге спасает поврежденные дофаминовые нейроны» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 106 (32): 13570–5. Бибкод : 2009PNAS..10613570A . дои : 10.1073/pnas.0905125106 . ПМК   2714762 . ПМИД   19628689 .
    4. ^ Кагеяма Р., Оцука Т., Кобаяши Т. (июнь 2008 г.). «Роль генов Hes в развитии нейронов». Дев. Рост отличается . 50 (Приложение 1): S97–103. дои : 10.1111/j.1440-169X.2008.00993.x . ПМИД   18430159 . S2CID   25283902 .
    5. ^ Jump up to: а б с д и ж г Андруцеллис-Теотокис А., Рюгер М.А., Парк Д.М. и др. (2010). «Ангиогенные факторы стимулируют рост взрослых нервных стволовых клеток» . ПЛОС ОДИН . 5 (2): е9414. Бибкод : 2010PLoSO...5.9414A . дои : 10.1371/journal.pone.0009414 . ПМК   2829079 . ПМИД   20195471 .
    6. ^ Леви Д.Е., Дарнелл Дж.Э. (сентябрь 2002 г.). «Статистика: транскрипционный контроль и биологическое воздействие». Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 3 (9): 651–62. дои : 10.1038/nrm909 . ПМИД   12209125 . S2CID   13024396 .
    7. ^ Jump up to: а б с д и ж г Андруцеллис-Теотокис А., Рюгер М.А., Мхикян Х., Корб Э., Маккей Р.Д. (2008). «Сигнальные пути, контролирующие нервные стволовые клетки, замедляют прогрессирование заболевания головного мозга» . Холодный источник Харб. Симп. Квант. Биол . 73 : 403–10. дои : 10.1101/sqb.2008.73.018 . ПМИД   19022746 .
    8. ^ Jump up to: а б с д и Андруцеллис-Теотокис А., Уолбридж С., Парк Д.М., Лонсер Р.Р., Маккей Р.Д. (2010). «Холерный токсин регулирует сигнальный путь, критически важный для распространения культур нервных стволовых клеток из мозга плода и взрослых грызунов» . ПЛОС ОДИН . 5 (5): е10841. Бибкод : 2010PLoSO...510841A . дои : 10.1371/journal.pone.0010841 . ПМК   2877108 . ПМИД   20520777 .
    9. ^ Jump up to: а б с д Масджкур Дж., Рюгер М.А., Борнштейн С.Р., Маккей Р., Андруцеллис-Теотокис А. (ноябрь 2012 г.). «Нейроваскулярные сигналы предполагают механизм распространения активации эндогенных стволовых клеток по кровеносным сосудам» . Цели применения лекарств при расстройствах нейронов ЦНС . 11 (7): 805–17. дои : 10.2174/1871527311201070805 . ПМЦ   3580829 . ПМИД   23131162 .
    10. ^ Jump up to: а б с Охта С., Мисава А., Фукая Р. и др. (июль 2012 г.). «Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) способствует выживанию клеток и пролиферации нервных стволовых клеток/клеток-предшественников» . Дж. Клеточная наука . 125 (Часть 13): 3210–20. дои : 10.1242/jcs.102210 . ПМИД   22454509 .
    11. ^ Jump up to: а б с Пак Д.М., Юнг Дж., Масджкур Дж. и др. (2013). «Hes3 регулирует количество клеток в культурах мультиформной глиобластомы с характеристиками стволовых клеток» . Научный представитель . 3 : 1095. Бибкод : 2013NatSR...3E1095P . дои : 10.1038/srep01095 . ПМК   3566603 . ПМИД   23393614 .
    12. ^ Цинь Х.Р., Ким Х.Дж., Ким Дж.И. и др. (октябрь 2008 г.). «Активация преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 посредством фосфомиметического серина 727 способствует онкогенезу простаты независимо от фосфорилирования тирозина 705» . Рак Рез . 68 (19): 7736–41. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1125 . ПМЦ   2859454 . ПМИД   18829527 .
    13. ^ Jump up to: а б с Масджкур Дж. и др. (июль 2014 г.). «Определенная, контролируемая система культивирования первичных предшественников хромаффинов крупного рогатого скота выявляет новые биомаркеры и модуляторы» . Стволовые клетки Transl Med . 3 (7): 801–8. дои : 10.5966/sctm.2013-0211 . ПМК   4073824 . ПМИД   24855275 .
    14. ^ Масджкур Дж. и др. (декабрь 2014 г.). «Hes3 экспрессируется в островках поджелудочной железы взрослых и регулирует экспрессию генов, рост клеток и высвобождение инсулина» . J Биол Хим . 289 (51): 35503–16. дои : 10.1074/jbc.M114.590687 . ПМЦ   4271235 . ПМИД   25371201 .
    15. ^ Салевский Р.П. и др. (февраль 2013 г.). «Поколение дефинитивных нейральных стволовых клеток из плюрипотентных стволовых клеток, индуцированных транспозоном PiggyBac, может быть усилено путем индукции сигнального пути NOTCH» . Стволовые клетки Dev . 22 (3): 383–96. дои : 10.1089/scd.2012.0218 . ПМЦ   3549637 . ПМИД   22889305 .
    16. ^ Оя С., Ёсикава Г., Такай К. и др. (май 2008 г.). «Регион-специфический пролиферативный ответ нейрональных предшественников на экзогенную стимуляцию факторами роста после ишемии». НейроОтчет . 19 (8): 805–9. doi : 10.1097/WNR.0b013e3282ff8641 . ПМИД   18463491 . S2CID   32961652 .
    17. ^ Ван Л., Чопп М., Чжан Р.Л. и др. (февраль 2009 г.). «Путь Notch опосредует расширение пула предшественников и дифференцировку нейронов во взрослых нервных клетках-предшественниках после инсульта» . Нейронаука . 158 (4): 1356–63. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.10.064 . ПМК   2757073 . ПМИД   19059466 .
    18. ^ Масджкур Дж., Позер С.В., Николакопулу П., Хрусос Г., Маккей Р.Д., Борнштейн С.Р., Джонс П.М., Андруцеллис-Теотокис А. (2016). «Развитие и регенерация эндокринной поджелудочной железы: неканонические идеи биологии нейронных стволовых клеток» . Диабет . 65 (2): 314–30. дои : 10.2337/db15-1099 . ПМИД   26798118 .
    19. ^ Кэссиди Дж. П. и др. (декабрь 2014 г.). «Прямое преобразование клеток печени взрослых мышей и В-лимфоцитов в нервные стволовые клетки» . Отчеты о стволовых клетках . 3 (6): 948–56. дои : 10.1016/j.stemcr.2014.10.001 . ПМК   4264067 . ПМИД   25454632 .
    20. ^ Jump up to: а б Позер С.В., Ченовет Дж.Г., Колантуони С., Масджкур Дж., Хрусос Г., Борнштейн С.Р., Маккей Р.Д. и Андруцеллис-Теотокис А. (2015). «Закулисное перепрограммирование: неканонические сигнальные пути нервных стволовых клеток открывают новые, невидимые регуляторы пластичности тканей с терапевтическим значением» . Стволовые клетки Transl Med . 4 (11): 1251–7. дои : 10.5966/sctm.2015-0105 . ПМЦ   4622411 . ПМИД   26371344 .
    21. ^ Киттаппа Р., Борнштейн С.Р., Андруцеллис-Теотокис А. (декабрь 2012 г.). «Роль эНСК в нейродегенеративных заболеваниях». Мол. Нейробиол . 46 (3): 555–62. дои : 10.1007/s12035-012-8303-8 . ПМИД   22821143 . S2CID   15584289 .
    22. ^ Тутуна Л., Николакопулу П., Позер С.В., Масйкур Дж., Арпс-Форкер С., Труллинаки М., Гроссклаус С., Босак В., Фридрих У., Цимссен Т., Борнштейн С.Р., Чавакис Т., Андруцеллис-Теотокис А. (2016). «Экспрессия Hes3 в мозге взрослой мыши регулируется во время демиелинизации и ремиелинизации». Исследования мозга . 1642 : 124–30. дои : 10.1016/j.brainres.2016.03.014 . ПМИД   27018293 . S2CID   6976213 .
    [ редактировать ]
    Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hes3_signaling_axis&oldid=1205619572"
    Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
    Arc.Ask3.Ru
    Номер скриншота №: 7e6b4086842b8dce0104bda136f1a46f__1707521340
    URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/7e/6f/7e6b4086842b8dce0104bda136f1a46f.html
    Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
    Hes3 signaling axis - Wikipedia
    Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)