Белок внутренней ядерной мембраны

Белки внутренней ядерной мембраны ( белки INM ) представляют собой мембранные белки , которые встроены во внутреннюю мембрану ядерной оболочки или связаны с ней . Существует около 60 белков INM, большинство из которых плохо охарактеризованы по структуре и функциям. ^{[ 2 ]} Среди немногих хорошо охарактеризованных белков INM — рецептор ламина B (LBR), полипептид, ассоциированный с пластинкой 1 (LAP1), полипептид, ассоциированный с пластинкой-2 (LAP2), эмерин и MAN1 .

Общие конструктивные особенности

Идентифицировано несколько интегральных белков ядерной мембраны разного размера и структуры. ^{[ 3 ]} Предполагается, что они имеют некоторые общие структурные особенности в отношении нуклеоплазматического домена(ов) и жирорастворимого домена(ов). Некоторые белки INM содержат общие структуры белковых доменов и, таким образом, могут быть отнесены к известным семействам белковых доменов . К ним относятся семейства LEM- , SUN- и KASH-доменов . Члены семейства LEM-доменов играют роль в хроматина . организации ^{[ нужна ссылка ]}. SUN- и KASH-домены участвуют в соединении цитоскелета и нуклеоскелета посредством комплекса LINC . ^{[ 4 ]}

Функция

Ламины и хроматин , находящиеся в ядерной оболочке , организованы с помощью белков, встроенных в INM. ^{[ 5 ]} Белки INM также помогают в организации комплексов ядерных пор (NPC). Белок mPom121 нацелен на INM и необходим для образования NPC. ^{[ 3 ]} Белки, содержащие домен LEM, такие как emerin, LAP2β и MAN1, по-видимому, выполняют ряд ролей. Они взаимодействуют с фактором барьера к автоинтеграции (BAF). ^{[ 6 ]} и помогают подавлять генов экспрессию , как путем привязки определенных геномных областей к ядерной периферии, так и путем взаимодействия с деацетилазой гистонов (HDAC) 3. ^{[ 7 ]}

Синтез и транслокация

Есть несколько белков, связанных с внутренней ядерной мембраной . Вероятно, большинство из них также связано с ядерной пластинкой . Некоторые из них могут напрямую взаимодействовать с ядерной пластинкой, а некоторые могут быть связаны с ней через каркасные белки . ^{[ 3 ]} Все белки INM устроены таким образом, что их N-концы обращены к нуклеоплазме и подвергаются воздействию различных киназ. ^{[ 8 ]} Они синтезируются в одном из трех мест; в цитоплазме, цитоплазматическом ЭР или внешней ядерной мембране . Все требуют локализации в INM. ^{[ 4 ]} Поскольку внешняя ядерная мембрана является продолжением эндоплазматической сети, возможно, что белки внутренней ядерной мембраны транслируются на шероховатой эндоплазматической сети , в результате чего белки перемещаются в ядро путем латеральной диффузии через ядерную пору . ^{[ 3 ]} В этой модели белки свободно диффундируют из ЭР к внутренней ядерной мембране, где ассоциация с ядерной пластинкой или хроматином иммобилизует их. ^{[ 9 ]} Сигнала ядерной локализации недостаточно для нацеливания белка на INM, и N-концевой домен LBR не может транслоцироваться в просвет ядра, если его размер увеличивается с 22 до примерно 70 кДа, что подтверждает эту точку зрения. ^{[ 10 ]} В настоящее время считается, что белки INM, синтезируемые в цитоплазме, транспортируются в INM через комплексы ядерных пор (NPC). ^{[ 4 ]}

Потенциальная роль в дифференцировке клеток

Было высказано предположение, что белки, связывающие/модифицирующие хроматин, встроенные во внутреннюю ядерную мембрану, могут играть центральную роль в определении идентичности вновь дифференцированных клеток. Нуклеоплазматические домены таких белков могут взаимодействовать с хроматином, создавая каркас и ограничивая конформацию хромосом в трех измерениях. Такие белки внутренней ядерной мембраны (INM) могут функционировать просто за счет ограничения движения связанного хроматина, за счет рекрутирования белков, ремоделирующих хроматин, или за счет присущей ферментативной активности. Взаимодействие INM:хроматин приводит к тому, что некоторые сегменты хроматина более подвержены воздействию нуклеоплазмы, чем другие.

Как только после формирования ядерной оболочки будут установлены взаимодействия INM:хроматин, растворимые ядерные белки могут связываться с экспонированными хромосомными сегментами. Такие белки могут включать ферменты, модифицирующие гистоны, такие как метилазы и ацетилазы, которые изменяют трехмерную конформацию хроматина, а также ДНК-связывающие белки, такие как хеликазы, гиразы и факторы транскрипции, которые участвуют в раскручивании и раскручивании хроматина. закольцовывание ДНК и/или рекрутирование голофермента РНКП. Это будет способствовать транскрипции некоторых генов и подавлять или предотвращать транскрипцию других. Таким образом, ядерный каркас накладывает ограничения на то, какие гены могут и не могут экспрессироваться внутри данной клетки и, следовательно, могут служить основой идентичности клеток.

Как только все регуляторные белки и т. д. синтезированы и каркас сформирован, клетка приобретает свой собственный специфический профиль экспрессии. Это позволяет ему синтезировать специфические для клеток ферменты и рецепторы, характерные для его конкретной функции. Предполагается, что ядерный каркас будет относительно постоянным для данного типа клеток, но индукция сигнального пути - путем связывания лиганда, контакта клетка: клетка или какого-либо другого механизма - может временно изменить профиль экспрессии. Когда такой сигнал изменяет экспрессию генов, кодирующих INM или ферменты, модифицирующие хроматин, он может вызвать дифференцировку в другой тип клеток. Таким образом, теория ядерного каркаса предсказывает, что симметричное деление клеток происходит, когда дочерняя клетка содержит тот же набор INM, что и родительская клетка. И наоборот, ожидается, что асимметричное деление клеток приведет к образованию родительских и дочерних клеток с разными профилями INM.

Ожидается, что профиль INM близкородственных клеток (например, CD4+ TH1 и TH2-хелперных Т-клеток) будет более сходным, чем для клеток, которые более отдаленно родственны (например, Т-клетки и В-клетки). Ожидается, что степень комплементарности INM будет примерно пропорциональна степени родства (например, % комплементарности TH1-хелперным Т-клеткам будет: TH2 > CD8+ > B-клетка > Эритроцит > кардиомиоцит). Некоторые очень близкородственные клетки могут иметь сходные INM, но временные изменения в экспрессии — например, в ответ на внеклеточные сигналы — могут, возможно, привести к более постоянным изменениям в профиле экспрессии за счет изменения скорости транскрипции ферментов, модифицирующих хроматин, модуляторов транскрипции или других регуляторные белки.

Примеры

Эмери
Связанные с пластинкой полипептиды 1 и 2 (LAP1, LAP2)
Рецептор ламина B (LBR)
MAN1
Нурим
От Dpy19L1 до L4 ^{[ 11 ]}

Посттрансляционные модификации

Посттрансляционные модификации белков INM играют решающую роль в их функциональной модуляции. Например, рецептор ламина B, ассоциированный с пластинкой полипептид 1 и ассоциированный с пластинкой полипептид 2 являются мишенями для различных протеинкиназ . ^{[ 8 ]} аргинина и серина остатков Фосфорилирование контролирует взаимодействие LBR с другими субъединицами комплекса LBR и, как предполагается, модулирует взаимодействие с хроматином. ^{[ 12 ]}

Болезнь

Ламинопатии

Широкий спектр заболеваний, связанных с ламинами и связанными с ними белками внутренней ядерной мембраны, вместе называется ламинопатиями. ^{[ 13 ]} Мутации в гене EDM , кодирующем белок INM эмерин, могут быть причиной Х-сцепленной мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса . ^{[ 2 ]} Поскольку мутации в ламинах вызывают аутосомно-доминантную форму мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, а ламины и эмерин, как известно, взаимодействуют, была выдвинута гипотеза, что заболевание мышц вызвано структурным дефектом ядерной оболочки, вызванным дисфункцией одного из них. белки. ^{[ 1 ]} Мутации в гене LBR , кодирующем рецептор ламина B, вызывают аномалию Пельгера-Хюэта . ^{[ 14 ]}

Рак

Опухолевые клетки часто имеют аберрантную ядерную структуру, что используется патологами в диагностике. Поскольку изменения ядерной оболочки соответствуют функциональным изменениям ядра, морфологические изменения ядра могут быть вовлечены в канцерогенез . Регуляторные . функции белков внутренней ядерной мембраны убедительно предполагают такую возможность ^{[ 15 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Холмер, Л.; Ворман, HJ (2001). «Белки внутренней ядерной мембраны: функции и нацеливание». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 58 (12): 1741–7. дои : 10.1007/PL00000813 . ПМИД 11766875 . S2CID 20902309 .
^ Jump up to: ^а ^б Мендес-Лопес, Иван; Ворман, Ховард Дж. (2012). «Белки внутренней ядерной мембраны: влияние на болезни человека». Хромосома . 121 (2): 153–67. дои : 10.1007/s00412-012-0360-2 . ПМИД 22307332 . S2CID 17006310 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Старший, Алейн; Джерас, Ларри (1988). «Интегральные мембранные белки, специфичные для внутренней ядерной мембраны и связанные с ядерной пластинкой» . Журнал клеточной биологии . 107 (6): 2029–36. дои : 10.1083/jcb.107.6.2029 . ПМК 2115672 . ПМИД 3058715 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Бернс, Лаура Т; Венте, Сьюзен Р. (2012). «Незаконный оборот на неизведанную территорию ядерной оболочки» . Современное мнение в области клеточной биологии . 24 (3): 341–9. дои : 10.1016/j.ceb.2012.01.009 . ПМЦ 3518394 . ПМИД 22326668 .
^ Грюнбаум, Йозеф; Маргалит, Айелет; Голдман, Роберт Д.; Шумейкер, Дейл К.; Уилсон, Кэтрин Л. (2005). «Ядерная пластинка достигает совершеннолетия». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 6 (1): 21–31. дои : 10.1038/nrm1550 . ПМИД 15688064 . S2CID 23848053 .
^ Сегура-Тоттен, Мириам; Уилсон, Кэтрин Л. (2004). «BAF: Роль в хроматине, ядерной структуре и интеграции ретровирусов». Тенденции в клеточной биологии . 14 (5): 261–6. дои : 10.1016/j.tcb.2004.03.004 . ПМИД 15130582 .
^ Чжао, Руй; Боднар, Меган С; Спектор, Дэвид Л. (2009). «Ядерные соседства и экспрессия генов» . Текущее мнение в области генетики и развития . 19 (2): 172–9. дои : 10.1016/j.где.2009.02.007 . ПМК 2677118 . ПМИД 19339170 .
^ Jump up to: ^а ^б Георгатос, Спирос Д. (2001). «Внутренняя ядерная мембрана: простая или очень сложная?» . Журнал ЭМБО . 20 (12): 2989–94. дои : 10.1093/emboj/20.12.2989 . ПМК 150211 . ПМИД 11406575 .
^ Гонсалес, Хосе М.; Андрес, Висенте (2011). «Синтез, транспорт и включение в ядерную оболочку ламинов А-типа и белков внутренней ядерной мембраны». Труды Биохимического общества . 39 (6): 1758–63. дои : 10.1042/BST20110653 . hdl : 20.500.12105/7657 . ПМИД 22103521 .
^ Суллам, Бруно; Ворман, Ховард Дж. (1995). «Сигналы и структурные особенности, участвующие в нацеливании интегрального мембранного белка на внутреннюю ядерную мембрану» . Журнал клеточной биологии . 130 (1): 15–27. дои : 10.1083/jcb.130.1.15 . ПМК 2120512 . ПМИД 7790369 .
^ Пьер; и др. (август 2012 г.). «Отсутствие Dpy19l2, нового белка внутренней ядерной мембраны, вызывает у мышей глобозооспермию, предотвращая прикрепление акросомы к ядру» . Разработка . 139 (16): 2955–65. дои : 10.1242/dev.077982 . ПМИД 22764053 .
^ Чу, Ангел; Рассади, Рузбех; Сточай, Урсула (1998). «Липучки в ядерной оболочке: LBR и LAP» . Письма ФЭБС . 441 (2): 165–9. дои : 10.1016/S0014-5793(98)01534-8 . ПМИД 9883877 . S2CID 31393050 .
^ Кинг, Меган С.; Патрик Ласк, К.; Блобель, Гюнтер (2006). «Кариоферин-опосредованный импорт интегральных белков внутренней ядерной мембраны». Природа . 442 (7106): 1003–7. Бибкод : 2006Natur.442.1003K . дои : 10.1038/nature05075 . ПМИД 16929305 . S2CID 4417356 .
^ Хоффманн, Катрин; Дрегер, Кристина К.; Олинс, Ада Л.; Олинс, Дональд Э.; Шульц, Леонард Д.; Лаке, Барбара; Карл, Хартмут; Капс, Рейнхард; и др. (2002). «Мутации в гене, кодирующем рецептор ламина B, приводят к изменению морфологии ядра в гранулоцитах (аномалия Пельгера-Хуэта)». Природная генетика . 31 (4): 410–4. дои : 10.1038/ng925 . ПМИД 12118250 . S2CID 6020153 .
^ Чоу, Кин-Хоу; Фактор, Рэйчел Э.; Ульман, Кэтрин С. (2012). «Окружающая среда ядерной оболочки и ее связь с раком» . Обзоры природы Рак . 12 (3): 196–209. дои : 10.1038/nrc3219 . ПМК 4338998 . ПМИД 22337151 .

[Worman-1] Jump up to: ^а ^б Холмер, Л.; Ворман, HJ (2001). «Белки внутренней ядерной мембраны: функции и нацеливание». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 58 (12): 1741–7. дои : 10.1007/PL00000813 . ПМИД 11766875 . S2CID 20902309 .

[Lopez-2] Jump up to: ^а ^б Мендес-Лопес, Иван; Ворман, Ховард Дж. (2012). «Белки внутренней ядерной мембраны: влияние на болезни человека». Хромосома . 121 (2): 153–67. дои : 10.1007/s00412-012-0360-2 . ПМИД 22307332 . S2CID 17006310 .

[Senior-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Старший, Алейн; Джерас, Ларри (1988). «Интегральные мембранные белки, специфичные для внутренней ядерной мембраны и связанные с ядерной пластинкой» . Журнал клеточной биологии . 107 (6): 2029–36. дои : 10.1083/jcb.107.6.2029 . ПМК 2115672 . ПМИД 3058715 .

[Burns-4] Jump up to: ^а ^б ^с Бернс, Лаура Т; Венте, Сьюзен Р. (2012). «Незаконный оборот на неизведанную территорию ядерной оболочки» . Современное мнение в области клеточной биологии . 24 (3): 341–9. дои : 10.1016/j.ceb.2012.01.009 . ПМЦ 3518394 . ПМИД 22326668 .

[5] Грюнбаум, Йозеф; Маргалит, Айелет; Голдман, Роберт Д.; Шумейкер, Дейл К.; Уилсон, Кэтрин Л. (2005). «Ядерная пластинка достигает совершеннолетия». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 6 (1): 21–31. дои : 10.1038/nrm1550 . ПМИД 15688064 . S2CID 23848053 .

[6] Сегура-Тоттен, Мириам; Уилсон, Кэтрин Л. (2004). «BAF: Роль в хроматине, ядерной структуре и интеграции ретровирусов». Тенденции в клеточной биологии . 14 (5): 261–6. дои : 10.1016/j.tcb.2004.03.004 . ПМИД 15130582 .

[7] Чжао, Руй; Боднар, Меган С; Спектор, Дэвид Л. (2009). «Ядерные соседства и экспрессия генов» . Текущее мнение в области генетики и развития . 19 (2): 172–9. дои : 10.1016/j.где.2009.02.007 . ПМК 2677118 . ПМИД 19339170 .

[Georgatos-8] Jump up to: ^а ^б Георгатос, Спирос Д. (2001). «Внутренняя ядерная мембрана: простая или очень сложная?» . Журнал ЭМБО . 20 (12): 2989–94. дои : 10.1093/emboj/20.12.2989 . ПМК 150211 . ПМИД 11406575 .

[9] Гонсалес, Хосе М.; Андрес, Висенте (2011). «Синтез, транспорт и включение в ядерную оболочку ламинов А-типа и белков внутренней ядерной мембраны». Труды Биохимического общества . 39 (6): 1758–63. дои : 10.1042/BST20110653 . hdl : 20.500.12105/7657 . ПМИД 22103521 .

[10] Суллам, Бруно; Ворман, Ховард Дж. (1995). «Сигналы и структурные особенности, участвующие в нацеливании интегрального мембранного белка на внутреннюю ядерную мембрану» . Журнал клеточной биологии . 130 (1): 15–27. дои : 10.1083/jcb.130.1.15 . ПМК 2120512 . ПМИД 7790369 .

[11] Пьер; и др. (август 2012 г.). «Отсутствие Dpy19l2, нового белка внутренней ядерной мембраны, вызывает у мышей глобозооспермию, предотвращая прикрепление акросомы к ядру» . Разработка . 139 (16): 2955–65. дои : 10.1242/dev.077982 . ПМИД 22764053 .

[12] Чу, Ангел; Рассади, Рузбех; Сточай, Урсула (1998). «Липучки в ядерной оболочке: LBR и LAP» . Письма ФЭБС . 441 (2): 165–9. дои : 10.1016/S0014-5793(98)01534-8 . ПМИД 9883877 . S2CID 31393050 .

[13] Кинг, Меган С.; Патрик Ласк, К.; Блобель, Гюнтер (2006). «Кариоферин-опосредованный импорт интегральных белков внутренней ядерной мембраны». Природа . 442 (7106): 1003–7. Бибкод : 2006Natur.442.1003K . дои : 10.1038/nature05075 . ПМИД 16929305 . S2CID 4417356 .

[14] Хоффманн, Катрин; Дрегер, Кристина К.; Олинс, Ада Л.; Олинс, Дональд Э.; Шульц, Леонард Д.; Лаке, Барбара; Карл, Хартмут; Капс, Рейнхард; и др. (2002). «Мутации в гене, кодирующем рецептор ламина B, приводят к изменению морфологии ядра в гранулоцитах (аномалия Пельгера-Хуэта)». Природная генетика . 31 (4): 410–4. дои : 10.1038/ng925 . ПМИД 12118250 . S2CID 6020153 .

[15] Чоу, Кин-Хоу; Фактор, Рэйчел Э.; Ульман, Кэтрин С. (2012). «Окружающая среда ядерной оболочки и ее связь с раком» . Обзоры природы Рак . 12 (3): 196–209. дои : 10.1038/nrc3219 . ПМК 4338998 . ПМИД 22337151 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]