Долгоживущая плазматическая клетка

Долгоживущие плазматические клетки ( LLPC ) представляют собой отдельную подгруппу плазматических клеток , которые играют решающую роль в поддержании гуморальной памяти и долговременного иммунитета. ^{[ 1 ]} высокоаффинные антитела Они постоянно производят и секретируют в кровоток , в отличие от В-клеток памяти , которые находятся в состоянии покоя и быстро реагируют на антигены при их вызове. ^{[ 2 ]}

Первоначально считалось, что В-клетки памяти пополняют LLPC. ^{[ 1 ]} Однако продукция аллерген-специфических IgE при трансплантации костного мозга у лиц, не страдающих аллергией, позволяет предположить, что LLPC могут быть долгоживущими. Аллергия развивалась без антигенной рестимуляции. ^{[ 2 ]} Это привело к пониманию того, что LLPC являются долгоживущими клетками, способствующими устойчивому производству специфических антител. ^{[ 3 ]}

Ниша ООО

Ниша долгоживущих плазматических клеток является предметом продолжающихся исследований, и хотя некоторые аспекты понятны, остается много вопросов. LLPC по своей природе не являются долгоживущими, и их выживание зависит от доступа к специфическим нишам, способствующим выживанию, в костном мозге (BM), вторичных лимфоидных органах , тканях слизистой оболочки и участках воспаления . БМ традиционно считается основным местом проживания ООО, предлагая динамичную микросреду, способствующую формированию сложных ниш. Однако недавние исследования показали, что LLPC могут также располагаться в других местах, например, в лимфоидной ткани кишечника (GALT), где они в первую очередь продуцируют антитела IgA. ^{[ 2 ]}

Маркеры клеток

Четкие маркеры, отличающие LLPC, еще полностью не выяснены. Однако LLPC демонстрируют характер экспрессии генов , характеризующийся подавлением регуляции презентации антигена и B-клеточного рецептора генов, связанных с функцией (BCR). И наоборот, при LLPC активируется лишь небольшое количество генов. Сюда входят антиапоптотические гены, такие как MCL1 и ZNF667 , гены, связанные со стрессом ER, такие как ERO1LB и MANF, а также сохранение TFBS и SRF в костном мозге. ^{[ 2 ]}

Более того, уровни экспрессии поверхностных маркеров, таких как CD38 и CD19 , различаются среди плазматических клеток и связаны с функциональными различиями. Эти различия включают выработку плазматическими клетками либо высокоаффинных, либо низкоаффинных антител. ^{[ 4 ]}

Более того, внутренние и внешние факторы способствуют выживанию LLPC посредством различных механизмов. LLPC полагаются на внутренние сигналы для своего долгосрочного выживания и функционирования. Уникальные метаболические пути, включая аутофагию и развернутый белковый ответ (UPR), необходимы для LLPC, чтобы справиться с высокой белковой нагрузкой и стрессом ER , вызванным непрерывным производством антител. ^{[ 2 ]}

Внутренние факторы:

BCMA ( антиген созревания B-клеток ): повышающая регуляция антиапоптотических генов предотвращает запрограммированную гибель клеток LLPC.
STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3): LLPC реагирует на передачу сигналов интерлейкина 6 (IL-6), IL-10 и IL-21, что запускает нижестоящую передачу сигналов выживания, связанную с этими цитокинами.
Айолос: Этот фактор способствует образованию LLPC, которые продуцируют высокоаффинные антитела.
CD93 : Возможно, существует связь между CD93 и регуляцией BLIMP-1 , ключевого фактора транскрипции, который влияет на зрелый фенотип LLPC и продукцию ими высокоаффинных антител.
CD28 : Передача сигналов через мотив Vav/Grb2 может индуцировать передачу сигналов NF-κB и экспрессию BLIMP-1. Взаимодействие CD28 с его лигандами CD80/ CD86 способствует передаче сигналов через дендритные клетки (ДК) и повышению регуляции IL-6.
Аутофагия (Atg5): LLPC использует аутофагию как механизм рециркуляции для снабжения метаболическими субстратами и устранения неправильно свернутых белков.
Метаболический профиль: LLPC поглощает глюкозу для гликозилирования антител. Они также могут переключаться на гликолиз и импортировать пируват в митохондрии в неоптимальных условиях.
ENPP1: Этот фермент регулирует гомеостаз глюкозы и метаболический путь при LLPC. ^{[ 2 ]}

Внешние факторы: Ниша LLPC состоит из различных внешних факторов, которые поддерживают выживание и функционирование LLPC.

Стромальные клетки, экспрессирующие CXCL12, являются сигналом возвращения для LLPC, экспрессирующих рецептор CXCR4 , облегчая их миграцию в определенные ниши.
Мегакариоциты и базофилы производят растворимые факторы, такие как APRIL и BAFF, которые способствуют выживанию LLPC.
LLPC взаимодействуют с дендритными клетками (DC), Т-фолликулярными хелперными клетками (Tfh) и регуляторными Т-клетками (Treg) посредством взаимодействий на клеточной поверхности и цитокинов , что дополнительно влияет на их выживаемость и функцию LLPC. ^{[ 2 ]}

LLPC против наивных B-клеток

Морфологически LLPC демонстрируют отчетливые изменения, такие как расширение грубой эндоплазматической сети (ER), что отражает их специализированную роль в выработке антител. ^{[ 5 ]} Большая часть мРНК , синтезируемой LLPC, предназначена для иммуноглобулинов, что указывает на их основную функцию и потерю других клеточных способностей. ^{[ 6 ]} В следующих двух таблицах показаны важные свойства между наивными В-клетками и плазматическими клетками.


B-клетки
Имя	Функция
Поверхностный иммуноглобулин (Ig)	Наивные В-клетки экспрессируют поверхностный Ig, который служит рецептором В-клеток (BCR) для распознавания антигена.
Поверхность MHC класса II	Наивные В-клетки представляют антигены Т-хелперным клеткам через молекулы поверхностного главного комплекса гистосовместимости класса II ( MHC II ), инициируя Т-клеточно -зависимые иммунные ответы.
Индуцируемый рост	Наивные В-клетки можно стимулировать к пролиферации и дифференцировке при встрече с антигеном и соответствующими костимулирующими сигналами.
Соматическая гипермутация	Во время реакции зародышевого центра наивные В-клетки подвергаются соматической гипермутации , которая приводит к случайным мутациям в вариабельных областях их генов иммуноглобулинов. Этот процесс приводит к образованию В-клеток с повышенным сродством к антигену.
Переключатель изотипа	Наивные В-клетки могут подвергаться переключению изотипа — процессу, который изменяет константную область молекулы иммуноглобулина, что позволяет производить различные изотипы антител с различными эффекторными функциями.


Плазматические клетки
Имя	Функция
Внутренняя высокая скорость секреции Ig	Плазматические клетки — это высокоспециализированные клетки, секретирующие антитела. У них большая и активная эндоплазматическая сеть , которая позволяет им производить и секретировать большое количество иммуноглобулинов.
Поверхностный MHC класса II с пониженной регулировкой	Плазматические клетки значительно снижают поверхностную экспрессию молекул MHC класса II. В результате они имеют ограниченную способность презентации антигена.
Ограниченный индуцируемый рост	В отличие от наивных В-клеток, плазматические клетки обладают ограниченной пролиферативной способностью. Как только они дифференцируются из В-клеток, они сосредотачиваются на производстве антител, а не на дальнейшей экспансии.
Нет соматической гипермутации	Плазматические клетки не подвергаются соматической гипермутации. Вместо этого они представляют собой конечный продукт реакции зародышевого центра и отвечают за выработку высокоаффинных антител, вырабатываемых мутировавшими В-клетками. ^{[ 7 ]}

Память против судьбы плазмы

После иммунного ответа В-клетки подвергаются созреванию аффинности , что повышает силу связывания их антител со специфическим антигеном. В-клетки с антителами с более высоким сродством отбираются для выживания и подвергаются дальнейшему делению и циклам созревания аффинности в специализированных структурах, называемых зародышевыми центрами (GC). Этот процесс включает соматическую гипермутацию (SHM), приводящую к генетическим изменениям, повышающим аффинность антитела. В-клетки с антителами с более высоким сродством могут пойти двумя путями:

Плазматические клетки. Эти В-клетки дифференцируются в плазматические клетки, которые мигрируют в ниши выживания, такие как костный мозг. Плазматические клетки непрерывно секретируют антитела на протяжении всей жизни человека.
B-клетки памяти. Эти B-клетки могут стать B-клетками памяти, не дифференцируясь в плазматические клетки. Они сохраняют свою первоначальную форму антител (IgM+) и имеют меньше генетических мутаций . В-клетки памяти либо циркулируют по организму, либо находятся в определенных тканях. Они могут быстро реагировать на вторичные инфекции и могут переключать классы антител.

В целом, плазматические клетки обеспечивают непрерывную выработку антител, тогда как В-клетки памяти представляют собой резервуар уже существующих В-клеток, которые могут вызвать быстрый и эффективный иммунный ответ при повторном воздействии антигена. ^{[ 8 ]}

Иммунная система имеет две основные линии защиты, обеспечивающие длительную защиту от повторного заражения патогеном : долгоживущие плазматические клетки и В-клетки памяти. Долгоживущие плазматические клетки вырабатывают защитные антитела, а В-клетки памяти могут реагировать на повторное заражение патогенами и их вариантами. Первая стенка состоит из долгоживущих плазматических клеток костного мозга. Эти плазматические клетки секретируют особые антитела, которые были тщательно отобраны для воздействия на антигены ранее встреченного патогена. Эти антитела образуют барьер против повторного заражения гомологичными патогенами. Однако различные патогены могут найти дыры в этой стене. Затем эти патогены сталкиваются со второй стеной, а именно с В-клетками памяти, которые были менее тщательно отобраны и сохраняют более широкий диапазон антигенного сродства и специфичности. В-клетки памяти активируются с помощью варианта патогена для дифференцировки в долгоживущие плазматические клетки или для повторного проникновения в зародышевые центры для пополнения пула В-клеток памяти. ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Радбрух, Андреас (2006). «Компетентность и конкуренция: задача стать долгоживущей плазматической клеткой». Обзоры природы Иммунология . 6 (1): 741–750. дои : 10.1038/nri1886 . ПМИД 16977339 . S2CID 23664563 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лайтман, Шивана М.; Атли, Адам; Ли, Кельвин П. (2019). «Выживание долгоживущих плазматических клеток (LLPC): собираем головоломку» . Границы в иммунологии . 10 :965. дои : 10.3389/fimmu.2019.00965 . ПМК 6510054 . ПМИД 31130955 .
^ Бриньольфссон, Сиггейр Ф. (2017). «Долгоживущие плазматические клетки в костном мозге человека могут быть либо CD19+, либо CD19–» . Кровь продвигается . 1 (13): 835–838. дои : 10.1182/bloodadvances.2017004481 . ПМК 5727810 . ПМИД 29296727 .
^ Джессика, Халлили (2015). «Долгоживущие плазматические клетки содержатся в субпопуляции CD19-CD38hiCD138+ в костном мозге человека». Иммунитет . 43 (1): 131–145.
^ Голдфингер, Мейдан (2019). «Синтез белка в плазматических клетках регулируется перекрестными помехами между стрессом эндоплазматического ретикулума и передачей сигналов mTOR» . Европейский журнал иммунологии . 41 (2): 491–502. дои : 10.1002/eji.201040677 . ПМИД 21268018 . S2CID 25122090 .
^ Нгуен, Доан (2019). «Факторы, влияющие на раннее созревание клеток, секретирующих антитела, в долгоживущие плазматические клетки» . Границы в иммунологии . 10 : 2138. дои : 10.3389/fimmu.2019.02138 . ПМК 6749102 . ПМИД 31572364 .
^ Ву. «Кафедра пищевых наук Национального Тайваньского университета океана» (PDF) . Проверено 22 июня 2023 г.
^ Кили, Лиам (2021). «Достижения в понимании формирования и судьбы В-клеточной памяти в ответ на иммунизацию или инфекцию». Оксфордская открытая иммунология . 21 .
^ Мунир, Аккая (2019). «В-клеточная память: построение двух стен защиты от патогенов». Обзоры природы Иммунология . 20 (1): 229–238.

[Andreas_Radbruch-1] Jump up to: ^а ^б Радбрух, Андреас (2006). «Компетентность и конкуренция: задача стать долгоживущей плазматической клеткой». Обзоры природы Иммунология . 6 (1): 741–750. дои : 10.1038/nri1886 . ПМИД 16977339 . S2CID 23664563 .

[Shivana-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лайтман, Шивана М.; Атли, Адам; Ли, Кельвин П. (2019). «Выживание долгоживущих плазматических клеток (LLPC): собираем головоломку» . Границы в иммунологии . 10 :965. дои : 10.3389/fimmu.2019.00965 . ПМК 6510054 . ПМИД 31130955 .

[Siggeir-3] Бриньольфссон, Сиггейр Ф. (2017). «Долгоживущие плазматические клетки в костном мозге человека могут быть либо CD19+, либо CD19–» . Кровь продвигается . 1 (13): 835–838. дои : 10.1182/bloodadvances.2017004481 . ПМК 5727810 . ПМИД 29296727 .

[4] Джессика, Халлили (2015). «Долгоживущие плазматические клетки содержатся в субпопуляции CD19-CD38hiCD138+ в костном мозге человека». Иммунитет . 43 (1): 131–145.

[5] Голдфингер, Мейдан (2019). «Синтез белка в плазматических клетках регулируется перекрестными помехами между стрессом эндоплазматического ретикулума и передачей сигналов mTOR» . Европейский журнал иммунологии . 41 (2): 491–502. дои : 10.1002/eji.201040677 . ПМИД 21268018 . S2CID 25122090 .

[6] Нгуен, Доан (2019). «Факторы, влияющие на раннее созревание клеток, секретирующих антитела, в долгоживущие плазматические клетки» . Границы в иммунологии . 10 : 2138. дои : 10.3389/fimmu.2019.02138 . ПМК 6749102 . ПМИД 31572364 .

[7] Ву. «Кафедра пищевых наук Национального Тайваньского университета океана» (PDF) . Проверено 22 июня 2023 г.

[8] Кили, Лиам (2021). «Достижения в понимании формирования и судьбы В-клеточной памяти в ответ на иммунизацию или инфекцию». Оксфордская открытая иммунология . 21 .

[9] Мунир, Аккая (2019). «В-клеточная память: построение двух стен защиты от патогенов». Обзоры природы Иммунология . 20 (1): 229–238.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]