Аллостерический фермент
Аллостерические ферменты — это ферменты , которые меняют свой конформационный ансамбль при связывании эффектора ( аллостерического модулятора ), что приводит к очевидному изменению аффинности связывания в другом сайте связывания лиганда. Это «действие на расстоянии» посредством связывания одного лиганда, влияющего на связывание другого в совершенно другом месте, является сутью аллостерической концепции. Аллостерия играет решающую роль во многих фундаментальных биологических процессах, включая, помимо прочего, передачу сигналов в клетках и регуляцию метаболизма . Аллостерические ферменты не обязательно должны быть олигомерами, как считалось ранее. [1] и фактически многие системы продемонстрировали аллостерию внутри отдельных ферментов. [2] В биохимии молекулы в месте , аллостерическая регуляция (или аллостерический контроль ) — это регуляция белка путем связывания эффекторной фермента отличном от активного сайта .
Сайт, с которым связывается эффектор, называется аллостерическим сайтом . Аллостерические сайты позволяют эффекторам связываться с белком, что часто приводит к конформационным изменениям, затрагивающим динамику белка . Эффекторы, усиливающие активность белка, называются аллостерическими активаторами , тогда как те, которые снижают активность белка, называются аллостерическими ингибиторами . [ нужна ссылка ]
Аллостерические регуляции являются естественным примером контуров управления , таких как обратная связь от последующих продуктов или прямая связь от вышестоящих субстратов. Аллостерия дальнего действия особенно важна для передачи сигналов в клетках . [3] Аллостерическая регуляция также особенно важна для способности клетки регулировать активность ферментов .
Термин аллостерия происходит от греческого allos (ἄλλος), «другой», и стерео (στερεὀς), «твердое (объект)». Это связано с тем фактом, что регуляторный сайт аллостерического белка физически отличается от его активного сайта.
Белковый катализатор ( фермент ) может быть частью мультисубъединичный комплекс и/или может временно или постоянно сотрудничайте с Кофактором (например, аденозинтрифосфат ). Катализ биохимических реакций жизненно важен из-за очень низких скоростей реакций некаталитических реакций. реакции. Ключевым фактором эволюции белков является оптимизация таких каталитических механизмов. активности посредством динамики белков . [4]
В то время как ферменты без связанных доменов/субъединиц демонстрируют нормальную Михаэлиса-Ментена кинетику , большинство аллостерических ферментов имеют несколько связанных доменов/субъединиц и демонстрируют кооперативное связывание . Вообще говоря, такая кооперативность приводит к тому, что аллостерические ферменты проявляют сигмоидальную зависимость от концентрации их субстратов в положительно кооперативных системах. Это позволяет большинству аллостерических ферментов сильно варьировать каталитическую мощность в ответ на небольшие изменения концентрации эффекторов . Эффекторные молекулы, которые могут быть самим субстратом ( гомотропные эффекторы) или какой-либо другой небольшой молекулой ( гетеротропный эффектор), могут вызывать повышение или понижение активности фермента путем перераспределения ансамбля между состояниями с более высоким и низким сродством. Сайты связывания гетеротропных эффекторов, называемые аллостерическими сайтами, обычно отделены от активного центра, но термодинамически связаны. Аллостерическая база данных (ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD ) [5] предоставляет центральный ресурс для отображения, поиска и анализа структуры, функций и связанных с ними аннотаций для аллостерических молекул, включая аллостерические ферменты и их модуляторы. Каждый фермент снабжен подробным описанием аллостерии, биологического процесса и связанных с ним заболеваний, а каждый модулятор - аффинностью связывания, физико-химическими свойствами и областью применения.
Кинетические свойства
[ редактировать ]Гемоглобин , хотя и не является ферментом, является каноническим примером молекулы аллостерического белка и одним из первых, кристаллическая структура которого была решена ( Макс Перуц ). Совсем недавно (ATCase) E. coli фермент аспартаткарбамоилтрансфераза стал еще одним хорошим примером аллостерической регуляции .
Кинетические между свойства аллостерических ферментов часто объясняют конформационным изменением «напряженным» или Т-состоянием с низкой активностью и низким сродством и «расслабленным» или R-состоянием с высокой активностью и высоким сродством. эти структурно различные формы ферментов Было показано, что существуют в нескольких известных аллостерических ферментах.
Однако молекулярная основа преобразования между двумя состояниями не совсем понятна. Для описания этого механизма были предложены две основные модели: «согласованная модель» Моно, Ваймана и Ченжё . [1] и «последовательная модель» Кошланда, Немети и Филмера. [6]
В согласованной модели , что белок считается имеет два глобальных состояния «все или ничего». Эта модель подтверждается положительной кооперативностью, когда связывание одного лиганда увеличивает способность фермента связываться с большим количеством лигандов. Модель не подтверждается отрицательной кооперативностью, когда потеря одного лиганда облегчает ферменту потерю большего количества.
В последовательной модели существует множество различных глобальных конформационных / энергетических состояний . Связывание одного лиганда изменяет фермент, поэтому он может легче связывать больше лигандов, т. е. каждый раз, когда он связывает лиганд, он хочет связать другой.
Однако ни одна из моделей полностью не объясняет аллостерическое связывание. Недавнее совместное использование физических методов (например, рентгеновской кристаллографии и малоуглового рентгеновского рассеяния в растворе или SAXS) и генетических методов ( сайт-направленный мутагенез или SDM) может улучшить наше понимание аллостерии.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Моно Дж., Вайман Дж., Чанже Дж. П. (май 1965 г.). «О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель». Журнал молекулярной биологии . 12 : 88–118. дои : 10.1016/s0022-2836(65)80285-6 . ПМИД 14343300 .
- ^ Гохара Д.В., Ди Сера Э (ноябрь 2011 г.). «Аллостерия в трипсиноподобных протеазах предполагает новые терапевтические стратегии» . Тенденции в биотехнологии . 29 (11): 577–85. дои : 10.1016/j.tibtech.2011.06.001 . ПМК 3191250 . ПМИД 21726912 .
- ^ Бу Зи, Callaway DJ (2011). «Белки ДВИГАЮТСЯ! Динамика белков и дальняя аллостерия в передаче сигналов в клетках». Достижения в области химии белков и структурной биологии . 83 : 163–221. дои : 10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7 . ISBN 9780123812629 . ПМИД 21570668 .
- ^ Камерлин, Южная Каролина; Варшел, А (2010). «На заре XXI века: является ли динамика недостающим звеном для понимания ферментативного катализа?» . Белки: структура, функции и биоинформатика . 78 (6): 1339–75. дои : 10.1002/прот.22654 . ПМЦ 2841229 . ПМИД 20099310 .
- ^ Хуан З, Чжу Л, Цао Ю, Ву Г, Лю Х, Чэнь Ю, Ван Ц, Ши Т, Чжао Ю, Ван Ю, Ли В, Ли Ю, Чен Х, Чен Г, Чжан Дж (январь 2011 г.). «ASD: обширная база данных аллостерических белков и модуляторов» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (Проблема с базой данных): D663–9. дои : 10.1093/нар/gkq1022 . ПМК 3013650 . ПМИД 21051350 .
- ^ Кошланд Д.Э., Немети Дж., Филмер Д. (январь 1966 г.). «Сравнение экспериментальных данных связывания и теоретических моделей в белках, содержащих субъединицы». Биохимия . 5 (1): 365–85. дои : 10.1021/bi00865a047 . ПМИД 5938952 .