Уабайн
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Стродивал |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия наркотиков |
| Код ATC | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Iuphar/bps | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| PDB -лиганд | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.010.128 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 29 H 44 O 12 |
| Молярная масса | 584.659 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Ouabain / w ː ˈ b ː ɪ n / [ 1 ] или / ˈ ː B Eɪ n г , ˈ W æ - / (от сомалийского вабаайо , «яд стрел» через французский уабайо ), также известный как -х -строфантин , является растением, полученным токсичным веществом, которое традиционно использовалось в качестве ядовита стрелы на востоке Африка как для охоты, так и для войны. Уабайн - это сердечный гликозид и в более низких дозах может использоваться с медицинской точки зрения для лечения гипотонии и некоторых аритмий. Он действует путем ингибирования Na/K-АТФазы , также известной как ионный натрий натрия-полоса. [ 2 ] Однако адаптация к альфа-субъединице НА + /K + -Тфаза через аминокислотные замены наблюдались у некоторых видов, а именно некоторые виды травоядных насекомых, которые привели к устойчивости к токсинам. [ 3 ]
Он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и сообществе права на знание (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности по объектам, которые производят, хранят, или использовать его в значительных количествах. [ 4 ]
Источники
[ редактировать ]Уабайн можно найти в корнях, стеблях, листьях и семенах растений Акокантеры Шимпери и Строфантуса Gratus , которые являются родными для восточной Африки. [ 5 ]
 |
 |
Механизм действия
[ редактировать ]Уабайн-это сердечный гликозид, который действует по не-селективно ингибируя НА + /K + -Тпаза ионо натрия натрия -полоса. [ 2 ] После того, как Уабайн связывается с этим ферментом, фермент перестает функционировать, что приводит к увеличению внутриклеточного натрия. Это увеличение внутриклеточного натрия снижает активность натрие -кальчанного обменника (NCX), который выкачивает один ион кальция из клетки и три иона натрия в клетку вниз по градиенту концентрации. Следовательно, уменьшение градиента концентрации натрия в клетку, которое происходит, когда Na/K-АТФаза ингибируется, уменьшает способность NCX функционировать. Это, в свою очередь, повышает внутриклеточный кальций. [ 6 ] Это приводит к более высокой сократительности сердца и увеличению сердечного бродяга . Изменение ионных градиентов, вызванных Уабаином, также может повлиять на напряжение мембраны клетки и привести к сердечной аритмии.
Симптомы
[ редактировать ]Передозировка Уабаина может быть обнаружена при наличии следующих симптомов: быстрое подергивание мускулатуры шеи и груди, респираторное расстройство, увеличение и нерегулярное сердцебиение, повышение артериального давления, судороги, хрипы, щелчок и задыхаясь. Смерть вызвана остановкой сердца. [ 5 ]
Токсикология
[ редактировать ]Уабайн является высокотоксичным соединением, однако, он имеет низкую биодоступность [ 2 ] и плохо впитывается из пищеваренного тракта, так как большая часть пероральной дозы разрушается. Внутреннее введение приводит к большей доступной концентрации. После внутривенного введения начало действия происходит в течение 2–10 минут у людей с максимальным эффектом, перенесенным в течение 1,5 часов.
Уабайн исключается почечной экскрецией, в основном неизменной. [ 2 ]
Биологические эффекты
[ редактировать ]Эндогенный Уабайн
[ редактировать ]В 1991 году в человеческом циркуляции был впервые обнаружен специфический ингибитор натрия натрия с высокой аффинностью, неотличимый от Уабаина. [ 7 ] и предлагается в качестве одного из потенциальных медиаторов долгосрочного артериального давления и повышенной экскреции соли после нагрузки соли и объема. [ 8 ] Этот агент был ингибитором натриевого насоса, который действовал аналогично цифровым показателям . Ряд аналитических методов привели к выводу, что эта циркулирующая молекула была Уабайном и что люди производили ее как эндогенный гормон. [ 8 ] Большая часть научного сообщества согласилась с тем, что этот ингибитор был эндогенным Уабаином и что имелись убедительные доказательства того, что он был синтезирован в надпочечнике . [ 8 ] Одна ранняя спекулятивная интерпретация аналитических данных привела к предположению о том, что эндогенный Уабайн, возможно, был 11 эпимером, то есть изомером растения Уабаина. [ 9 ] Однако эта возможность была исключена различными методами, включая синтез 11 эпимера и демонстрацию того, что он имеет различное хроматографическое поведение от Уабаина. Критически, первичные наблюдения, касающиеся идентификации OUABAIN у млекопитающих, были повторены и подтверждены с использованием различных источников ткани на трех различных континентах с передовыми аналитическими методами, как обобщенные в других местах. [ 10 ]
Несмотря на широкое аналитическое подтверждение, некоторые задавались вопросом, является ли это эндогенное вещество в Уабаине. Аргументы основывались меньше на строгих аналитических данных, но в большей степени на том факте, что иммуноанализа не являются ни полностью конкретными, ни надежными. Следовательно, было высказано предположение, что некоторые анализы на эндогенные уабайн обнаружили другие соединения или вообще не смогли обнаружить OUABAIN. [ 11 ] Кроме того, это было предложено [ 11 ] что рамноза, компонент L-Sugar в Уабаине, не мог быть синтезирован в теле, несмотря на опубликованные данные наоборот. [ 12 ] Еще одним аргументом против существования эндогенного Уабаина было отсутствие влияния ростафуроксина (антагонист рецептора уабаина первого поколения) на артериальное давление у невыбранной популяции пациентов с гипертонической болезнью. [ 13 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Уабайн больше не одобрен для использования в США. Однако во Франции и Германии внутривенное введенное введение в Оабаине имеет долгую историю в лечении сердечной недостаточности, а некоторые продолжают защищать его использование внутривенно и устно в стенокардии и инфаркте миокарда, несмотря на его плохое и переменное поглощение. Положительные свойства Уабаина в отношении профилактики и лечения этих двух признаков документированы несколькими исследованиями. [ 14 ] [ 15 ]
Использование животных в Уабаине
[ редактировать ]
Африканская хохлатая крыса ( Lophiomys Imhausi ) имеет широкую белую полоску волос, покрывающую область железистой кожи на флангу. Когда животное угрожает или взволнована, грива на спине прямолинейности и эти части фланга, обнажая железистую область. Волосы в этом фланговом районе очень специализированы; На кончиках они похожи на обычные волосы, но в остальном губчатые, волокнистые и впитывающие. Известно, что крыса намеренно жевает корни и кору дерева ядовитого грунта ( Acokanthera Schimperi ), которое содержит уабайн. После того, как крыса пережевала дерево, вместо того, чтобы глотать яд, она разрушает полученный мастикат на свои специализированные фланговые волосы, которые адаптированы для поглощения ядовитой смесью. Таким образом, он создает защитный механизм, который может вызвать причинение хищников, которые пытаются укусить его. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
Синтез
[ редактировать ]Общий синтез Уабаина был достигнут в 2008 году лабораторией Deslongchamps в Канаде. [ 19 ] Это было синтезировано под гипотезой, что полианионная циклизация (двойная добавка Майкла, за которой следовала конденсация Альдола ) позволит получить доступ к тетрациклискому промежуточному промежуточному. [ 19 ] На рисунке ниже показаны ключевые шаги в синтезе Уабаина.
В их синтезе Zhang et al. Из лабораторного лаборатория Deslongchamps конденсированный циклогексенон А с заместителем B Назаров в двойном добавлении Майкла для получения трехколесного велосипеда C. В указанном положении C был уменьшен до альдегида, а спиртовая группа была защищена p-метоксибензиловым эфиром (PMB), чтобы образовать Aldol. Предшественник должен был произвести D. После нескольких этапов был получен промежуточный E. E содержал все необходимые функции и стереохимию, необходимые для производства уабаина. Структура E была подтверждена сравнением с продуктом деградации Уабаина. Метилирование E, катализируемое Rhodium, продуцировало F. Дегидроксилирование и селективное окисление вторичной гидрокси группы F, продуцируемой G. G, реагировавшей с трифенилфосфоранилиденом кетеном, и эфирные связи в G были гидролизированы с образованием изубагенина, предшественника с OUSABAIN. Гликозилирование полученным уабагенина с рамнозой, в Уабаине.
История
[ редактировать ]Африка
[ редактировать ]Известно, что яда, полученные из растений Акокантеры, использовались в Африке еще в 3 -м веке до нашей эры, когда Теофраст сообщил о токсичном веществе, что эфиопы будут размазывать свои стрелы. [ 5 ] [ 21 ] Яды, полученные из этого рода растений, использовались по всей восточной Африке, как правило, в качестве ядов стрелы для охоты и войны. В частности, Acokanthera Schimperi демонстрирует очень большое количество уабаина, которое кенийцы, танзанийцы, руандийцы, эфиопы и сомалийцы использовали бы как яд стрел. [ 5 ]
Яд был извлечен из ветвей и листьев растения, кипящая их над огнем. Затем стрелы будут погружены в концентрированный черный сок, похожий на смолу, который образовался. [ 5 ] Часто некоторые магические добавки также смешивались с экстрактом Уабаина, чтобы заставить яд работать в соответствии с желаниями охотника. В Кении, производители ядовитых и Лангулу, добавили бы слона в ядовитую смесь, чтобы облегчить стремление к своей добыче. [ 5 ] Они заметили, что слон, строящий слон всегда будет бежать прямо вперед или идти по прямому пути и думали, что эти свойства будут переданы в яд. Предполагалось, что ядовитая стрела, сделанная с этим строптием, заставляет охотничьего животного вести себя как строятельство и бежать по прямой. В Руанде члены племени Nyambo, также известных производителей ядовитых стрел, собирают растения Aconkathera в соответствии с тем, сколько мертвых насекомых находятся под ним - более мертвыми насекомыми под кустарником, указывающим на более высокую активность яда. [ 5 ]
Хотя Уабаин использовался в качестве яда стрелы, прежде всего для охоты, он также использовался во время битвы. Одним из примеров этого произошел во время битвы против португальцев, который штурмовал Момбасу в 1505 году. Португальские записи указали, что они сильно пострадали от отравленных стрел. [ 5 ]
Европа
[ редактировать ]Европейская имперская экспансия и разведка в Африке совпадают с ростом европейской фармацевтической промышленности в конце девятнадцатого века. [ 22 ] Британские войска были целью стрел, отравленных выдержками различных видов Strophanthus . [ 22 ] Они были знакомы со смертельными свойствами этих растений и привели образцы обратно в Европу. Примерно в это же время интерес к заводу рос. Было известно, что Уабайн был сердечным ядом, но были некоторые предположения о его потенциальном медицинском применении. [ 5 ] [ 22 ]
В 1882 году Уабайн был сначала изолирован из растения французским химиком Леон-Альбертом Арно в качестве аморфного вещества, которое он идентифицировал как гликозид . [ 5 ] Уабайн рассматривался как возможное лечение для определенных сердечных состояний.
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ "Уабайн" в мировом английском словаре
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый "Ouabain C29H44O12" . Pubchem . Национальная библиотека медицины США.
- ^ Dobler S, Dalla S, Wagschal V, Agrawal AA (август 2012 г.). «Конвергентная эволюция в масштабах общес. в адаптации насекомых к токсичным карканолидам заменами в Na, K-Atpase» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (32): 13040–13045. doi : 10.1073/pnas.1202111109 . PMC 3420205 . PMID 22826239 .
- ^ «40 CFR: Приложение A к части 355 - список чрезвычайно опасных веществ и их количества порогового планирования» (PDF) (1 июля 2008 г. изд.). Правительственная типография . Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2012 года . Получено 29 октября 2011 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Neuwinger HD (1996). Африканская этноботаника: яды и лекарства: химия, фармакология, токсикология . Чепмен и Холл. ISBN 3-8261-0077-8 Полем OCLC 34675903 .
- ^ Yu SP, Choi DW (June 1997). "Na + -Что 2+ Обменные токи в корковых нейронах: сопутствующая вперед и обратная работа и эффект глутамата ». Европейский журнал нейробиологии . 9 (6): 1273–1281. DOI : 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01482.x . PMID 9215711. . S2CID 23146698 .
- ^ Hamlyn JM, Blaustein MP, Bova S, Ducharme DW, Harris DW, Mandel F, et al. (Июль 1991). «Идентификация и характеристика подсчета, подобного Уабаин, из плазмы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (14): 6259–6263. Bibcode : 1991pnas ... 88.6259h . doi : 10.1073/pnas.88.14.6259 . PMC 52062 . PMID 1648735 . Ошибка в: Proc Natl Acad Sci USA 1991 1 ноября; 88 (21): 9907
- ^ Jump up to: а беременный в Manunta P, Ferrandi M, Bianchi G, Hamlyn JM (январь 2009 г.). «Эндогенный уабайн в сердечно -сосудистой функции и болезнях». Журнал гипертонии . 27 (1): 9–18. doi : 10.1097/hjh.0b013e32831cf2c6 . PMID 19050443 . S2CID 41618824 .
- ^ Хэмлин Дж. М., Ларедо Дж., Шах младший, Лу Зр, Гамильтон Б.П. (апрель 2003 г.). «11-гидроксилирование в биосинтезе эндогенного уабаина: множественные последствия». Анналы нью -йоркской академии наук . 986 (1): 685–693. Bibcode : 2003nyasa.986..685h . doi : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07283.x . PMID 12763919 . S2CID 23738926 .
- ^ Хэмлин JM, Blaustein MP (сентябрь 2016 г.). «Эндогенный Уабайн: последние достижения и противоречия» . Гипертония . 68 (3): 526–532. doi : 10.1161/hypertensionaha.116.06599 . PMC 4982830 . PMID 27456525 .
- ^ Jump up to: а беременный Льюис Л.К., Яндл Т.Г., Хилтон П.Дж., Дженсен Б.П., Бегг Э.Дж., Николлс М.Г. (октябрь 2014 г.). «Эндогенный Уабайн - это не Уабайн» . Гипертония . 64 (4): 680–683. doi : 10.1161/hypertensionaha.114.03919 . PMID 25001271 .
- ^ Малависта I, Дэвидсон Э.А. (декабрь 1961 г.). «Выделение и идентификация рамнозы от кроличьей кожи». Природа . 192 (4805): 871–2. Bibcode : 1961natur.192..871m . doi : 10.1038/192871a0 . PMID 14468825 . S2CID 4285678 .
- ^ Staessen JA, Thijs L, Stolarz-Skrzypek K, Bacchieri A, Barton J, Espositi ED, et al. (Январь 2011). «Основные результаты уабаина и адддуцина для конкретного вмешательства на натрия в исследовании гипертонии (Oasis-HT): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование дозы 2 фазы 2» . Испытания . 12 : 13. DOI : 10.1186/1745-6215-12-13 . PMC 3031200 . PMID 21235787 .
- ^ Fürstenwerth H (ноябрь 2010 г.). «Уабайн - инсулин сердца» . Международный журнал клинической практики . 64 (12): 1591–1594. doi : 10.1111/j.1742-1241.2010.02395.x . PMID 20946265 . S2CID 6749622 .
- ^ Cowan T, MD, (2016) Human Heart, Cosmic Heart: стремление к врачу понять, лечить и предотвратить сердечно -сосудистые заболевания, глава 9, ISBN 9781603586191
- ^ Уэльс Дж. (2011). «Гигантская крыса убивает хищников ядовитыми волосами» . Livescience . Получено 2 августа 2011 года .
- ^ Морель Р. (2011). «Африканская хохлатая крыса использует ядовитую трюк, чтобы фольгировать хищников» . Bbc.co.uk. Получено 2 ноября 2013 года .
- ^ «Крыса делает свой собственный яд из токсичного дерева» . Оксфордский университет. 2011. Архивировано с оригинала 6 ноября 2013 года . Получено 2 ноября 2013 года .
- ^ Jump up to: а беременный Zhang H, Sridhar Reddy M, Phoenix S, Deslongchamps P (2008). «Общий синтез уабагенина и уабаина». Angewandte Chemie International Edition . 47 (7): 1272–1275. doi : 10.1002/anie.200704959 . PMID 18183567 .
- ^ Zhang H, Reddy MS, Phoenix S, Deslongchamps P (июнь 2008 г.). «Синтез Уабаина». Синфакты . 6 (6): 0562. DOI : 10.1055/S-2008-1072606 .
- ^ Хоффман Р.С., Хоуленд М.А., Левин Н.А., Нельсон Л., Голдфранк Л.Р., Фломенбаум Н. (2014-12-23). Токсикологические чрезвычайные ситуации Goldfrank (десятое изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Education. ISBN 978-0-07-180184-3 Полем OCLC 861895453 .
- ^ Jump up to: а беременный в Osse-Asare AD (август 2008 г.). «Биопротивность и сопротивление: превращение отравленных стрел в таблетки строфантина на колониальном Голд-Кост, 1885-1922» . Социальная история медицины . 21 (2): 269–290. doi : 10.1093/shm/hkn066 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Dobler S, Dalla S, Wagschal V, Agrawal AA (август 2012 г.). «Конвергентная эволюция в масштабах общес. в адаптации насекомых к токсичным карканолидам заменами в Na, K-Atpase» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (32): 13040–13045. doi : 10.1073/pnas.1202111109 . PMC 3420205 . PMID 22826239 .
- ХАМЛИН Дж. М. «Уабаиномика» . Университет Мэриленда.
- Рудольф Р.Д. (октябрь 1922). «Использование стимуляторов кровообращения при уходе за больными» . Канадская медицинская ассоциация журнала . 12 (10): 697–701. PMC 1706809 . PMID 20314209 .
- Tanz Rd (май 1964). «Действие Уабаина на сердечную мышцу, обработанную резерпином и дихлорсуазопротеренолом». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 144 (2): 205–213. PMID 14183432 .