Экситрон
Экситроны ( экзонные интроны ) образуются посредством альтернативного сплайсинга и имеют характеристики как интронов, так и экзонов, но описываются как сохраненные интроны. Несмотря на то, что они считаются интронами и обычно вырезаются из последовательностей пре-мРНК, существуют серьезные проблемы, которые возникают при сплайсинге экситронов из этих цепей, причем наиболее очевидным результатом являются изменения структуры и функций белка. Впервые они были обнаружены у растений, но недавно были обнаружены и у многоклеточных видов.
Альтернативный сплайсинг
[ редактировать ]Экзитроны возникают в результате альтернативного сплайсинга (АС), при котором интроны обычно вырезаются из последовательности пре-мРНК, а экзоны остаются в последовательности и транслируются в белки. Одна и та же последовательность внутри цепи пре-мРНК может рассматриваться как интрон или экзон в зависимости от желаемого белка, который необходимо продуцировать. В результате генерируются различные конечные последовательности мРНК, и из одного гена можно получить большое количество белков. [ 1 ] Мутации, существующие в этих последовательностях, также могут изменить способ сплайсинга последовательности и, как следствие, изменить производимый белок. [ 2 ] Было обнаружено, что сплайсинговые мутации последовательности мРНК составляют 15-60% генетических заболеваний человека, что позволяет предположить, что экзитроны могут играть решающую роль в гомеостазе органов. [ 3 ] [ 4 ]
Открытие
[ редактировать ]Предыдущее исследование изучало альтернативный сплайсинг у растений Rockcress ( Arabidopsis ) и выявило характеристики сохранившихся интронов в последовательностях. У них было подмножество так называемых «загадочных интронов», которые не содержали стоп-кодонов и теперь считаются экзитронами. [ 5 ] Те же исследователи провели дальнейшие исследования недавно открытых экситронов и обнаружили 1002 экзитрона в 892 генах роккресса — цветкового растения, которое использовалось для моделирования экзитронов. [ 4 ] Хотя экзитроны были обнаружены у растений, они также были обнаружены у других видов многоклеточных животных, а также у людей. [ 4 ] [ 6 ] Недавний комплексный анализ сплайсинга экзитронов при 33 типах рака выявил распространенность и влияние экситронов на рак человека. [ 7 ] Это исследование показало, что сплайсинг экзитронов нарушает функциональные белковые домены, вызывая эффекты, вызывающие рак, и вводя новый потенциальный источник неоантигенов. [ 7 ] [ 8 ]
Отличие этих областей от типичных интронов
[ редактировать ]Транскрипты с экзитронами в их последовательностях можно отличить от транскриптов с сохраненными интронами по нескольким признакам: (1) транскрипты, содержащие экзитроны, транспортируются из ядра для трансляции, тогда как транскрипты, содержащие интроны, идентифицируются как не полностью процессированные и сохраняются в ядре, где их невозможно перевести. (2) только транскрипты с экзитронами, длина которых не делится на три, потенциально могут включать последовательности преждевременной терминации, тогда как последовательности с интронами обычно приводят к преждевременной терминации. Таким образом, события со сдвигом рамки считывания экзитронов с большей вероятностью избегали нонсенс-опосредованного распада (NMD), чем удержания интронов. [ 7 ] (3) транскрипты экзитронов обычно являются основными изоформами, но транскрипты с интронами присутствуют лишь в небольших количествах. [ 6 ] (4) экзитроны имели отчетливые особенности цис-действия, такие как слабые 5'- и 3'-сайты сплайсинга, высокое содержание GC и короткую длину по сравнению с сохранившимися интронами. [ 7 ]
Характеристики
[ редактировать ]Экзитроны считаются интронами, но имеют характеристики как интронов, так и экзонов. Они произошли от предковых кодирующих экзонов, но имеют более слабые сигналы сайта сплайсинга, чем другие интроны. Было обнаружено, что экзитроны длиннее и имеют более высокое содержание GC, чем интронные области и конститутивные интроны. Однако они имеют такой же размер, что и конститутивные экзоны, а содержание GC в них ниже по сравнению с другими экзонами. [ 4 ] Экзитроны не имеют стоп-кодонов в своих последовательностях, имеют синонимичные замены и чаще всего встречаются в составе, кратном трем нуклеотидам. [ 6 ] Последовательности экзитронов содержат сайты многочисленных посттрансляционных модификаций, включая сумойилирование, убиквитилирование, S-нитрозилирование и ацетилирование лизина. Способность сплайсинга экзитронов (EIS) изменять состояния белков демонстрирует эффект, который он может оказывать на ассортимент протеомов . [ 4 ]
В арабидопсисе
[ редактировать ]Сплайсинг экзитрона затрагивает 3,3% генов, кодирующих белок Arabidopsis . 11% областей интронов состояли из экзитронов, а 3,7% событий AS, обнаруженных в образце, представляли собой сплайсинги экзитронов. Регуляция ЭИС в тканях контролируется определенными стрессами, что выполняет регуляторную роль в адаптации и развитии растений. [ 4 ]
При раке человека
[ редактировать ]Анализ показал, что сплайсинг экситронов затронул 63% кодирующих генов человека и что 95% этих событий были опухолеспецифичными. [ 7 ] Было обнаружено, что сплайсинг экзитронов происходит чаще в раковых тканях (63%) по сравнению с нормальными тканевыми клетками человека (17%), при этом наибольшая частота сплайсинга экситронов наблюдается в опухолях яичников, пищевода, желудка и остром миелолейкозе. [ 7 ] Используя обобщенную аддитивную модель , исследователи определили, что нарушение регуляции сплайсинга экзитронов при раке в значительной степени можно объяснить дифференциальной экспрессией факторов сплайсинга. [ 7 ]
Эффекты
[ редактировать ]Было обнаружено, что сплайсинг экзитронов является консервативной стратегией повышения пластичности протеома как у растений, так и у животных, поскольку он одинаково влияет на свойства белков растений и человека. [ 4 ] Когда экзитроны вырезаются из последовательности, это приводит к внутренней делеции белков и повреждению белковых доменов, неупорядоченным участкам и различным сайтам посттрансляционной модификации, которые влияют на функцию белка. [ 6 ] Сплайсированные экзитроны могут привести к преждевременному терминированию белка, тогда как несращенный экзитрон, напротив, приводит к образованию полноразмерного белка. [ 4 ]
Было обнаружено, что обработка этих экзитронов чувствительна к типам клеток и условиям окружающей среды, а их сращивание связано с раком. [ 4 ] [ 6 ] [ 9 ] Нарушение EIS потенциально может способствовать инициированию образования рака за счет воздействия на несколько генов, связанных с раком. Эти гены включают онкогены и гены, участвующие в клеточной адгезии , миграции и метастазировании . [ 4 ]
EIS также способствовал открытию новых генов, вызывающих рак. Один из генов с высокой степенью экзитронного сплайсинга (SEG), NEFH , который редко подвергается мутациям, был идентифицирован как новый супрессор опухоли при раке простаты. Сплайсинг экситрона потенциально может привести к появлению высокоиммуногенных неоантигенов, на которые можно воздействовать с помощью иммунотерапии, что открывает многообещающие возможности для лечения рака. [ 7 ]
См. также
[ редактировать ]- Экзон - участок транскрибируемого гена, присутствующий в конечной функциональной молекуле мРНК.
- Интрон – специфические последовательности пар оснований внутри гена.
- Аутрон – последовательность гена, удаленная из транскриптов РНК путем транс -сплайсинга.
- Твинтрон - интрон внутри интрона, вырезаемый в результате реакций сплайсинга.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ 1. Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Морган Д., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. Молекулярная биология клетки. 6. Нью-Йорк: Garland Science; 2015. с. 319-320, 415.
- ^ 2. Эдвальдс-Гилберт, Г. Регуляция сплайсинга мРНК путем передачи сигнала. [Интернет]. Возбуждаемый.; [цитировано по 15 февраля 2016 г.]. Доступно по адресу http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-mrna-splicing-by-signal-transduction-14128469.
- ^ 3. Ван, Г.С., Купер, Т.А. Сплайсинг при заболеваниях: нарушение кода сплайсинга и механизма декодирования. Нат преподобный Жене. 2007;8(10): 749-761.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж 4. Маркес, Ямиле; Хёпфлер, Маркус; Аятоллахи, Захра; Барта, Андреа; Калина, Мария (июль 2015 г.). «Разоблачение альтернативного сплайсинга внутри экзонов, кодирующих белок, определяет экзитроны и их роль в пластичности протеома» . Геномные исследования . 25 (7): 995–1007. дои : 10.1101/гр.186585.114 . ISSN 1088-9051 . ПМЦ 4484396 . ПМИД 25934563 .
- ^ Маркес, Ямиле; Браун, Джон В.С.; Симпсон, Крейг; Барта, Андреа; Калина, Мария (июнь 2012 г.). «Обследование транскриптома показывает возросшую сложность альтернативного сплайсинга у Arabidopsis» . Геномные исследования . 22 (6): 1184–1195. дои : 10.1101/гр.134106.111 . ПМЦ 3371709 . ПМИД 22391557 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и 5. Стайгер Д., Симпсон Г.Г. Введите экзитроны. [Интернет]. БиоМед Централ.; [цитировано по 15 февраля 2016 г.]. Доступно по адресу http://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-015-0704-3.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ван, Тин-Ю; Лю, Ци; Рен, Янан; Алам, Ск. Каюм; Ван, Ли; Чжу, Чжу; Хоеппнер, Люк Х.; Дем, Скотт М.; Цао, Ци; Ян, Рендонг (май 2021 г.). «Анализ транскриптома панрака сплайсинга экзитронов идентифицирует новые гены и неоэпитопы, вызывающие рак» . Молекулярная клетка . 81 (10): 2246–2260. doi : 10.1016/j.molcel.2021.03.028 . ПМК 8141048 . ПМИД 33861991 .
- ^ Селларс, Маклин К.; Ву, Кэтрин Дж.; Фрич, Эдвард Ф. (21 июля 2022 г.). «Вакцины против рака: строительство моста через мутную воду» . Клетка . 185 (15): 2770–2788. дои : 10.1016/j.cell.2022.06.035 . ПМЦ 9555301 . ПМИД 35835100 .
- ^ 6. Электронные новости MEMBS. Сплайсинг экзитрона: новый аспект регуляции генов. [Интернет]. Ближневосточное общество молекулярной биологии; [цитировано по 15 февраля 2016 г.]. Доступно по адресу http://enews.membs.org/Exitron-Splicing--New-Aspect-of-Gene-Regulation . Архивировано 8 мая 2016 г. на Wayback Machine.