Ламин

Ламины , также известные как ядерные ламины , представляют собой волокнистые белки в промежуточных нитях типа V , обеспечивающие структурную функцию и регуляцию транскрипции в ядре клетки . Ядерные ламины взаимодействуют с белками внутренней ядерной мембраны, образуя ядерную пластинку внутри ядерной оболочки . Ламины обладают эластичными и механочувствительными свойствами и могут изменять регуляцию генов в ответ на механические сигналы. ^{[ 1 ]} Ламины присутствуют у всех животных , но не встречаются у микроорганизмов , растений и грибов . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Белки ламина участвуют в разборке и реформировании ядерной оболочки во время митоза , расположении ядерных пор и запрограммированной гибели клеток . Мутации в генах ламинов могут привести к нескольким генетическим ламинопатиям , которые могут быть опасными для жизни.

История

Ламины были впервые идентифицированы в ядре клетки с помощью электронной микроскопии . Однако они не были признаны жизненно важными компонентами структурной поддержки ядерной энергетики до 1975 года. ^{[ 4 ]} В этот период исследования ядер печени крыс показали, что ламины имеют архитектурную связь с хроматином и ядерными порами. ^{[ 5 ]} Позже, в 1978 году, методы иммуномечения показали, что ламины локализуются в ядерной оболочке под внутренней ядерной мембраной. Лишь в 1986 году анализ клонов кДНК ламинов у различных видов подтвердил, что ламины принадлежат к семейству белков промежуточных филаментов (IF). ^{[ 4 ]} Дальнейшие исследования обнаружили доказательства, подтверждающие, что все белки IF произошли от общего ламиноподобного предка. Эта теория основана на наблюдении, что организмы, содержащие белки IF, обязательно содержат также и ламины; однако наличие ламинов не является обязательным условием для одновременного содержания белков IF. Более того, сравнение последовательностей ламинов и белков IF подтверждает, что аминокислотная последовательность, характерная для ламинов, обнаруживается в ранних формах белков IF. Эта последовательность утрачена в более поздних формах белков IF, что указывает на дивергенцию структуры более поздних промежуточных филаментов. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} После этого исследования исследования ламинов замедлились. Исследования ламинов стали более популярными в 1990-х годах, когда было обнаружено, что мутации в генах, кодирующих ламины, могут быть связаны с мышечными дистрофиями, кардиомиопатиями и невропатиями. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} В настоящее время проводятся исследования с целью разработки методов лечения вышеупомянутых ламинопатий и изучения роли ламинов в процессе старения.

Структура

Структура ламинов состоит из трех единиц, общих для промежуточных филаментов: центрального α-спирального стержневого домена, содержащего гептадные повторы, окруженного глобулярными N- и C-концевыми доменами. N-конец короче и расположен вверху (головка), а C-конец длиннее и расположен на конце (хвост). ^{[ 2 ]}^{[ 10 ]} Ламины имеют уникальную структуру гептадных повторов, которая является непрерывной по своей природе и содержит дополнительные шесть гептад. ^{[ 11 ]} Хотя головной домен ламинов довольно однороден, состав хвостового домена варьируется в зависимости от типа ламина. Однако все С-концевые домены содержат последовательность ядерной локализации (NLS). Подобно другим белкам ПФ, ламины самособираются в более сложные структуры. Базовой единицей этих структур является спиральный димер. Димеры располагаются «голова к хвосту», позволяя сформировать протофиламент. Когда эти протофиламенты объединяются, они образуют ламинные нити. Ламины организмов более высокого уровня, таких как позвоночные, продолжают собираться в паракристаллические массивы. ^{[ 2 ]} Эти сложные структуры позволяют ядерным ламинам выполнять свои специализированные функции по поддержанию формы ядра, а также роли во время митоза и апоптоза.

Типы A и B

Ламины делятся на две основные категории: А- и В-типы. Эти подразделения основаны на сходстве последовательностей кДНК, структурных особенностях, изоэлектрических точках и тенденциях экспрессии. ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]}

ламинаты типа А

Ламины А-типа характеризуются нейтральной изоэлектрической точкой и обычно появляются на более поздних стадиях эмбрионального развития. Ламины А-типа, экспрессируемые в дифференцированных клетках, происходят из гена LMNA . ^{[ 12 ]} Две изоформы, ламины А и С, могут быть созданы из этого гена посредством альтернативного сплайсинга . Это создает высокую степень гомологии между изоформами. ^{[ 4 ]} В отличие от ламина С, ламин А образуется в форме предшественника, называемой преламином А. Преламин А и ламин С различаются по структуре только на карбоксильном конце. Здесь преламин А содержит два дополнительных экзона, которых нет у ламина С. Кроме того, ламин C содержит шесть уникальных аминокислотных остатков, тогда как преламин A содержит девяносто восемь остатков, не обнаруженных в другой изоформе. ^{[ 9 ]} Мотив СааХ обнаружен в уникальных остатках преламина А. Из-за присутствия мотива СааХ преламин А претерпевает серию посттрансляционных модификаций , превращаясь в зрелый ламин А. Эти этапы включают фарнезилирование карбоксильного конца цистеина, эндопротеолитическое высвобождение концевые аминокислоты, карбоксиметалирование доступного фарнезилцистеина и удаление последних пятнадцати остатков металлопротеазой цинка. Самая первая модификация, включающая фарнезилирование преламина А, имеет решающее значение для развития зрелого ламина А. Изоформа ламина С не подвергается посттрансляционным модификациям. ^{[ 9 ]}^{[ 13 ]} Некоторые исследования показали, что ламины А и С не необходимы для формирования ядерной пластинки, однако нарушения в гене LMNA могут способствовать физическим и умственным ограничениям. ^{[ 14 ]}

ламинаты типа Б

Ламины B-типа характеризуются кислой изоэлектрической точкой и обычно экспрессируются в каждой клетке. ^{[ 12 ]}^{[ 15 ]} Как и в случае с ламинами А-типа, существует множество изоформ ламинов В-типа, наиболее распространенными из которых являются ламин B1 и ламин B2 . Они производятся из двух отдельных генов: LMNB1 и LMNB2 . ^{[ 9 ]} Подобно преламину А, ламины В-типа также содержат мотив CaaX на карбоксильном конце. Этот маркер запускает ту же последовательность посттрансляционных модификаций, ранее описанную для преламина А, за исключением финальной стадии расщепления с участием металлопротеазы цинка. ^{[ 9 ]}^{[ 13 ]} Дальнейшие исследования ламинов B-типа у нескольких видов нашли доказательства, подтверждающие, что ламины B-типа существовали до ламинов A-типа. Это связано со сходством строения ламинов В-типа у беспозвоночных и позвоночных. Более того, организмы, которые содержат только один ламин, содержат ламин B-типа. ^{[ 6 ]} Другие исследования, изучавшие структурные сходства и различия между ламинами A- и B-типа, обнаружили, что положения интронов/экзонов в ламинах B-типа консервативны в ламинах A-типа, с большим количеством вариаций в ламинах A-типа. . Это говорит о том, что общим предком этих типов ламинов был ламин B-типа.

Функция

Поддержание ядерной формы

Благодаря своим свойствам типа белка IF ламины обеспечивают поддержку формы ядра. Они также играют косвенную роль в прикреплении ядра к эндоплазматической сети , образуя непрерывную единицу внутри клетки. Это достигается за счет соединения ламина и взаимодействующих с ламином белков (SUN1/SUN2) с белками на внешней ядерной мембране. Эти белки, в свою очередь, взаимодействуют с элементами цитоскелета эндоплазматической сети , образуя прочный комплекс, способный противостоять механическим воздействиям. ^{[ 6 ]} Ядра, в которых отсутствуют ламины или имеют мутированные версии, имеют деформированную форму и не функционируют должным образом. ^{[ 2 ]}

Митоз

Во время митоза ламины фосфорилируются фактором, способствующим митозу (MPF), который приводит к разборке пластинки и ядерной оболочки. Это позволяет хроматину конденсироваться и реплицироваться ДНК. После сегрегации хромосом дефосфорилирование ядерных ламинов фосфатазой способствует повторной сборке ядерной оболочки.

Апоптоз

Апоптоз — высокоорганизованный процесс запрограммированной гибели клеток. Ламины являются важнейшими мишенями этого процесса из-за их тесных связей с хроматином и ядерной оболочкой. Апоптотические ферменты, называемые каспазами, нацелены на ламины и расщепляют как A-, так и B-типы. ^{[ 15 ]} Это позволяет хроматину отделиться от ядерной пластинки и конденсироваться. По мере продолжения апоптоза клеточные структуры медленно сжимаются в разделенные на отдельные «пузыри» «пузыри». Наконец, эти апоптотические тельца перевариваются фагоцитами . ^{[ 3 ]} Исследования апоптоза с участием мутантных ламинов А- и В-типов, устойчивых к расщеплению каспазами, показывают снижение конденсации ДНК и образование апоптотических «пузырей», тем самым подчеркивая важную роль ламинов в апоптозе. ^{[ 10 ]}

Клиническое значение

Мутации в гене LMNA, кодирующем ламины А и С, могут вызывать ряд нарушений, начиная от мышечных дистрофий , нейропатий , кардиомиопатий и синдромов преждевременного старения . В совокупности эти состояния известны как ламинопатии .

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда

Одной из специфических ламинопатий является синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), характеризующийся преждевременным старением. Те, кто страдает этим заболеванием, при рождении выглядят нормальными, но по мере развития проявляют признаки преждевременного старения, включая выпадение волос, худобу, аномалии суставов и слабые двигательные навыки. Кроме того, проблемы со здоровьем, обычно наблюдаемые у пожилых людей, такие как атеросклероз и высокое кровяное давление, возникают в гораздо более молодом возрасте. Люди с HGPS обычно умирают в раннем подростковом возрасте, обычно после сердечного приступа или инсульта. ^{[ 3 ]}^{[ 16 ]}

HGPS вызван точечной мутацией в гене LMNA , который кодирует ламин А. Генетическое изменение приводит к альтернативному сплайсингу, создавая мутированную форму преламина А, которая намного короче и не имеет сайта расщепления для металлопротеазы цинка. Поскольку преламин А не может должным образом процессироваться во время посттрансляционных модификаций , он сохраняет свою липидную модификацию (фарнезилирование) и остается во внутренней ядерной мембране. Это нарушает механическую стабильность ядра, что приводит к более высокой скорости гибели клеток и, следовательно, более высокой скорости старения. ^{[ 3 ]} В текущих исследованиях изучаются эффекты ингибиторов фарнезилтрансферазы (FTI), чтобы выяснить, можно ли ингибировать прикрепление фарнезила во время посттрансляционной модификации преламина А для лечения пациентов с HGPS. ^{[ 8 ]}

Ламин A/C болезнь сердца

Некоторые ламинопатии поражают сердечную мышцу . Эти мутации вызывают целый спектр заболеваний сердца, начиная от отсутствия видимого эффекта до тяжелой дилатационной кардиомиопатии, приводящей к сердечной недостаточности . Ламинопатии часто вызывают проблемы с сердечным ритмом на ранней стадии заболевания, включая аномально медленный сердечный ритм, такой как дисфункция синусового узла и атриовентрикулярная блокада , а также аномально быстрый сердечный ритм, такой как желудочковая тахикардия . В результате людей с болезнью сердца Lamin A/C часто лечат кардиостимуляторами или имплантируемыми дефибрилляторами . в дополнение к лекарствам ^{[ 17 ]}

Ссылки

^ Дутта, С; Бхаттачарья, М; Сенгупта, К. (14 октября 2016 г.). «Последствия и оценка эластичного поведения ламинов при ламинопатиях» . Клетки . 5 (4): 37. doi : 10.3390/cells5040037 . ПМК 5187521 . ПМИД 27754432 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Дечат, Томас; Адам, Стивен А.; Таймень, Пекка; Шими, Такеши; Голдман, Роберт Д. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (11): а000547. doi : 10.1101/cshperspect.a000547 . ISSN 1943-0264 . ПМК 2964183 . ПМИД 20826548 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хардин Джефф и Бертони Грегори (2016). Мир клетки Беккера, 9-е издание . Бостон, Массачусетс: Пирсон. ISBN 9780321934925 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Мойр, Роберт Д.; Спанн, Тимоти П.; Лопес-Солер, Рейнольд И.; Юн, Мири; Гольдман, Энн Э.; Хуон, Сатья; Голдман, Роберт Д. (1 апреля 2000 г.). «Обзор: Динамика ядерных ламинов во время клеточного цикла - взаимосвязь между структурой и функцией». Журнал структурной биологии . 129 (2): 324–334. дои : 10.1006/jsbi.2000.4251 . ПМИД 10806083 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Эрикссон, Джон Э.; Дечат, Томас; Гринь, Борис; Хелфанд, Брайан; Мендес, Мелисса; Паллари, Ханна-Мари; Голдман, Роберт Д. (1 июля 2009 г.). «Введение промежуточных филаментов: от открытия к болезни» . Журнал клинических исследований . 119 (7): 1763–71. дои : 10.1172/JCI38339 . ISSN 0021-9738 . ПМК 2701876 . ПМИД 19587451 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Диттмер, Трэвис А; Мистели, Том (1 января 2011 г.). «Семейство белков ламинов» . Геномная биология . 12 (5): 222. doi : 10.1186/gb-2011-12-5-222 . ISSN 1465-6906 . ПМК 3219962 . ПМИД 21639948 .
^ Купер, Джеффри М. (1 января 2000 г.). «Промежуточные нити» . Клетка: молекулярный подход. 2-е издание .
^ Перейти обратно: ^а ^б Симпкинс, Бет. «Возвращение на века: связь Ламина со старением активизировала исследования» . Проверено 24 ноября 2016 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Янг, Стивен Г.; Юнг, Хи-Джин; Ли, Джон М.; Фонг, Лорен Г. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины и нейробиология» . Молекулярная и клеточная биология . 34 (15): 2776–2785. дои : 10.1128/MCB.00486-14 . ISSN 0270-7306 . ПМЦ 4135577 . ПМИД 24842906 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Дечат, Томас; Пфлегаар, Катрин; Сенгупта, Кошик; Шими, Такеши; Шумейкер, Дейл К.; Солимандо, Лилиана; Голдман, Роберт Д. (1 апреля 2008 г.). «Ядерные ламины: основные факторы структурной организации и функции ядра и хроматина» . Гены и развитие . 22 (7): 832–853. дои : 10.1101/gad.1652708 . ISSN 0890-9369 . ПМЦ 2732390 . ПМИД 18381888 .
^ Голдман, Роберт Д.; Грюнбаум, Йозеф; Мойр, Роберт Д.; Шумейкер, Дейл К.; Спанн, Тимоти П. (1 марта 2002 г.). «Ядерные ламины: строительные блоки ядерной архитектуры» . Гены и развитие . 16 (5): 533–547. дои : 10.1101/gad.960502 . ISSN 0890-9369 . ПМИД 11877373 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Стурман, Нико; Хайнс, Сюзанна; Эби, Ули (1 января 1998 г.). «Ядерные ламины: их структура, сборка и взаимодействие». Журнал структурной биологии . 122 (1): 42–66. дои : 10.1006/jsbi.1998.3987 . ПМИД 9724605 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Дечат, Томас; Адам, Стивен А.; Голдман, Роберт Д. (1 января 2009 г.). «Ядерные ламины и хроматин: когда структура соответствует функции» . Достижения в регуляции ферментов . 49 (1): 157–166. дои : 10.1016/j.advenzreg.2008.12.003 . ПМЦ 3253622 . ПМИД 19154754 .
^ Берк, Брайан (30 апреля 2001 г.). «Ламины и апоптоз» . Журнал клеточной биологии . 153 (3): f5–f7. дои : 10.1083/jcb.153.3.f5 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2190563 . ПМИД 11331313 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Грюнбаум, Йозеф; Уилсон, Кэтрин Л.; Харель, Амнон; Гольдберг, Михал; Коэн, Мерав (1 апреля 2000 г.). «Обзор: ядерные ламины — структурные белки с фундаментальными функциями». Журнал структурной биологии . 129 (2): 313–323. дои : 10.1006/jsbi.2000.4216 . ПМИД 10806082 .
^ Справочник, Дом генетики. «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Домашний справочник по генетике . Проверено 24 ноября 2016 г.
^ Каптур, Габриэлла; Арбустини, Элоиза; Бонн, Жизель; Сиррис, Петрос; Миллс, Кевин; Вахби, Карим; Мохиддин, Саиди А.; Маккенна, Уильям Дж.; Петтит, Стивен (25 ноября 2017 г.). «Ламин и сердце» (PDF) . Сердце . 104 (6): 468–479. doi : 10.1136/heartjnl-2017-312338 . ISSN 1468-201X . ПМИД 29175975 . S2CID 3563474 .

Внешние ссылки

Ламины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[Dutta-1] Дутта, С; Бхаттачарья, М; Сенгупта, К. (14 октября 2016 г.). «Последствия и оценка эластичного поведения ламинов при ламинопатиях» . Клетки . 5 (4): 37. doi : 10.3390/cells5040037 . ПМК 5187521 . ПМИД 27754432 .

[:0-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Дечат, Томас; Адам, Стивен А.; Таймень, Пекка; Шими, Такеши; Голдман, Роберт Д. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (11): а000547. doi : 10.1101/cshperspect.a000547 . ISSN 1943-0264 . ПМК 2964183 . ПМИД 20826548 .

[:1-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хардин Джефф и Бертони Грегори (2016). Мир клетки Беккера, 9-е издание . Бостон, Массачусетс: Пирсон. ISBN 9780321934925 .

[:2-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с Мойр, Роберт Д.; Спанн, Тимоти П.; Лопес-Солер, Рейнольд И.; Юн, Мири; Гольдман, Энн Э.; Хуон, Сатья; Голдман, Роберт Д. (1 апреля 2000 г.). «Обзор: Динамика ядерных ламинов во время клеточного цикла - взаимосвязь между структурой и функцией». Журнал структурной биологии . 129 (2): 324–334. дои : 10.1006/jsbi.2000.4251 . ПМИД 10806083 .

[:3-5] Перейти обратно: ^а ^б Эрикссон, Джон Э.; Дечат, Томас; Гринь, Борис; Хелфанд, Брайан; Мендес, Мелисса; Паллари, Ханна-Мари; Голдман, Роберт Д. (1 июля 2009 г.). «Введение промежуточных филаментов: от открытия к болезни» . Журнал клинических исследований . 119 (7): 1763–71. дои : 10.1172/JCI38339 . ISSN 0021-9738 . ПМК 2701876 . ПМИД 19587451 .

[:4-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с Диттмер, Трэвис А; Мистели, Том (1 января 2011 г.). «Семейство белков ламинов» . Геномная биология . 12 (5): 222. doi : 10.1186/gb-2011-12-5-222 . ISSN 1465-6906 . ПМК 3219962 . ПМИД 21639948 .

[7] Купер, Джеффри М. (1 января 2000 г.). «Промежуточные нити» . Клетка: молекулярный подход. 2-е издание .

[:5-8] Перейти обратно: ^а ^б Симпкинс, Бет. «Возвращение на века: связь Ламина со старением активизировала исследования» . Проверено 24 ноября 2016 г.

[:6-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Янг, Стивен Г.; Юнг, Хи-Джин; Ли, Джон М.; Фонг, Лорен Г. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины и нейробиология» . Молекулярная и клеточная биология . 34 (15): 2776–2785. дои : 10.1128/MCB.00486-14 . ISSN 0270-7306 . ПМЦ 4135577 . ПМИД 24842906 .

[:7-10] Перейти обратно: ^а ^б Дечат, Томас; Пфлегаар, Катрин; Сенгупта, Кошик; Шими, Такеши; Шумейкер, Дейл К.; Солимандо, Лилиана; Голдман, Роберт Д. (1 апреля 2008 г.). «Ядерные ламины: основные факторы структурной организации и функции ядра и хроматина» . Гены и развитие . 22 (7): 832–853. дои : 10.1101/gad.1652708 . ISSN 0890-9369 . ПМЦ 2732390 . ПМИД 18381888 .

[11] Голдман, Роберт Д.; Грюнбаум, Йозеф; Мойр, Роберт Д.; Шумейкер, Дейл К.; Спанн, Тимоти П. (1 марта 2002 г.). «Ядерные ламины: строительные блоки ядерной архитектуры» . Гены и развитие . 16 (5): 533–547. дои : 10.1101/gad.960502 . ISSN 0890-9369 . ПМИД 11877373 .

[:8-12] Перейти обратно: ^а ^б Стурман, Нико; Хайнс, Сюзанна; Эби, Ули (1 января 1998 г.). «Ядерные ламины: их структура, сборка и взаимодействие». Журнал структурной биологии . 122 (1): 42–66. дои : 10.1006/jsbi.1998.3987 . ПМИД 9724605 .

[:9-13] Перейти обратно: ^а ^б Дечат, Томас; Адам, Стивен А.; Голдман, Роберт Д. (1 января 2009 г.). «Ядерные ламины и хроматин: когда структура соответствует функции» . Достижения в регуляции ферментов . 49 (1): 157–166. дои : 10.1016/j.advenzreg.2008.12.003 . ПМЦ 3253622 . ПМИД 19154754 .

[14] Берк, Брайан (30 апреля 2001 г.). «Ламины и апоптоз» . Журнал клеточной биологии . 153 (3): f5–f7. дои : 10.1083/jcb.153.3.f5 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2190563 . ПМИД 11331313 .

[:10-15] Перейти обратно: ^а ^б Грюнбаум, Йозеф; Уилсон, Кэтрин Л.; Харель, Амнон; Гольдберг, Михал; Коэн, Мерав (1 апреля 2000 г.). «Обзор: ядерные ламины — структурные белки с фундаментальными функциями». Журнал структурной биологии . 129 (2): 313–323. дои : 10.1006/jsbi.2000.4216 . ПМИД 10806082 .

[16] Справочник, Дом генетики. «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Домашний справочник по генетике . Проверено 24 ноября 2016 г.

[17] Каптур, Габриэлла; Арбустини, Элоиза; Бонн, Жизель; Сиррис, Петрос; Миллс, Кевин; Вахби, Карим; Мохиддин, Саиди А.; Маккенна, Уильям Дж.; Петтит, Стивен (25 ноября 2017 г.). «Ламин и сердце» (PDF) . Сердце . 104 (6): 468–479. doi : 10.1136/heartjnl-2017-312338 . ISSN 1468-201X . ПМИД 29175975 . S2CID 3563474 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]