Онкомир

Онкомир (миРНК) , (также онкомиР ) представляет собой микроРНК которая связана с раком . МикроРНК представляют собой короткие молекулы РНК около 22 нуклеотидов длиной . По сути, микроРНК специально нацелены на определенные информационные РНК (мРНК), чтобы предотвратить их кодирование определенного белка. Нарушение регуляции некоторых микроРНК (онкомиров) связано со специфическими канцерогенными ( онкогенными ) явлениями. Множество различных онкомиров идентифицировано при многих типах рака человека. ^{[ 1 ]}

Онкомиры связаны с канцерогенезом , злокачественной трансформацией и метастазированием . Некоторые гены онкомира являются онкогенами , поскольку сверхэкспрессия гена приводит к росту рака. Другие гены онкомира являются супрессорами опухоли в нормальной клетке, поэтому недостаточная экспрессия гена приводит к раковому росту. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Общий механизм

Онкомиры вызывают рак путем подавления генов посредством как трансляции репрессии , так и механизмов дестабилизации мРНК . ^{[ 3 ]} Эти гены с пониженной регуляцией могут кодировать белки, которые регулируют жизненный цикл клетки.

Уровень онкомиров в раковой ткани может быть повышен или понижен. В случае повышенной активности онкомира он, вероятно, подавляет ген-супрессор опухоли. В случаях недостаточной экспрессии онкомиров регуляция ослабляется, что позволяет клетке свободно пролиферировать. ^{[ 5 ]}

Также было обнаружено, что вирусы содержат микроРНК, которые имитируют части естественных регуляторных микроРНК человека. Одним из примеров является вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), который связан с различными типами рака. ^{[ 5 ]}

История

О первой связи между микроРНК и ростом рака было сообщено в 2002 году, когда исследователи наблюдали снижение уровня экспрессии миР-15а и миР-16-1 у пациентов с В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом . ^{[ 6 ]} Этот термин представляет собой комбинацию слов «онкогенный» + «миРНК», придуманную Скоттом М. Хаммондом в статье 2006 года, характеризующей OncomiR-1. ^{[ 1 ]}

Онкомир зависимость

Некоторые опухоли могут быть «зависимы» от онкомиров, а это означает, что для того, чтобы оставаться опухолями, должна присутствовать постоянная концентрация онкомиров. Об этом свидетельствует инактивация онкомира миР-21. Мыши, экспрессирующие миР-21, заразились опухолями злокачественного лимфоидноподобного фенотипа pre-B. После инактивации миР-21 опухоли полностью регрессировали. ^{[ 2 ]} Эта зависимость является частью более общего явления, связанного с онкогенами, называемого онкогенной зависимостью . ^{[ 7 ]}

Потенциальные клинические применения микроРНК

Были проведены исследования для оценки эффективности микроРНК как потенциальных маркеров рака. МикроРНК оказались многообещающими в этой области благодаря своей стабильности и специфичности к клеткам и опухолям. Недавнее исследование изучало использование микроРНК в качестве биомаркера при аденокарциноме протоков поджелудочной железы , форме рака поджелудочной железы . В ходе исследования была проанализирована РНК из биопсии поджелудочной железы кисты , чтобы выявить отклонения в экспрессии микроРНК. Исследование показало, что 228 микроРНК экспрессируются иначе по сравнению с нормальными клетками поджелудочной железы. В полученные результаты была включена связь между гепатоцеллюлярной карциномой и активацией миР-92а, члена OncomiR-1. ^{[ 8 ]}

Внеклеточные микроРНК ( эксРНК ) также могут быть полезны при клиническом выявлении рака. Например, в исследовании больных раком с типом лимфомы, называемой диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), уровни трех микроРНК в сыворотке крови, миР-21, миР-155 и миР-210, были выше у онкологических больных, чем у больных раком. здоровый контроль. В частности, пациенты с высокой экспрессией миР-21 были более склонны к безрецидивной выживаемости. ^{[ 9 ]} (Таблицу, в которой перечислены типы рака и связанные с ними кандидаты в биомаркеры exRNA, можно найти у Kosaka et al .. ^{[ 10 ]})

Выявленные онкомиры

Линия ОнкомиР-1

Кластер микроРНК OncomiR-1 представляет собой один из наиболее хорошо изученных наборов онкогенов микроРНК млекопитающих. Ген онкомир-1, также известный как mir-17-92, кодирует один транскрипт мРНК, который сворачивается в шесть стеблевых петель . Из этих стволовых петель образуются несколько онкологических онкомиров, включая миР-17, миР-18, миР-19а, миР-20, миР-19b и миР-92. Показано, что микроРНК линии OncomiR-1 ингибируют гибель клеток, поэтому повышенная экспрессия онкомира-1 приводит к развитию опухолей. Продукты онкомир-1 ингибируют экспрессию транскрипционного фактора E2F1, который может влиять на апоптоз через путь ARF-p53. Предполагается, что для каждой микроРНК существует несколько сотен мРНК-мишеней и, следовательно, вероятно, много дополнительных мишеней для линии OncomiR-1. ^{[ 1 ]}

Ресурсы и базы данных OncomiR

Существует несколько онлайн-ресурсов и баз данных для сбора и аннотирования онкогенных и опухолесупрессирующих микроРНК:

База данных OncoMir Cancer Database Онлайн-база данных для доступа к данным экспрессии на основе секвенирования микроРНК TCGA из более чем 10 000 опухолевых и нормальных тканей. OncomiRDB : база данных экспериментально подтвержденных онкогенных и опухолесупрессирующих микроРНК.

miRCancer : База данных Ассоциации рака микроРНК

HMDD : База данных заболеваний микроРНК человека

PhenomiR : база знаний об экспрессии микроРНК при заболеваниях и биологических процессах.

Онкомир Коллекция баз данных экспрессии микроРНК.

Характеристики и механизмы некоторых четко определенных онкомиров

миР-17

МикроРНК-17, или миР-17, является членом семейства OncomiR-1 и одной из первых миРНК, идентифицированных как онкоген. Подтверждено, что миР-17 нацелена на фактор транскрипции клеточного цикла E2F1, белок, который способствует не только росту клеток, но и их гибели. ^{[ 11 ]}

миР-19

МикроРНК-19, или миР-19, является членом семейства OncomiR-1 и состоит из трех подклассов как у людей, так и у мышей: mir-19a, mir-19b1 и miR-19b2. Было показано, что миР-19 подавляет фосфатазу и гомолог тензина (PTEN), эффективно повышая активность сигнального пути PI3K-Akt, способствующего выживанию клеток. ^{[ 11 ]}

миР-21

МикроРНК-21 , или миР-21, специфический онкомир, становится более распространенным при раке человека. Повышение уровня микроРНК-21 обнаружено при различных видах рака, включая глиобластому , рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, поджелудочной железы, кожи, печени, желудка, шейки матки, щитовидной железы, а также различные лимфатические и гемопоэтические раковые заболевания. ^{[ 12 ]} Было обнаружено, что он подавляет активность опухолевого супрессора PDCD4 и метастазированию рака , тем самым способствуя инвазии, интравазации . ^{[ 13 ]}

миР-155

МикроРНК-155, или миР-155, представляет собой онкомир, который обычно сверхэкспрессируется при раке человека. Было обнаружено, что при раке молочной железы человека он нацелен на ген, который кодирует белок, называемый супрессором передачи сигналов цитокина 1 (SOCS1). Недавние исследования показывают, что миР-155 отрицательно регулирует SOCS1, но может быть реальной мишенью при терапии рака молочной железы. ^{[ 14 ]}

миР-569

Была выявлена сильная связь между миР-569 и 3q26.2, хромосомным локусом , который амплифицируется при некоторых видах рака молочной железы. Было продемонстрировано, что измененная экспрессия гена miR-569 влияет на рост и пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы. Эктопическая экспрессия миР-569 приводила к пролиферации и метастазированию опухолевых клеток. Это происходит за счет ингибирования миР-569 TP53INP1 , гена-супрессора опухолей. По сравнению с нормальными тканями и менее злокачественными опухолями, TP53INP1 встречается на более низких уровнях при более инвазивном раке, предположительно отчасти из-за роли, которую играет миР-569. ^{[ 15 ]}

Список выявленных онкомиров

Антионкомиры

Антионкомиры — это класс микроРНК, которые негативно регулируют онкогены. ^{[ 16 ]} Let-7 — первый идентифицированный антионкомир, который действует как «посттранскрипционный привратник» определенных генов, контролирующих рост клеток. Например, при раке легких некоторые онкогены подавляются Let-7, который поддерживает нормальное развитие клеток. Было показано, что другие антионкомиры, включая миР-143 и миР-145, подавляют широкий спектр линий раковых клеток человека. ^{[ 17 ]} Образование опухолей наблюдалось при снижении уровня экспрессии миР-143 и миР-145, особенно в клетках рака толстой кишки и желудка. При экспрессии в клетках рака толстой кишки миР-143 и миР-145 способны замедлять рост на уровне трансляции, вмешиваясь в работу MAPK7 , фермента, ответственного за рост клеток. В качестве направления терапевтических исследований химическая девитализация (т.е. искусственная модификация) миР-143 и миР-145 может оказаться более эффективной версией их природных аналогов. В частности, модифицированным микроРНК можно придать повышенную устойчивость к нуклеазам , которые в противном случае разрушали бы микроРНК.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Хаммонд, С.М. (ноябрь 2006 г.). «РНКи, микроРНК и болезни человека». Рак Химиотер Фармакол . 58 (Приложение 1): с63–8. дои : 10.1007/s00280-006-0318-2 . ПМИД 17093929 . S2CID 682108 .
^ Jump up to: ^а ^б Медина, ПП.; Нольде, М.; Слэк, Ф.Дж. (сентябрь 2010 г.). «Зависимость от OncomiR в модели in vivo преВ-клеточной лимфомы, индуцированной микроРНК-21». Природа . 467 (7311): 86–90. Бибкод : 2010Природа.467...86М . дои : 10.1038/nature09284 . ПМИД 20693987 . S2CID 4300593 .
^ Jump up to: ^а ^б Ченг, CJ; Слэк, Ф.Дж. (2012). «Двойственность онкомиР-зависимости в поддержании и лечении рака» . Рак Дж . 18 (3): 232–7. дои : 10.1097/PPO.0b013e318258b75b . ПМЦ 3369429 . ПМИД 22647359 .
^ «Обнаружение микроРНК, наиболее часто встречающихся при раке» . ВОО . Проверено 14 февраля 2013 г.
^ Jump up to: ^а ^б Бабу, С.Г.; Пония, С.; Кумар, Д. (октябрь 2011 г.). «Клеточный ортолог онкомиР в онкогенезе ВЭБ». Компьютеры в биологии и медицине . 41 (10): 891–898. doi : 10.1016/j.compbiomed.2011.07.007 . ПМИД 21880309 .
^ Калин, Джорджия; Думитру, CD.; Симидзу, М.; Бичи, Р.; Зупо, С.; Ноч, Э.; Олдлер, Х.; Ротанг, С.; и др. (ноябрь 2002 г.). «Частые делеции и снижение регуляции генов микроРНК miR15 и miR16 в 13q14 при хроническом лимфоцитарном лейкозе» . Proc Natl Acad Sci США . 99 (24): 15524–9. Бибкод : 2002PNAS...9915524C . дои : 10.1073/pnas.242606799 . ПМК 137750 . ПМИД 12434020 .
^ Вайнштейн, И.Б. (июль 2002 г.). «Рак. Пристрастие к онкогенам — ахиллесово исцеление рака». Наука . 297 (5578): 63–4. дои : 10.1126/science.1073096 . ПМИД 12098689 . S2CID 23416496 .
^ Фрэмптон, AE; Галл, ТМ .; Кастеллано, Л.; Стеббинг, Дж.; Цзяо, LR.; Крелл, Дж. (январь 2013 г.). «На пути к клиническому использованию микроРНК в биопсии рака поджелудочной железы». Эксперт преподобный Мол Диагн . 13 (1): 31–4. дои : 10.1586/erm.12.136 . ПМИД 23256701 . S2CID 19443977 . Полный PDF-файл
^ Лори, Швейцария; Гал, С.; Данлоп, HM; Пушкаран, Б.; Лиггинс, AP; Пулфорд, К.; Банхэм, АХ; Пеццелла, Ф.; Бултвуд, Дж.; Вейнскот, Дж. С.; Хаттон, CSR; Харрис, Алабама (2008). «Обнаружение повышенных уровней опухолеассоциированных микроРНК в сыворотке пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой» . Британский журнал гематологии . 141 (5): 672–675. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07077.x . ПМИД 18318758 .
^ Косака, Н.; Игучи, Х.; Очия, Т. (2010). «Циркулирующая микроРНК в жидкости организма: новый потенциальный биомаркер для диагностики и прогноза рака» . Раковая наука . 101 (10): 2087–2092. дои : 10.1111/j.1349-7006.2010.01650.x . ПМЦ 11159200 . ПМИД 20624164 .
^ Jump up to: ^а ^б Хаммонд, С.М. (февраль 2006 г.). «МикроРНК как онкогены». Текущее мнение в области генетики и развития . 16 (1): 4–9. дои : 10.1016/j.где.2005.12.005 . ПМИД 16361094 . Полный PDF-файл
^ Кричевский А.М.; Габриэли, Г. (январь 2009 г.). «миР-21: маленькая многогранная РНК» . J Cell Мол Мед . 13 (1): 39–53. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00556.x . ПМЦ 3823035 . ПМИД 19175699 .
^ Асангани, Айова; Рашид, ЮАР; Николова Д.А.; Люпольд, Дж. Х.; Колберн, Нью-Хэмпшир; Пост, С.; Оллгайер, Х. (апрель 2008 г.). «МикроРНК-21 (миР-21) посттранскрипционно подавляет супрессор опухоли Pdcd4 и стимулирует инвазию, интравазацию и метастазирование при колоректальном раке» . Онкоген . 27 (15): 2128–36. дои : 10.1038/sj.onc.1210856 . ПМИД 17968323 .
^ Цзян, С.; Чжан, HW.; Лу, МХ .; Он, XH.; Ли, Ю.; Гу, Х.; Лю, МФ; Ван, ЭД. (апрель 2010 г.). «МикроРНК-155 действует как онкомиР при раке молочной железы, воздействуя на супрессор гена, передающего сигнал цитокина 1» . Рак Рез . 70 (8): 3119–27. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-4250 . ПМИД 20354188 .
^ Чалувалли-Рагхаван, П.; Чжан, Ф.; Прадип, С.; Хи-Донг, Х.; Лу, Ю.; Борресен-Дейл, Алабама; Флорес, скорая помощь; Суд, АК; Миллс, Великобритания (декабрь 2012 г.). «ОнкомиР-569 нарушает регуляцию пути р53 и инициирует онкогенез молочной железы». Рак Рез . 72 (24, Приложение 3): П5–10–03. doi : 10.1158/0008-5472.SABCS12-P5-10-03 .
^ Каук, ПБ .; Ивасаки, С.; Томари, Ю. (август 2010 г.). «Путь микроРНК и рак» . Раковая наука . 101 (11): 2309–2315. дои : 10.1111/j.1349-7006.2010.01683.x . ПМЦ 11159795 . ПМИД 20726859 . Полный PDF-файл
^ Китаде, Ю.; Акао, Ю. (октябрь 2010 г.). «МикроРНК и их терапевтический потенциал при заболеваниях человека: микроРНК, миР-143 и -145, действуют как противоонкомиры и применение химически модифицированной миР-143 в качестве противоракового препарата» . J Pharmacol Sci . 114 (3): 276–280. дои : 10.1254/jphs.10R12FM . ПМИД 20953119 . Полный PDF-файл

Внешние ссылки

Oncomir Коллекция баз данных, предоставленная Университетом Миннесоты.
Услуги Коллекция Microrna Oncomir Таблица наиболее частых микроРНК, обнаруживаемых при раке

[Hammond1-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Хаммонд, С.М. (ноябрь 2006 г.). «РНКи, микроРНК и болезни человека». Рак Химиотер Фармакол . 58 (Приложение 1): с63–8. дои : 10.1007/s00280-006-0318-2 . ПМИД 17093929 . S2CID 682108 .

[Medina1-2] Jump up to: ^а ^б Медина, ПП.; Нольде, М.; Слэк, Ф.Дж. (сентябрь 2010 г.). «Зависимость от OncomiR в модели in vivo преВ-клеточной лимфомы, индуцированной микроРНК-21». Природа . 467 (7311): 86–90. Бибкод : 2010Природа.467...86М . дои : 10.1038/nature09284 . ПМИД 20693987 . S2CID 4300593 .

[Cheng1-3] Jump up to: ^а ^б Ченг, CJ; Слэк, Ф.Дж. (2012). «Двойственность онкомиР-зависимости в поддержании и лечении рака» . Рак Дж . 18 (3): 232–7. дои : 10.1097/PPO.0b013e318258b75b . ПМЦ 3369429 . ПМИД 22647359 .

[SBI1-4] «Обнаружение микроРНК, наиболее часто встречающихся при раке» . ВОО . Проверено 14 февраля 2013 г.

[Babu1-5] Jump up to: ^а ^б Бабу, С.Г.; Пония, С.; Кумар, Д. (октябрь 2011 г.). «Клеточный ортолог онкомиР в онкогенезе ВЭБ». Компьютеры в биологии и медицине . 41 (10): 891–898. doi : 10.1016/j.compbiomed.2011.07.007 . ПМИД 21880309 .

[Calin1-6] Калин, Джорджия; Думитру, CD.; Симидзу, М.; Бичи, Р.; Зупо, С.; Ноч, Э.; Олдлер, Х.; Ротанг, С.; и др. (ноябрь 2002 г.). «Частые делеции и снижение регуляции генов микроРНК miR15 и miR16 в 13q14 при хроническом лимфоцитарном лейкозе» . Proc Natl Acad Sci США . 99 (24): 15524–9. Бибкод : 2002PNAS...9915524C . дои : 10.1073/pnas.242606799 . ПМК 137750 . ПМИД 12434020 .

[Weinstein1-7] Вайнштейн, И.Б. (июль 2002 г.). «Рак. Пристрастие к онкогенам — ахиллесово исцеление рака». Наука . 297 (5578): 63–4. дои : 10.1126/science.1073096 . ПМИД 12098689 . S2CID 23416496 .

[Frampton1-8] Фрэмптон, AE; Галл, ТМ .; Кастеллано, Л.; Стеббинг, Дж.; Цзяо, LR.; Крелл, Дж. (январь 2013 г.). «На пути к клиническому использованию микроРНК в биопсии рака поджелудочной железы». Эксперт преподобный Мол Диагн . 13 (1): 31–4. дои : 10.1586/erm.12.136 . ПМИД 23256701 . S2CID 19443977 . Полный PDF-файл

[Lawrie1-9] Лори, Швейцария; Гал, С.; Данлоп, HM; Пушкаран, Б.; Лиггинс, AP; Пулфорд, К.; Банхэм, АХ; Пеццелла, Ф.; Бултвуд, Дж.; Вейнскот, Дж. С.; Хаттон, CSR; Харрис, Алабама (2008). «Обнаружение повышенных уровней опухолеассоциированных микроРНК в сыворотке пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой» . Британский журнал гематологии . 141 (5): 672–675. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07077.x . ПМИД 18318758 .

[Kosaka1-10] Косака, Н.; Игучи, Х.; Очия, Т. (2010). «Циркулирующая микроРНК в жидкости организма: новый потенциальный биомаркер для диагностики и прогноза рака» . Раковая наука . 101 (10): 2087–2092. дои : 10.1111/j.1349-7006.2010.01650.x . ПМЦ 11159200 . ПМИД 20624164 .

[Hammond2-11] Jump up to: ^а ^б Хаммонд, С.М. (февраль 2006 г.). «МикроРНК как онкогены». Текущее мнение в области генетики и развития . 16 (1): 4–9. дои : 10.1016/j.где.2005.12.005 . ПМИД 16361094 . Полный PDF-файл

[Krichevsky1-12] Кричевский А.М.; Габриэли, Г. (январь 2009 г.). «миР-21: маленькая многогранная РНК» . J Cell Мол Мед . 13 (1): 39–53. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00556.x . ПМЦ 3823035 . ПМИД 19175699 .

[Asangani1-13] Асангани, Айова; Рашид, ЮАР; Николова Д.А.; Люпольд, Дж. Х.; Колберн, Нью-Хэмпшир; Пост, С.; Оллгайер, Х. (апрель 2008 г.). «МикроРНК-21 (миР-21) посттранскрипционно подавляет супрессор опухоли Pdcd4 и стимулирует инвазию, интравазацию и метастазирование при колоректальном раке» . Онкоген . 27 (15): 2128–36. дои : 10.1038/sj.onc.1210856 . ПМИД 17968323 .

[Jiang1-14] Цзян, С.; Чжан, HW.; Лу, МХ .; Он, XH.; Ли, Ю.; Гу, Х.; Лю, МФ; Ван, ЭД. (апрель 2010 г.). «МикроРНК-155 действует как онкомиР при раке молочной железы, воздействуя на супрессор гена, передающего сигнал цитокина 1» . Рак Рез . 70 (8): 3119–27. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-4250 . ПМИД 20354188 .

[Chaluvally-Raghavan1-15] Чалувалли-Рагхаван, П.; Чжан, Ф.; Прадип, С.; Хи-Донг, Х.; Лу, Ю.; Борресен-Дейл, Алабама; Флорес, скорая помощь; Суд, АК; Миллс, Великобритания (декабрь 2012 г.). «ОнкомиР-569 нарушает регуляцию пути р53 и инициирует онкогенез молочной железы». Рак Рез . 72 (24, Приложение 3): П5–10–03. doi : 10.1158/0008-5472.SABCS12-P5-10-03 .

[Kwak1-16] Каук, ПБ .; Ивасаки, С.; Томари, Ю. (август 2010 г.). «Путь микроРНК и рак» . Раковая наука . 101 (11): 2309–2315. дои : 10.1111/j.1349-7006.2010.01683.x . ПМЦ 11159795 . ПМИД 20726859 . Полный PDF-файл

[Kitade1-17] Китаде, Ю.; Акао, Ю. (октябрь 2010 г.). «МикроРНК и их терапевтический потенциал при заболеваниях человека: микроРНК, миР-143 и -145, действуют как противоонкомиры и применение химически модифицированной миР-143 в качестве противоракового препарата» . J Pharmacol Sci . 114 (3): 276–280. дои : 10.1254/jphs.10R12FM . ПМИД 20953119 . Полный PDF-файл

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]