Синдром дефицита транспортера дофамина
Синдром дефицита транспортера дофамина ( СДДТ ), также известный как детский паркинсонизм-дистония, представляет собой редкое двигательное расстройство , которое вызывает прогрессирующее ухудшение дистонии и паркинсонизма . Это первая известная наследственная дофаминовая «транспортопатия». [ 1 ]
| Синдром дефицита транспортера дофамина | |
|---|---|
| Другие имена | Детский паркинсонизм-дистония |
| Симптомы | Ригидность, тремор, замедленность движений, паркинсонизм-дистония. |
| Обычное начало | <6 месяцев |
| Причины | Аутосомно-рецессивная мутация SLC6A3 |
| Метод диагностики | Молекулярно-генетический скрининг |
DTDS — чрезвычайно редкое заболевание; в медицинской литературе описано лишь около 20 больных. Исследователи полагают, что это состояние, вероятно, недостаточно диагностируется, поскольку его признаки и симптомы совпадают с другими двигательными расстройствами , включая церебральный паралич . [ 2 ]
Начало DTDS представляет собой континуум, который варьируется от раннего DTDS (в первые 6 месяцев) до атипичного DTDS с поздним началом (в детстве, подростковом или взрослом возрасте).
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Основным симптомом ДДДС, встречающимся у 80–99% пациентов с ДДДС, является паркинсонизм . [ 3 ] Это неврологическая аномалия, возникающая в результате дегенерации клеток черной субстанции , генерирующих дофамин , и характеризуется дрожью и тремором , ригидностью , замедленностью движений и трудностями при ходьбе и походке . [ 4 ]
Другие симптомы наблюдаются реже (30–79%), включая брадикинезию (замедленность движений), кислотный рефлюкс , мышечный гипертонус и хорею . [ 3 ]
Причины
[ редактировать ]
DTDS вызван мутациями в гене SLC6A3 , который кодирует белок-переносчик дофамина DAT . В отличие от различных мутаций, которые повышают активность DAT, что приводит к клинической депрессии , эта мутация приводит к снижению регуляции DAT и, следовательно, к DTDS. [ 5 ] Известные мутации SLC6A3, связанные с DTDS, включают:
- Р85Л
- А314В
- G386R
- Р445С
- Y470S [ 1 ]
Репликация in vitro мутаций SLC6A3, подобных тем, которые присутствуют при DTDS, демонстрирует многогранную потерю функций переносчика дофамина. Потребление дофамина повсеместно нарушено. Эти мутанты также продемонстрировали пониженное сродство связывания дофамина , уменьшение количества переносчиков на клеточной поверхности, потерю посттрансляционного гликозилирования переносчика дофамина и нарушение опосредованного амфетамином дофамина оттока . [ 1 ]
Возраст, в котором появляются признаки и симптомы , по-видимому, связан с тяжестью дисфункции DAT. При ранних проблемах с движением DTDS в младенчестве активность транспортера чаще всего составляет менее 5 процентов от нормы. Те, у кого проблемы с движением появляются в детстве или позже, как правило, имеют несколько более высокий уровень транспортной активности, хотя он все же ниже нормального. Исследователи предполагают, что более высокий уровень активности транспортеров может задержать начало заболевания у этих людей.
DTDS наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что у больных обе копии гена в каждой клетке имеют мутации SLC6A3. Таким образом, каждый брат или сестра больного человека имеет 25%-ную вероятность заболеть, 50%-ную вероятность быть бессимптомным носителем и 25%-ную вероятность не заболеть, а не быть носителем. Как только патогенный вариант SLC6A3 идентифицирован у пораженного члена семьи, тестирование на носительство у родственников из группы риска, а также пренатальное тестирование или преимплантационная генетическая диагностика могут рассматриваться как варианты генетического консультирования при беременности .
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз SLC6A3-негативного DTDS устанавливается у пробанда с помощью молекулярно-генетического тестирования с целью выявления биаллельных (т.е. гомозиготных или компаунд-гетерозиготных ) патогенных вариантов SLC6A3 . DTDS-положительных пациентов дополнительно идентифицируют путем сопоставления результатов их генетического тестирования с известными характерными клиническими, лабораторными и визуальными данными. [ 5 ]
На сегодняшний день еще одним потенциальным диагностическим инструментом является нейромедиаторный пациента анализ спинномозговой жидкости . У всех людей с классическим ранним началом DTDS, связанным с SLC6A3, наблюдался повышенный уровень гомованилиновой кислоты (HVA) при нормальных уровнях 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA, серотонина метаболит ). У пациентов с DTDS соотношение HVA:5-HIAA составляет 5,0–13,0, что выше нормального диапазона 1,0–4,0. Кроме того, у пациентов наблюдаются нормальные профили птеринов . [ 5 ]
Мутантные конструкции переносчика дофамина человека можно использовать для функционального анализа in vitro поглощения дофамина любым конкретным мутантом и связывания аналога кокаина . [ 6 ]
Уход
[ редактировать ]Оптимальным является мультидисциплинарный подход к долгосрочному лечению этого прогрессирующего расстройства. [ 1 ] Лечение можно разделить на три категории: лечение проявлений СДДС, профилактика вторичных осложнений и мониторинг общего прогрессирования заболевания. [ 5 ]
Проявления
[ редактировать ]Лечение хореи и дискинезии на ранних стадиях DTDS проводится тетрабеназином и бензодиазепинами . Дистонию труднее контролировать, и препараты первой линии включают прамипексол и ропинирол ; вспомогательные средства включают тригексифенидил , баклофен , габапентин и клонидин при тяжелой дистонии, а также хлоралгидрат и бензодиазепины при обострениях дистонии или дистоническом статусе . [ 5 ]
Профилактика вторичных осложнений
[ редактировать ]регулярная физиотерапия Рекомендуется , чтобы снизить риск возникновения контрактур , укорочения и уплотнения мышц. альтернативные стратегии кормления, включая назогастральный зонд или чрескожную эндоскопическую гастростомию дисфункции могут потребоваться Кормление может стать затруднительным, и из-за прогрессирующей бульбарной . Вакцина против гриппа используется в сочетании с профилактическими антибиотиками для предотвращения инфекций грудной клетки . [ 5 ]
Мониторинг
[ редактировать ]Пациентов обследуют каждые шесть-двенадцать месяцев на предмет выявления ранних признаков вывиха бедра и деформаций позвоночника . Риск легочной аспирации оценивается путем регулярной оценки глотания . Регулярно проводится оценка питания, чтобы обеспечить адекватное потребление калорий .
Уход
[ редактировать ]Предварительные эксперименты изучили потенциал лекарств действовать как фармакологические шапероны DAT для спасения мутаций DTDS. Бупропион и ибогаин, по-видимому, способствуют созреванию и функциональной активности DAT, действуя как фармакологические шапероны в эндоплазматическом ретикулуме . Эти два препарата восстанавливают созревание DAT и функциональную активность двух мутаций, связанных с DTDS (A314V и R445C). [ 7 ] Доклинические эксперименты на мышах продемонстрировали эффективность и безопасность потенциального лечения с использованием стереотаксической инъекции вектора AAV для доставки рабочих копий гена DAT. [ 8 ]
Поддерживающие организации
[ редактировать ]Существуют различные группы поддержки и защиты интересов, которые помогают общаться с другими пациентами и их семьями или предоставлять ценные услуги.
- Международное общество паркинсонизма и двигательных расстройств [ 9 ]
- Альянс Паркинсона и двигательных расстройств [ 10 ]
- Фонд Паркинсона [ 11 ]
- Ассоциация педиатрических нейромедиаторных заболеваний [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Нг Дж, Чжэнь Дж, Мейер Э, Эррегер К, Ли Ю, Какар Н и др. (апрель 2014 г.). «Синдром дефицита транспортера дофамина: фенотипический спектр от младенчества до взрослой жизни» . Мозг . 137 (Часть 4): 1107–19. дои : 10.1093/brain/awu022 . ПМЦ 3959557 . ПМИД 24613933 .
- ^ «Синдром дефицита транспортера дофамина - Статистика» . Национальная медицинская библиотека США . 30 апреля 2019 г.
- ^ Jump up to: а б «Синдром дефицита транспортера дофамина | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 6 мая 2019 г. Проверено 5 мая 2019 г.
- ^ «Паркинсонизм» . Онтология фенотипа человека (HPO) . Архивировано из оригинала 16 апреля 2019 г. Проверено 6 мая 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Курьян М.А. (1993). «Синдром дефицита транспортера дофамина, связанный с SLC6A3» . Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А., Куриан М.А. (ред.). Джин Обзоры . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 28749637 .
- ^ Куриан М.А., Ли Ю, Чжэнь Дж., Мейер Э., Хай Н., Кристен Х.Дж. и др. (январь 2011 г.). «Клиническая и молекулярная характеристика синдрома наследственной недостаточности транспортера дофамина: наблюдательная когорта и экспериментальное исследование» . «Ланцет». Неврология . 10 (1): 54–62. дои : 10.1016/S1474-4422(10)70269-6 . ПМК 3002401 . ПМИД 21112253 .
- ^ Бирепут П., Лам В.М., Салахпур А. (октябрь 2016 г.). «Фармакологические шапероны транспортера дофамина спасают мутации синдрома дефицита транспортера дофамина в гетерологичных клетках» . Журнал биологической химии . 291 (42): 22053–22062. дои : 10.1074/jbc.M116.749119 . ПМК 5063988 . ПМИД 27555326 .
- ^ Нг, Джоанн; Баррал, Серена; Де Ла Фуэнте Барригон, Кармен; Линьяни, Габриэле; Эрдем, Фатма А.; Уоллингс, Ребекка; Приволицци, Риккардо; Россиньоли, Джада; Альрашиди, Хая; Хисман, Соня; Мейер, Эстер (19 мая 2021 г.). «Генная терапия восстанавливает экспрессию транспортера дофамина и улучшает патологию в ИПСК и мышиных моделях детского паркинсонизма» . Наука трансляционной медицины . 13 (594): eaaw1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw1564 . ISSN 1946-6234 . ПМЦ 7612279 . ПМИД 34011628 . S2CID 234783656 .
- ^ «Международное общество паркинсонизма и двигательных расстройств» . www.movementdisorders.org . Проверено 5 мая 2019 г.
- ^ «ПМД Альянс» . ПМД Альянс . Проверено 5 мая 2019 г.
- ^ «Фонд Паркинсона» . Фонд Паркинсона . Проверено 5 мая 2019 г.
- ^ «Ассоциация ПНД | Главная» . www.pndassoc.org . Проверено 5 мая 2019 г.