Двойная минута

Двойные минуты ( DM ) представляют собой небольшие фрагменты внехромосомной ДНК , которые наблюдались в большом количестве опухолей человека, включая опухоли молочной железы, легких, яичников, толстой кишки и, в первую очередь, нейробластому . Они являются проявлением амплификации генов в результате хромотрипсиса . ^{[ 1 ]} во время развития опухолей, которые дают клеткам избирательные преимущества для роста и выживания. Это селективное преимущество является результатом того, что двойные минуты часто содержат амплифицированные онкогены и гены, участвующие в устойчивости к лекарствам . настоящие хромосомы , состоят из хроматина и реплицируются в ядре клетки DM, как и во время клеточного деления . В отличие от типичных хромосом, они состоят из кольцевых фрагментов ДНК размером до нескольких миллионов пар оснований и не содержат центромер или теломер . Вдобавок к этому, у них часто отсутствуют ключевые регуляторные элементы , позволяющие генам конститутивно экспрессироваться . Термин вкДНК можно использовать для обозначения DM в более общем смысле. Термин «двойная минута» возник из-за визуализации этих особенностей под микроскопом; двойное, потому что точки были найдены парами, и минутное, потому что они были крошечными.

Формирование

Наиболее часто предлагаемый механизм образования СД - это хромотрипсис, при котором в одном катастрофическом событии происходит до сотен геномных структур, а фрагменты хромосом, которые не реинтегрируются, соединяются, образуя СД. ^{[ 1 ]} Были предложены и другие модели формирования СД, помимо хромотрипсиса. В модели «делеция плюс эписома», также известной как «модель эписомы», сегменты ДНК вырезаются из интактной хромосомы, циркуляризируются, а затем амплифицируются в DM путем взаимной рекомбинации . ^{[ 2 ]} Модель «транслокация-иссечение-удаление-амплификация» подтверждает, что во время события транслокации DM образуются из области точки разрыва, в процессе удаляя гены, которые амплифицированы из хромосомы. ^{[ 3 ]} Другой предполагаемый механизм - это многоэтапный эволюционный процесс, показанный на клеточной линии GLC1, в котором серия хромосомных мутаций внутри ампликонов создает субпопуляции DM. ^{[ 4 ]} Помимо этих моделей, некоторые исследования предполагают другие процессы формирования СД, такие как разрушение гомогенно окрашиваемой области (HSR) после слияния клеток, ^{[ 5 ]} через хромосомные разрывы из-за гипоксии , вызванной активацией ломких участков , ^{[ 6 ]} или снижение уровня метилирования ДНК . ^{[ 7 ]}

Роль в амплификации генов

Образование DM особенно важно из-за его роли в амплификации генов. В дополнение к своей способности содержать гены, DM автономно реплицируются, способствуя дальнейшей амплификации генов. ^{[ 2 ]} Круглая и менее сжатая структура DM также позволяет повысить уровень транскрипции за счет более открытой конформации, более доступной для транскрипционных элементов и контакта с энхансерами. ^{[ 8 ]} Цикл «разрыв-слияние-мост» , описывающий событие, при котором потеря теломер вызывает повторное соединение и разделение сестринских хроматид при делении клеток, является популярной моделью для объяснения амплификации внутрихромосомных генов. Хотя этот процесс не приводит к непосредственному образованию DM, предполагается, что он является ранним шагом в их формировании, поэтому может также способствовать амплификации генов с помощью DM. ^{[ 9 ]}

Роль в раке

Присутствие СД в опухолевых клетках является довольно редким явлением, но было обнаружено, что некоторые виды рака имеют высокий уровень заболеваемости. Обширный поиск в базе данных онкологических заболеваний показал, что около 1,4% всех случаев являются положительными для СД, а из всех типов рака нейробластома имеет самую высокую частоту СД - 31,7%. ^{[ 10 ]} Амплификация специфических генов, которые поддерживают рост опухолевых клеток, таких как онкогены или гены, устойчивые к лекарствам, имеет решающее значение для распространения злокачественных опухолей в клетках . ^{[ 11 ]} Таким образом, благодаря их роли в амплификации генов наличие ДМ может быть фактором ускорения роста опухоли. Одним из примеров этого является амплификация гена MYC, способствующая СД, у пациентов с острым миелоидным лейкозом , событие, которое коррелирует с плохой выживаемостью. ^{[ 12 ]} Было показано, что индуцирование потери внехромосомно амплифицированных генов в опухолевых клетках человека снижает туморогенность, поэтому устранение DM или других вкДНК, несущих онкогены, является одним из предлагаемых направлений исследований в области лечения рака. ^{[ 13 ]}

Помимо амплификации генов, ДМ играют роль в развитии рака, управляя эволюцией опухоли и устойчивостью к лечению. Хотя у DM отсутствуют центромеры и теломеры, которые обычно необходимы для разделения хромосомного материала во время клеточного деления, они могут сегрегировать в ядро дочерней клетки , связываясь с теломерными концами митотических хромосом. ^{[ 14 ]} Этот процесс приводит к различному распределению, а неравномерное деление количества DM, передаваемых клеткам-потомкам, увеличивает гетерогенность опухоли , стимулируя эволюцию опухоли и увеличивая вероятность того, что опухолевые клетки приобретут селективное преимущество. ^{[ 15 ]} Амплифицированные гены, помимо того, что находятся в СД, также могут располагаться в хромосомных HSR. Взаимная конверсия между DM и HSR была предложена как механизм устойчивости к химиотерапии, поскольку онкогены, на которые воздействует медикаментозное лечение, избирательно удаляются из внехромосомной ДНК, но вновь появляются после отмены препарата. ^{[ 16 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Стивенс П.Дж., Гринман К.Д., Фу Б. и др. (2011). «Массивная геномная перестройка, произошедшая в результате единственного катастрофического события во время развития рака» . Клетка . 144 (1): 27–40. дои : 10.1016/j.cell.2010.11.055 . ПМК 3065307 . ПМИД 21215367 .
^ Jump up to: ^а ^б Кэрролл, С.М.; ДеРоуз, ML; Годрэ, П; Мур, CM; Нидхэм-Вандевантер, ДР; Фон Хофф, Д.Д.; Валь, генеральный директор (апрель 1988 г.). «Двуминутные хромосомы могут быть получены из предшественников, полученных в результате хромосомной делеции» . Молекулярная и клеточная биология . 8 (4): 1525–1533. дои : 10.1128/mcb.8.4.1525-1533.1988 . ПМК 363312 . ПМИД 2898098 .
^ Ван Рой, Надин; Вандесомпель, Джо; Ментен, Бьёрн; Нильссон, Хелен; Де Смет, Элс; Рокки, Мариано; Де Паепе, Энн; Полман, Свен; Спелеман, Фрэнк (февраль 2006 г.). «Механизм транслокации-иссечения-делеции-амплификации, приводящий к несинтенической коамплификации MYC и ATBF1». Гены, хромосомы и рак . 45 (2): 107–117. дои : 10.1002/gcc.20272 . ПМИД 16235245 . S2CID 37969207 .
^ Л'Абате, Альберто; Пятно, Джемма; Д'Аддаббо, Пьетро; Лоносе, Анджело; Птолемей, Дорон; Тромбетта, Доменико; Кок, Клаас; Бартенхаген, Кристоф; Уилан, Кристофер В.; Палумбо, Орацио; Севергнини, Марко; Чифола, Ингрид; Дугас, Мартин; Карелла, Массимо; Де Беллис, Джанлука; Рокки, Мариано; Карбоне, Люсия; Сторлацци, Клелия Тициана (18 августа 2014 г.). «Геномная организация и эволюция двойных минут / гомогенно окрашенных областей с амплификацией MYC при раке человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (14): 9131–9145. дои : 10.1093/nar/gku590 . ПМК 4132716 . ПМИД 25034695 .
^ Иман, Д.С.; Шей, JW (15 августа 1989 г.). «Модификация амплификации гена myc в гибридах соматических клеток человека». Исследования рака . 49 (16): 4417–22. ПМИД 2568170 .
^ Кокель, Арно; Толедо, Франк; Стерн, Сабина; Бит, Энн; Дебатисс, Мишель (август 1998 г.). «Новая роль гипоксии в прогрессировании опухоли» . Молекулярная клетка . 2 (2): 259–265. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80137-9 . ПМИД 9734364 .
^ Симидзу, Нориаки; Ханада, Наоюки; Утани, Кохичи; Секигути, Наоки (1 октября 2007 г.). «Взаимное преобразование внутри- и внехромосомных участков амплификации генов путем модуляции экспрессии генов и метилирования ДНК». Журнал клеточной биохимии . 102 (2): 515–529. дои : 10.1002/jcb.21313 . ПМИД 17390337 . S2CID 29967930 .
^ Вэй, Дж; Ву, С; Мэн, Х; Ли, М; Ню, Вт; Жан, Ю; Джин, Л; Дуань, Ю; Цзэн, З; Сюн, Вт; Ли, Г; Чжоу, М (2020). «Биогенез и роль внехромосомных онкогенов, участвующих в канцерогенезе и эволюции» . Американский журнал исследований рака . 10 (11): 3532–3550. ПМЦ 7716155 . ПМИД 33294253 .
^ Ло, Энтони Вл; Сабатье, Лор; Фулади, Бижан; Поттье, Жеральдин; Рикул, Мишель; Мумане, Джон П. (2002). «Амплификация ДНК с помощью циклов разрыва/слияния/мостика, инициируемых спонтанной потерей теломер в линии раковых клеток человека» . Неоплазия . 4 (6): 531–538. дои : 10.1038/sj.neo.7900267 . ПМК 1503667 . ПМИД 12407447 .
^ Мовафаг, А; Мирфахраи, Р; Мусави-Джаррахи, А (2011). «Частота встречаемости двухминутных хромосом при раке, с особым акцентом на лейкемию». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 12 (12): 3453–6. ПМИД 22471496 .
^ Симидзу, Н. (28 сентября 2021 г.). «Амплификация генов и внехромосомная кольцевая ДНК» . Гены . 12 (10): 1533. doi : 10.3390/genes12101533 . ПМЦ 8535887 . ПМИД 34680928 .
^ Вонг, К.Ф.; Сиу, LL; Вонг, WS (февраль 2014 г.). «Двойные минуты и амплификация MYC: комбинированное исследование Мэй-Грюнвальда-Гимзы и флуоресцентная гибридизация in situ» . Американский журнал клинической патологии . 141 (2): 280–4. дои : 10.1309/AJCPWUBGT7C0LHIN . ПМИД 24436278 .
^ Фон Хофф, Д.Д.; МакГилл, младший; Форсет, Би Джей; Дэвидсон, КК; Брэдли, ТП; Ван Девантер, доктор медицинских наук; Валь, генеральный директор (1 сентября 1992 г.). «Устранение экстрахромосомно амплифицированных генов MYC из опухолевых клеток человека снижает их онкогенность» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8165–9. дои : 10.1073/pnas.89.17.8165 . ПМК 49877 . ПМИД 1518843 .
^ Канда, Т; Выдра, М; Валь, генеральный директор (январь 2001 г.). «Митотическая сегрегация вирусных и клеточных ацентрических внехромосомных молекул путем привязки хромосом». Журнал клеточной науки . 114 (Часть 1): 49–58. дои : 10.1242/jcs.114.1.49 . ПМИД 11112689 .
^ Верхаак, RGW; Бафна, В; Мишель, PS (май 2019 г.). «Внехромосомная амплификация онкогенов в патогенезе и эволюции опухолей» . Обзоры природы. Рак . 19 (5): 283–288. дои : 10.1038/s41568-019-0128-6 . ПМЦ 7168519 . ПМИД 30872802 .
^ Натансон, Д.А.; Джини, Б; Моттахеде, Дж; Висный, К; Кога, Т; Гомес, Дж; Эскин, А; Хван, К; Ван, Дж; Масуи, К; Паукар, А; Ян, Х; Охаси, М; Чжу, С; Выкоски, Дж; Рид, Р; Нельсон, Сан-Франциско; Клоузи, ТФ; Джеймс, компакт-диск; Рао, ПН; Корнблюм, Гавайи; Хит, младший; Кавени, ВК; Фурнари, ФБ; Мишель, PS (3 января 2014 г.). «Сопротивление таргетной терапии, опосредованное динамической регуляцией внехромосомной мутантной ДНК EGFR» . Наука . 343 (6166): 72–6. Бибкод : 2014Sci...343...72N . дои : 10.1126/science.1241328 . ПМК 4049335 . ПМИД 24310612 .

Баскин, Ф; Розенберг, Р.Н.; Дев, В. (июнь 1981 г.). «Корреляция двухминутных хромосом с нестабильной перекрестной устойчивостью к множеству лекарств у мутантов по поглощению клеток нейробластомы» . Proc Natl Acad Sci США . 78 (6): 3654–3658. Бибкод : 1981PNAS...78.3654B . дои : 10.1073/pnas.78.6.3654 . ПМК 319629 . ПМИД 6943568 . Бесплатный полнотекстовый вариант.
Баркер П.Е. (февраль 1982 г.). «Двойные минуты в опухолевых клетках человека». Генетика рака и цитогенетика . 5 (1): 81–94. дои : 10.1016/0165-4608(82)90043-7 . ПМИД 6175392 .
Мастерс, Дж; Кили, Б; Гей, Х; Аттарди, Дж. (1982). «Вариабельное содержание двухминутных хромосом не коррелирует со степенью нестабильности фенотипа в устойчивых к метотрексату клеточных линиях человека» . Мол Клеточная Биол . 2 (5): 498–507. дои : 10.1128/mcb.2.5.498 . ПМК 369819 . ПМИД 7110138 . Бесплатный полнотекстовый вариант.
Симидзу, Н; Капур, Р.; Нанива, С; Сакамару, Н; Ямада, Т; Ямамура, ЮК; Утани, КИ (20 марта 2019 г.). «Поколение и поддержание ацентрических стабильных двойных минут из плеч хромосом в межвидовых гибридных клетках» . BMC Молекулярная и клеточная биология . 20 (1): 2. дои : 10.1186/s12860-019-0186-3 . ПМК 6446505 . ПМИД 31041889 .
Сторлацци, Коннектикут; Лоноче, А; Гуастадисеньо, MC; Тромбетта, Д; Д'Аддаббо, П; Дэниел, Дж; Л'Аббат, А; Маккиа, Г; Сурасе, К; Кок, К; Ульманн, Р; Пургато, С; Палумбо, Орегон; Карелла, М; Амброс, ПФ; Рокки, М. (сентябрь 2010 г.). «Амплификация генов в виде двойных минут или гомогенно окрашенных областей в солидных опухолях: происхождение и структура» . Геномные исследования . 20 (9): 1198–206. дои : 10.1101/гр.106252.110 . ПМЦ 2928498 . ПМИД 20631050 .

[Stephens2011-1] Jump up to: ^а ^б Стивенс П.Дж., Гринман К.Д., Фу Б. и др. (2011). «Массивная геномная перестройка, произошедшая в результате единственного катастрофического события во время развития рака» . Клетка . 144 (1): 27–40. дои : 10.1016/j.cell.2010.11.055 . ПМК 3065307 . ПМИД 21215367 .

[Carroll1988-2] Jump up to: ^а ^б Кэрролл, С.М.; ДеРоуз, ML; Годрэ, П; Мур, CM; Нидхэм-Вандевантер, ДР; Фон Хофф, Д.Д.; Валь, генеральный директор (апрель 1988 г.). «Двуминутные хромосомы могут быть получены из предшественников, полученных в результате хромосомной делеции» . Молекулярная и клеточная биология . 8 (4): 1525–1533. дои : 10.1128/mcb.8.4.1525-1533.1988 . ПМК 363312 . ПМИД 2898098 .

[3] Ван Рой, Надин; Вандесомпель, Джо; Ментен, Бьёрн; Нильссон, Хелен; Де Смет, Элс; Рокки, Мариано; Де Паепе, Энн; Полман, Свен; Спелеман, Фрэнк (февраль 2006 г.). «Механизм транслокации-иссечения-делеции-амплификации, приводящий к несинтенической коамплификации MYC и ATBF1». Гены, хромосомы и рак . 45 (2): 107–117. дои : 10.1002/gcc.20272 . ПМИД 16235245 . S2CID 37969207 .

[4] Л'Абате, Альберто; Пятно, Джемма; Д'Аддаббо, Пьетро; Лоносе, Анджело; Птолемей, Дорон; Тромбетта, Доменико; Кок, Клаас; Бартенхаген, Кристоф; Уилан, Кристофер В.; Палумбо, Орацио; Севергнини, Марко; Чифола, Ингрид; Дугас, Мартин; Карелла, Массимо; Де Беллис, Джанлука; Рокки, Мариано; Карбоне, Люсия; Сторлацци, Клелия Тициана (18 августа 2014 г.). «Геномная организация и эволюция двойных минут / гомогенно окрашенных областей с амплификацией MYC при раке человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (14): 9131–9145. дои : 10.1093/nar/gku590 . ПМК 4132716 . ПМИД 25034695 .

[5] Иман, Д.С.; Шей, JW (15 августа 1989 г.). «Модификация амплификации гена myc в гибридах соматических клеток человека». Исследования рака . 49 (16): 4417–22. ПМИД 2568170 .

[6] Кокель, Арно; Толедо, Франк; Стерн, Сабина; Бит, Энн; Дебатисс, Мишель (август 1998 г.). «Новая роль гипоксии в прогрессировании опухоли» . Молекулярная клетка . 2 (2): 259–265. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80137-9 . ПМИД 9734364 .

[7] Симидзу, Нориаки; Ханада, Наоюки; Утани, Кохичи; Секигути, Наоки (1 октября 2007 г.). «Взаимное преобразование внутри- и внехромосомных участков амплификации генов путем модуляции экспрессии генов и метилирования ДНК». Журнал клеточной биохимии . 102 (2): 515–529. дои : 10.1002/jcb.21313 . ПМИД 17390337 . S2CID 29967930 .

[8] Вэй, Дж; Ву, С; Мэн, Х; Ли, М; Ню, Вт; Жан, Ю; Джин, Л; Дуань, Ю; Цзэн, З; Сюн, Вт; Ли, Г; Чжоу, М (2020). «Биогенез и роль внехромосомных онкогенов, участвующих в канцерогенезе и эволюции» . Американский журнал исследований рака . 10 (11): 3532–3550. ПМЦ 7716155 . ПМИД 33294253 .

[9] Ло, Энтони Вл; Сабатье, Лор; Фулади, Бижан; Поттье, Жеральдин; Рикул, Мишель; Мумане, Джон П. (2002). «Амплификация ДНК с помощью циклов разрыва/слияния/мостика, инициируемых спонтанной потерей теломер в линии раковых клеток человека» . Неоплазия . 4 (6): 531–538. дои : 10.1038/sj.neo.7900267 . ПМК 1503667 . ПМИД 12407447 .

[10] Мовафаг, А; Мирфахраи, Р; Мусави-Джаррахи, А (2011). «Частота встречаемости двухминутных хромосом при раке, с особым акцентом на лейкемию». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 12 (12): 3453–6. ПМИД 22471496 .

[11] Симидзу, Н. (28 сентября 2021 г.). «Амплификация генов и внехромосомная кольцевая ДНК» . Гены . 12 (10): 1533. doi : 10.3390/genes12101533 . ПМЦ 8535887 . ПМИД 34680928 .

[12] Вонг, К.Ф.; Сиу, LL; Вонг, WS (февраль 2014 г.). «Двойные минуты и амплификация MYC: комбинированное исследование Мэй-Грюнвальда-Гимзы и флуоресцентная гибридизация in situ» . Американский журнал клинической патологии . 141 (2): 280–4. дои : 10.1309/AJCPWUBGT7C0LHIN . ПМИД 24436278 .

[13] Фон Хофф, Д.Д.; МакГилл, младший; Форсет, Би Джей; Дэвидсон, КК; Брэдли, ТП; Ван Девантер, доктор медицинских наук; Валь, генеральный директор (1 сентября 1992 г.). «Устранение экстрахромосомно амплифицированных генов MYC из опухолевых клеток человека снижает их онкогенность» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8165–9. дои : 10.1073/pnas.89.17.8165 . ПМК 49877 . ПМИД 1518843 .

[14] Канда, Т; Выдра, М; Валь, генеральный директор (январь 2001 г.). «Митотическая сегрегация вирусных и клеточных ацентрических внехромосомных молекул путем привязки хромосом». Журнал клеточной науки . 114 (Часть 1): 49–58. дои : 10.1242/jcs.114.1.49 . ПМИД 11112689 .

[15] Верхаак, RGW; Бафна, В; Мишель, PS (май 2019 г.). «Внехромосомная амплификация онкогенов в патогенезе и эволюции опухолей» . Обзоры природы. Рак . 19 (5): 283–288. дои : 10.1038/s41568-019-0128-6 . ПМЦ 7168519 . ПМИД 30872802 .

[16] Натансон, Д.А.; Джини, Б; Моттахеде, Дж; Висный, К; Кога, Т; Гомес, Дж; Эскин, А; Хван, К; Ван, Дж; Масуи, К; Паукар, А; Ян, Х; Охаси, М; Чжу, С; Выкоски, Дж; Рид, Р; Нельсон, Сан-Франциско; Клоузи, ТФ; Джеймс, компакт-диск; Рао, ПН; Корнблюм, Гавайи; Хит, младший; Кавени, ВК; Фурнари, ФБ; Мишель, PS (3 января 2014 г.). «Сопротивление таргетной терапии, опосредованное динамической регуляцией внехромосомной мутантной ДНК EGFR» . Наука . 343 (6166): 72–6. Бибкод : 2014Sci...343...72N . дои : 10.1126/science.1241328 . ПМК 4049335 . ПМИД 24310612 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]