✖


Jump to content

Регуляторная последовательность

(Перенаправлено из регулирующего элемента )

- Регуляторная последовательность это сегмент молекулы нуклеиновой кислоты , которая способна увеличивать или уменьшать экспрессию специфических генов в организме. Регуляция экспрессии генов является важной особенностью всех живых организмов и вирусов.

Описание

[ редактировать ]
Изображение выше содержит кликабельные ссылки
Структура эукариотического кодирующего белка гена . Регуляторная последовательность контролирует, когда и когда экспрессия происходит для области кодирования белка (красный). Промоторные и энхансерные области (желтый) регулируют транскрипцию гена в пре-мРНК, которая модифицирована для удаления интронов (светло-серых) и добавить 5-дюймовую крышку и поли-а-хвост (темно-серый). МРНК 5 ' и 3' нетранслируемые области (синие) регулируют трансляцию в конечный белковый продукт. [ 1 ]
Изображение выше содержит кликабельные ссылки
Структура прокариотического оперона кодирования белка генов . Регуляторная последовательность контролирует, когда экспрессия происходит для областей кодирования множественных белков (красный). Промотор , оператор и области энхансеры (желтый) регулируют транскрипцию гена в мРНК. МРНК нетранслируемые области (синие) регулируют трансляцию в конечные белковые продукты. [ 1 ]

В ДНК регуляция экспрессии генов обычно происходит на уровне биосинтеза РНК ( транскрипция ). Это достигается посредством специфического связывания белков ( факторов транскрипции ), которые активируют или ингибируют транскрипцию. Факторы транскрипции могут действовать как активаторы , репрессоры или оба. Репрессоры часто действуют, предотвращая образование продуктивного комплекса с областью инициации транскрипции ( промотор ), в то время как активаторы облегчают образование продуктивного комплекса. Кроме того, было показано, что мотивы ДНК прогнозируют эпигеномные модификации, что позволяет предположить, что факторы транскрипции играют роль в регуляции эпигенома . [ 2 ]

В РНК регуляция может происходить на уровне биосинтеза белка ( трансляция ), расщепления РНК, сплайсинга РНК или завершения транскрипции. Регуляторные последовательности часто ассоциируются с молекулами РНК (мРНК) мессенджера (мРНК), где они используются для контроля биогенеза или трансляции мРНК. Разнообразие биологических молекул может связываться с РНК для выполнения этой регуляции, включая белки (например, трансляционные репрессоры и факторы сплайсинга), другие молекулы РНК (например, miRNA ) и мелкие молекулы , в случае рибосвитчи .

Активация и реализация

[ редактировать ]

Регуляторная последовательность ДНК не регулируется, если она не активирована. Различные регуляторные последовательности активируются, а затем реализуют их регуляцию различными механизмами.

Активация и реализация усиления

[ редактировать ]
Регуляция транскрипции у млекопитающих . Активная регуляторная последовательность энхансера ДНК позволяет взаимодействовать с регуляторной последовательности промотора ДНК своего гена -мишени путем образования петли хромосомы. Это может инициировать РНК (мРНК) мессенджера ( синтез мРНК) с помощью РНК -полимеразы II (RNAP II), связанной с промотором в начальном месте транскрипции гена. Петля стабилизируется одним архитектурным белком, прикрепленным к энхансеру, и один, прикрепленный к промотору, и эти белки соединены с образованием димера (красные зигзаги). Специфические регуляторные факторы транскрипции связываются с мотивами последовательности ДНК на энхансере. Общие факторы транскрипции связываются с промотором. Когда фактор транскрипции активируется сигналом (здесь обозначенным как фосфорилирование, показанное маленькой красной звездой на факторе транскрипции на энхансере), энхансер активируется и теперь может активировать свой целевой промотор. Активный энхансер транскрибируется на каждой цепи ДНК в противоположных направлениях связанными RNAP IIS. Медиатор (комплекс, состоящий из примерно 26 белков в взаимодействующей структуре) передает регуляторные сигналы от факторов транскрипции, связанных с энхансером, к промотору.

Экспрессия генов у млекопитающих может быть активирована, когда сигналы передаются промоторам, связанным с генами. Цис -регуляторные последовательности ДНК , которые расположены в областях ДНК, отдаленных от промоторов генов, могут оказывать очень большое влияние на экспрессию генов, причем некоторые гены подвергаются до 100 раз повышенную экспрессию из -за такой цисрегуляторной последовательности. [ 3 ] Эти цис -регуляторные последовательности включают энхансеры , глушители , изоляторы и привязанные элементы. [ 4 ] Среди этого созвездия последовательностей усилители и связанные с ними белки транскрипционных факторов играют ведущую роль в регуляции экспрессии генов. [ 5 ]

Энхансеры -это последовательности генома, которые являются основными ген-регуляторными элементами. Энхансеры контролируют программы экспрессии генов специфичных клеток, чаще всего путем зацикливания через большие расстояния, которые находятся в физической близости с промоторами их целевых генов. [ 6 ] В исследовании корковых нейронов головного мозга было обнаружено 24 937 петли, что привело к промоторам усилителей. [ 3 ] Множественные усилители, каждый из которых часто в десятках или сотнях тысяч нуклеотидов, отдаленных от их генов -мишеней, перецироваться с их промоторами генов -мишеней и координируют друг с другом для контроля экспрессии их общего гена -мишени. [ 6 ]

Схематическая иллюстрация в этом разделе показывает, как усилитель, зацикливаясь вокруг, чтобы прийти в тесную физическую близость с промотором целевого гена. Петля стабилизируется димером разъема белка (например, димер CTCF или YY1 ), причем один член димера прикреплен к его связывающему мотиву на энхансере, а другой, прикрепленный к его связывающему мотиву на промоторе (представленным Красные зигзаги на иллюстрации). [ 7 ] Несколько специфических белков транскрипционных факторов функции клеток (в 2018 году Lambert et al. Указал, что в клетке человека было около 1600 факторов транскрипции. [ 8 ] ), как правило, связываются с конкретными мотивами на энхансере [ 9 ] и небольшая комбинация этих факторов транскрипции, связанных с энхансером, когда она приближается к промотору с помощью петли ДНК, управляет уровнем транскрипции целевого гена. Медиатор (коактиватор) (комплекс, обычно состоящий из примерно 26 белков в взаимодействующей структуре), передает регуляторные сигналы от энхансерных ДНК-связанных факторов транскрипции непосредственно с ферментом РНК-полимеразы II (RNAP II), связанного с промотором. [ 10 ]

Энхансеры, когда они активны, обычно транскрибируются из обеих нитей ДНК с РНК -полимеразами, действующими в двух разных направлениях, продуцируя два ERNAS, как показано на рисунке. [ 11 ] Неактивный энхансер может быть связан неактивным фактором транскрипции. Фосфорилирование фактора транскрипции может активировать его и что активированный фактор транскрипции может затем активировать энхансер, с которым он связан (см. Маленькую красную звезду, представляющую фосфорилирование фактора транскрипции, связанного с энхансером на иллюстрации). [ 12 ] Активированный энхансер начинает транскрипцию своей РНК перед активацией промотора для инициирования транскрипции РНКсенджера из ее гена -мишени. [ 13 ]

Метилирование и деметилирование острова CPG

[ редактировать ]
Метильная группа добавляется в углерод в положении числа 5 для образования 5-метилцитозина

5-метилцитозин (5-MC) представляет собой метилированную форму ДНК основания цитозина (см. Рисунок). 5-MC является эпигенетическим маркером, обнаруживаемым преимущественно на цитозинах в динуклеотидах CPG, которые состоят из цитозина, сопровождается гуанином в направлении от 5 до 3 'вдоль цепи ДНК ( сайты CPG ). Около 28 миллионов динуклеотидов CPG встречаются в геноме человека. [ 14 ] В большинстве тканей млекопитающих в среднем от 70% до 80% цитозинов CPG метилируются (образуя 5-метил-CPG или 5-MCPG). [ 15 ] Метилированные цитозины в последовательностях CPG часто встречаются в группах, называемых островами CPG . Около 59% последовательностей промотора имеют остров CPG, в то время как только около 6% последовательностей энхансеров имеют остров CPG. [ 16 ] Острова CPG составляют регуляторные последовательности, поскольку, если острова CPG метилируются в промоторе гена, это может уменьшить или замолчать экспрессию генов. [ 17 ]

Метилирование ДНК регулирует экспрессию генов посредством взаимодействия с белками домена метила (MBD), такими как MECP2, MBD1 и MBD2. Эти белки MBD наиболее сильно связываются с высокометилированными островами CPG . [ 18 ] Эти белки MBD имеют как метил-CPG-связывающий домен, так и домен репрессии транскрипции. [ 18 ] Они связываются с метилированной ДНК и направляют или прямые белковые комплексы с ремоделированием хроматина и/или модификацией гистонов на метилированные острова CPG. Белки MBD обычно репрессируют локальный хроматин с помощью таких как катализирование введения репрессивных марок гистонов или создание общей репрессивной хроматиновой среды посредством ремоделирования нуклеосом и реорганизации хроматина. [ 18 ]

Факторы транскрипции - это белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, чтобы регулировать экспрессию данного гена. Последовательность связывания для транскрипционного фактора в ДНК обычно составляет около 10 или 11 нуклеотидов длиной. Существует около 1400 различных факторов транскрипции, кодируемых в геноме человека, и они составляют около 6% всех генов, кодирующих белок человека. [ 19 ] Около 94% сайтов связывания транскрипционных факторов, которые связаны с генами, чувствительными к сигналам, встречаются у энхансеров, в то время как у промоторов встречается только около 6% таких сайтов. [ 9 ]

EGR1 является фактором транскрипции, важным для регуляции метилирования островов CPG. Сайт связывания фактора транскрипции EGR1 часто расположен в энхансере или промоторных последовательностях. [ 20 ] В геноме млекопитающих насчитывается около 12 000 сайтов связывания EGR1, и около половины сайтов связывания EGR1 расположены у промоторов и половины усилителей. [ 20 ] Связывание EGR1 с сайтом связывания ДНК -мишени нечувствительно к метилированию цитозина в ДНК. [ 20 ]

В то время как только небольшие количества белка EGR1 обнаруживаются в клетках, которые не стимулированы, трансляция EGR1 в белок через час после того, как стимуляция заметно повышена. [ 21 ] Экспрессия EGR1 в различных типах клеток может стимулировать факторы роста, нейротрансмиттеры, гормоны, стресс и травмы. [ 21 ] В мозге, когда нейроны активируются, белки EGR1 активируются, и они связываются с (рекрутирующими) ранее существовавшими ферментами TET1, которые высоко экспрессируются в нейронах. Тет-ферменты могут катализировать деметилирование 5-метилцитозина. Когда факторы транскрипции EGR1 приносят ферменты TET1 в сайты связывания EGR1 у промоторов, ферменты TET могут деметилизировать метилированные острова CPG у этих промоторов. После деметилирования эти промоторы могут затем инициировать транскрипцию своих целевых генов. Сотни генов в нейронах дифференциально экспрессируются после активации нейронов посредством рекрутирования EGR1 TET1 для метилированных регуляторных последовательностей у их промоторов. [ 20 ]

Активация с помощью разрывов с двойной или одной цепью

[ редактировать ]

Около 600 регуляторных последовательностей у промоторов и около 800 регуляторных последовательностей в энхансерах, по-видимому, зависят от разрывов с двумя целями, инициированными топоизомеразой 2β (TOP2B) для активации. [ 22 ] [ 23 ] Индукция конкретных двойных разрывов является специфической по отношению к индуцирующему сигналу. Когда нейроны активируются in vitro , в их геномах возникают всего 22 TOP2B-индуцированные разрывы. [ 24 ] Однако, когда контекстная кондиционирование страха проводится у мыши, эта кондиционирование вызывает сотни DSB, ассоциированных с генами, в медиальной префронтальной коре и гиппокампе, которые важны для обучения и памяти. [ 25 ]

Регуляторная последовательность в промоторе на месте начала транскрипции с приостановленной РНК-полимеразой и двойным разрывом, индуцированным TOP2B

Такие двойные разрывы, индуцированные TOP2B, сопровождаются по меньшей мере четырьмя ферментами нехомологичного конца соединения (NHEJ) репарации ДНК (ДНК-PKCS, KU70, KU80 и ДНК-лигаза IV) (см. Рисунок). Эти ферменты восстанавливают разрывы с двумя целями в течение примерно 15 минут до 2 часов. [ 24 ] [ 26 ] Таким образом, двойные разрывы в промоторе связаны с TOP2B и, по крайней мере, эти четыре восстановления фермента. Эти белки присутствуют одновременно на одной промоторной нуклеосоме (в последовательности ДНК, обернутых вокруг одной нуклеосомы, расположено около 147 нуклеотидов, расположенных рядом с местом начала транскрипции их гена -мишени. [ 26 ]

Двойной разрыв, введенный TOP2B, по-видимому, освобождает часть промотора на участке начала транскрипции, основанного на РНК-полимеразе, чтобы физически перейти к связанному энхансеру. Это позволяет энхансеру с его связанными факторами транскрипции и медиаторными белками, непосредственно взаимодействовать с РНК -полимеразой, которая была приостановлена ​​на участке начала транскрипции для запуска транскрипции. [ 24 ] [ 10 ]

Точно так же ферменты топоизомеразы I (TOP1), по-видимому, расположены во многих усилителях, и эти усилители становятся активируемыми, когда TOP1 представляет собой разрыв с одной цепью. [ 27 ] TOP1 вызывает разрывы в отдельных целях, в частности, регуляторные последовательности ДНК энхансера, когда сигнализируется специфическим энхансер-связывающим фактором транскрипции. [ 27 ] Разрывы топоизомеразы I связаны с различными факторами репарации ДНК, чем те, которые окружают разрывы TOP2B. В случае TOP1 разрывы наиболее сразу ассоциируются с ферментами репарации ДНК MRE11 , RAD50 и ATR . [ 27 ]

Примеры

[ редактировать ]

Геномы могут быть систематически проанализированы для идентификации регуляторных областей. [ 28 ] Консервативные некодирующие последовательности часто содержат регуляторные области, и поэтому они часто являются предметом этих анализов.

Инсулин ген

[ редактировать ]

Регуляторные последовательности для гена инсулина являются: [ 29 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный Шафи, Томас; Лоу, Рохан (2017). «Эукариотическая и прокариотическая структура генов» . Викиджурнал медицины . 4 (1). doi : 10.15347/wjm/2017.002 . ISSN   2002-4436 .
  2. ^ Whitaker JW, Zhao Chen, Wei Wang. (2014) прогнозирование человеческого эпигенома из мотивов ДНК. Природные методы. doi: 10.1038/nmeth.3065
  3. ^ Jump up to: а беременный Биган JA, Pastuzyn ED, Fernandez LR, Guo MH, Feng K, Titus KR, et al. (Июнь 2020 г.). «Трехмерная реструктуризация генома во времена экспрессии нейрональных генов, индуцированной активностью» . Nature Neuroscience . 23 (6): 707–717. doi : 10.1038/s41593-020-0634-6 . PMC   7558717 . PMID   32451484 .
  4. ^ Verheul TC, Van Hijfte L, Perenthaler E, Barakat TS (2020). «Почему YY1: механизмы регуляции транскрипции с Инь Ян 1» . Границы в клеточной биологии и развитии . 8 : 592164. DOI : 10.3389/fcell.2020.592164 . PMC   7554316 . PMID   33102493 .
  5. ^ Spitz F, Furlong EE (сентябрь 2012 г.). «Факторы транскрипции: от усиления энхансера с контролем развития». Природные обзоры. Генетика . 13 (9): 613–26. doi : 10.1038/nrg3207 . PMID   22868264 . S2CID   205485256 .
  6. ^ Jump up to: а беременный Schoenfelder S, Fraser P (август 2019 г.). «Контакты с энхансером дальнего действия в контроле экспрессии генов». Природные обзоры. Генетика . 20 (8): 437–455. doi : 10.1038/s41576-019-0128-0 . PMID   31086298 . S2CID   152283312 .
  7. ^ Weintraub AS, Li CH, Zamudio AV, Sigova AA, Hannett NM, Day DS, et al. (Декабрь 2017). «YY1-структурный регулятор петлей-энхансер-промотера» . Клетка . 171 (7): 1573–1588.e28. doi : 10.1016/j.cell.2017.11.008 . PMC   5785279 . PMID   29224777 .
  8. ^ Ламберт С.А., Джольма А., Кампителли Л.Ф., Дас П.К., Инь Й., Альбу М. и др. (Февраль 2018 г.). «Человеческие факторы транскрипции» . Клетка . 172 (4): 650–665. doi : 10.1016/j.cell.2018.01.029 . PMID   29425488 .
  9. ^ Jump up to: а беременный Гроссман С.Р., Энгрейц Дж., Рэй Дж.П., Нгуен Т. Т., Хакохен Н., Ландерс (июль 2018 г.). «Позиционная специфичность различных классов факторов транскрипции в усилителях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (30): E7222 - E7230. doi : 10.1073/pnas.1804663115 . PMC   6065035 . PMID   29987030 .
  10. ^ Jump up to: а беременный Аллен Бл, Таатджес DJ (март 2015 г.). «Комплекс медиатора: центральный интегратор транскрипции» . Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 16 (3): 155–66. doi : 10.1038/nrm3951 . PMC   4963239 . PMID   25693131 .
  11. ^ Михайлихенко О., Бондаренко В., Харнетт Д., Шор И.Е., мужчины М., Виалес Р.Р., Фарлонг Е.Е. (январь 2018). «Степень энхансерной или промоторной активности отражается на уровнях и направленности транскрипции ERNA» . Гены и развитие . 32 (1): 42–57. doi : 10.1101/gad.308619.117 . PMC   5828394 . PMID   29378788 .
  12. ^ Li QJ, Yang SH, Maeda Y, Sladek FM, Sharrocks AD, Martins-Green M (январь 2003 г.). «Зависимая от фосфорилирования MAP-киназа активация ELK-1 приводит к активации ко-активатора p300» . Embo Journal . 22 (2): 281–91. doi : 10.1093/emboj/cdg028 . PMC   140103 . PMID   12514134 .
  13. ^ Carullo NV, Phillips III RA, Simon RC, Soto SA, Hinds JE, Salisbury AJ, et al. (Сентябрь 2020 г.). «Enhancer RNAs предсказывают регуляторные связи с энхансером-геном и имеют решающее значение для функции энхансер в нейрональных системах» . Исследование нуклеиновых кислот . 48 (17): 9550–9570. doi : 10.1093/nar/gkaa671 . PMC   7515708 . PMID   32810208 .
  14. ^ Lövkvist C, Dodd IB, Sneppen K, Haerter Jo (июнь 2016 г.). «Метилирование ДНК в эпигеномах человека зависит от локальной топологии сайтов CPG» . Исследование нуклеиновых кислот . 44 (11): 5123–32. doi : 10.1093/nar/gkw124 . PMC   4914085 . PMID   26932361 .
  15. ^ Джаббари К., Бернарди Г (май 2004 г.). «Метилирование цитозина и CPG, TPG (CPA) и частоты TPA». Ген . 333 : 143–9. doi : 10.1016/j.gene.2004.02.043 . PMID   15177689 .
  16. ^ Steanhaus R, Gonzalez T, Seelow D, Robinson PN (июнь 2020 г.). «Распространенные и CPG-зависимые промоторные характеристики транскрибируемых энхансеров» . Исследование нуклеиновых кислот . 48 (10): 5306–5317. doi : 10.1093/nar/gkaa223 . PMC   7261191 . PMID   32338759 .
  17. ^ Птица А (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память» . Гены и развитие . 16 (1): 6–21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID   11782440 .
  18. ^ Jump up to: а беременный в Du Q, Luu PL, Stirzaker C, Clark SJ (2015). «Метил-CPG-связывающие доменные белки: читатели эпигенома» . Эпигеномика . 7 (6): 1051–73. doi : 10.2217/epi.15.39 . PMID   25927341 .
  19. ^ Vaquerizas JM, Kummerfeld SK, Teichmann SA, Luscombe NM (апрель 2009 г.). «Перепись факторов транскрипции человека: функция, экспрессия и эволюция». Природные обзоры. Генетика . 10 (4): 252–63. doi : 10.1038/nrg2538 . PMID   19274049 . S2CID   3207586 .
  20. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun Ma, Wei X, et al. (Август 2019). «EGR1 рекрутирует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и на нейрональной активности» . Природная связь . 10 (1): 3892. Bibcode : 2019natco..10.3892S . doi : 10.1038/s41467-019-11905-3 . PMC   6715719 . PMID   31467272 .
  21. ^ Jump up to: а беременный Кубосаки А., Томару Ю., Тагами М., Арнер Е., Миура Х., Сузуки Т. и др. (2009). «Обще геном исследования сайтов связывания in vivo egr-1 в моноцитарной дифференцировке» . Биология генома . 10 (4): R41. doi : 10.1186/gb-2009-10-4-r41 . PMC   2688932 . PMID   19374776 .
  22. ^ Dellino GI, Palluzzi F, Chiariello AM, Piccioni R, Bianco S, Furia L, et al. (Июнь 2019). «Высвобождение приостановленной РНК-полимеразы II в специфических локусах способствует двойным разрыву ДНК и способствует транслокациям рака» . Природа генетика . 51 (6): 1011–1023. doi : 10.1038/s41588-019-0421-z . PMID   31110352 . S2CID   159041612 .
  23. ^ Сингх С., Шлахта К., Манукьян А., Раймер Х.М., Динда М., Бекиранов С., Ван Й.Х. (март 2020 г.). «Приостановка сайтов РНК-полимеразы II на активно транскрибированных генах обогащается в двухцепочечных разрывах ДНК» . J Biol Chem . 295 (12): 3990–4000. doi : 10.1074/jbc.ra119.011665 . PMC   7086017 . PMID   32029477 .
  24. ^ Jump up to: а беременный в Мадабхуши Р., Гао Ф., Пфеннинг А.Р., Пан Л., Ямакава С., Сео Дж. И др. (Июнь 2015 г.). «Индуцированные активностью разрывы ДНК определяют экспрессию генов раннего реагирования нейронов» . Клетка . 161 (7): 1592–605. doi : 10.1016/j.cell.2015.05.032 . PMC   4886855 . PMID   26052046 .
  25. ^ Stott RT, Kritsky O, Tsai LH (2021). «Профилирование мест разбивания ДНК и изменения транскрипции в ответ на контекстуальное обучение страха» . Plos один . 16 (7): E0249691. Bibcode : 2021ploso..1649691S . doi : 10.1371/journal.pone.0249691 . PMC   8248687 . PMID   34197463 .
  26. ^ Jump up to: а беременный Ju Bg, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (июнь 2006 г.). «Опосредованный топоизомеразой IIBETA разрыв дцДНК, необходимый для регулируемой транскрипции». Наука . 312 (5781): 1798–802. Bibcode : 2006sci ... 312.1798J . doi : 10.1126/science.1127196 . PMID   16794079 . S2CID   206508330 .
  27. ^ Jump up to: а беременный в Puc J, Kozbial P, Li W, Tan Y, Liu Z, Suter T, et al. (Январь 2015). «Лиганд-зависимая активация энхансера, регулируемая активностью топоизомеразы-I» . Клетка . 160 (3): 367–80. doi : 10.1016/j.cell.2014.12.023 . PMC   4422651 . PMID   25619691 .
  28. ^ Степанова М., Тиачелова Т., Скоблов М., Баранова А (май 2005 г.). «Сравнительный анализ относительного возникновения сайтов связывания фактора транскрипции в геномах позвоночных и областей промотора генов» . Биоинформатика . 21 (9): 1789–96. doi : 10.1093/bioinformatics/bti307 . PMID   15699025 .
  29. ^ Melloul D, Marshak S, Cerasi E (март 2002 г.). «Повторная трансструкция инсулина гена » Диабетология 45 (3): 309–2 Doi : 10.1007/s0125-001-0728-y . PMID   11914736
  30. ^ Jang WG, Kim EJ, Park KG, Park YB, Choi HS, Kim HJ, et al. (Январь 2007 г.). «Репрессия глюкокортикоидного рецептора, опосредованная репрессией экспрессии гена инсулина человека, регулируется PGC-1альфа». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 352 (3): 716–21. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.11.074 . PMID   17150186 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Regulatory_sequence&oldid=1238037281"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 31c1fdc846e11efcb62106b03a3573a1__1722530820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/31/a1/31c1fdc846e11efcb62106b03a3573a1.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Regulatory sequence - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)