Менингеальные лимфатические сосуды
Менингеальные лимфатические сосуды (или менингеальные лимфатические сосуды ) представляют собой сеть обычных лимфатических сосудов, расположенных параллельно венозным синусам твердой мозговой оболочки и средним менингеальным артериям (ЦНС) млекопитающих центральной нервной системы . Являясь частью лимфатической системы , менингеальные лимфатические сосуды отвечают за отток иммунных клеток , малых молекул и избыточной жидкости из ЦНС в глубокие шейные лимфатические узлы . [1] [2] Спинномозговая жидкость и интерстициальная жидкость обмениваются и дренируются по менингеальным лимфатическим сосудам. [3]
Хотя исторически считалось, что и мозг , и мозговые оболочки лишены лимфатических сосудов , недавние исследования Антуана Луво и Джонатана Кипниса из Университета Вирджинии , представленные в октябре 2014 года, а также Александри Аспелунда, Салли Антила и Кари Алитало из Университета Вирджинии, Хельсинки, представленный в декабре 2014 года, идентифицировал и описал основную биологию менингеальных лимфатических сосудов с использованием комбинации гистологических , живых изображений и генетических инструментов. [1] [2] В целом считается, что их работа расширяет работу датского нейробиолога Майкена Недергаарда в определении пути, соединяющего глимфатическую систему с менингеальным отделом.
Роль, которую менингеальные лимфатические сосуды играют в неврологических заболеваниях, еще предстоит изучить. Предполагается, что они могут способствовать аутоиммунным и воспалительным заболеваниям ЦНС из-за их роли в соединении иммунной и нервной систем.
Фон
[ редактировать ]В периферических органах лимфатические сосуды отвечают за проведение лимфы между различными частями тела. В общем, лимфодренаж важен для поддержания гомеостаза жидкости , а также обеспечивает возможность иммунным клеткам проникать в дренирующие лимфатические узлы из других частей тела, что позволяет осуществлять иммунный надзор за тканями организма. [ нужна ссылка ]
Первое упоминание о менингеальных лимфатических сосудах можно отнести к Паоло Масканьи , чьи анатомические работы к концу восемнадцатого века предполагали их наличие; однако эта работа не получила большого внимания и признания. [4] [5] В 1953 году итальянский ученый Лекко обнаружил предполагаемые лимфатические сосуды в твердой мозговой оболочке посмертного человека. Дальнейшие исследования 1960-х годов описали существование менингеальных лимфатических сосудов. [6] но эти результаты не были приняты на местах из-за ограниченной методологии. [7]
До открытия истинных менингеальных лимфатических сосудов обычно считалось, что ЦНС млекопитающих не содержит лимфатической системы и, таким образом, опирается на альтернативные пути выведения отходов, такие как глифатическая система . [8] путь оттока спинномозговой жидкости (СМЖ) под решетчатую пластинку и в лимфатические сосуды слизистой оболочки носа , [9] и арахноидальные грануляции , чтобы очиститься от избытка белка, жидкости и продуктов метаболизма. Более того, предполагаемое отсутствие лимфатических сосудов ЦНС было важным столпом давней догмы о том, что ЦНС является иммунной привилегированной тканью, к которой иммунные клетки имеют сильно ограниченный доступ в нормальных физиологических условиях.
Открытие
[ редактировать ]Хотя в нескольких исследованиях предполагалось существование лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке, наличие менингеальной лимфатической системы было признано в 2015 году, когда в двух независимых исследованиях, опубликованных Louveau et al. [1] и Аспелунд и др. [2] предоставили убедительные данные с использованием новых методов. Луво и др. заметили необычное расположение иммунных клеток вдоль синуса твердой мозговой оболочки, используя технику цельного менингеального среза. Используя лимфатических эндотелиальных клеток маркеры, специфичные для , и электронную микроскопию , авторы обнаружили, что иммунные клетки не находились внутри кровеносных сосудов, а скорее были организованы внутри лимфатических сосудов внутри мозговых оболочек , системы мембран, которые окутывают головной и спинной мозг. [1]
Аспелунд и др. обнаружили, что в глазу, другом иммунопривилегированном органе, шлеммов канал представляет собой лимфатический сосуд. [10] Опираясь на это понимание, авторы предположили, что подобные сосуды могут существовать в мозговых оболочках, учитывая их иммунопривилегированный статус, что в конечном итоге привело к идентификации менингеальных лимфатических сосудов. [2]
В интервью Ире Флатоу в на канале NPR программе Science Friday Кипнис назвал менингеальные лимфатические сосуды «хорошо скрытыми», когда его спросили, почему, в отличие от остальной лимфатической системы, они остались ненанесенными на карту в 21 веке. [11] мозга Хотя многие учёные изучают собственно паренхиму , поясняет Кипнис, его лаборатория является относительно уникальной в изучении мозговых оболочек:
Мы являемся одной из немногих лабораторий, которые интересуются этой уникальной областью мозга: оболочками мозга, так называемыми «мозговыми оболочками». Мы изучаем эту область уже несколько лет», — сказал Кипнис. «Мне повезло, что в моей лаборатории был феноменальный научный сотрудник, доктор Антуан Луво, который разработал уникальную технику установки всего этого покрытия. как цельное крепление. Думаю, именно это позволило нам найти те суда. [11]
Визуализация
[ редактировать ]
Чтобы визуализировать твердую мозговую оболочку с помощью иммуногистохимии , твердую мозговую оболочку сначала необходимо зафиксировать внутри черепа. Его готовят путем разрезания основания черепа (ниже постбарабанного крючка) и удаления нижней части черепа и мозга. После фиксации твердую мозговую оболочку можно выделить из черепа как единый кусок ткани, который можно использовать для гистологического анализа. [12]
У трансгенных мышей, содержащих репортерные гены Prox1-GFP или Vegfr3-LacZ , лимфатические сосуды можно визуализировать с помощью флуоресцентной микроскопии или после окрашивания X-gal соответственно. [2]
Менингеальные лимфатические сосуды также можно визуализировать неинвазивно с помощью МРТ с использованием контрастных веществ для МРТ, таких как гадобутрол и гадофосвесет, чтобы выявить наличие сосудов вблизи твердой мозговой оболочки. [13]
Биология
[ редактировать ]Анатомия и путь дренирования
[ редактировать ]Менингеальная лимфатическая система состоит из сети сосудов вдоль синуса твердой мозговой оболочки, которые экспрессируют белки- маркеры лимфатических эндотелиальных клеток , включая PROX1 , LYVE1 и PDPN . Сосуды проходят по длине как верхних сагиттальных, так и поперечных синусов и непосредственно соединяются с глубокими шейными лимфатическими узлами. [1] Эти менингеальные лимфатические сосуды дренируются вниз и выходят из черепа по дуральным венозным синусам и менингеальным артериям . Менингеальные лимфатические сосуды также отходят из черепа вместе с черепными нервами и через решетчатую пластинку . Молекулярное профилирование показывает, что сосуды являются обычными лимфатическими сосудами: они экспрессируют высокие уровни PROX1, LYVE1, PDPN и VEGFR3 , но низкие уровни PECAM1 . Менингеальные лимфатические сосуды поглощают спинномозговую жидкость и впадают в глубокие шейные лимфатические узлы. [2]
Несколько уникальных признаков отличают менингеальные лимфатические сосуды от лимфатических сосудов периферических органов. По сравнению с периферическими лимфатическими сосудами менингеальная лимфатическая сеть значительно менее сложна, с гораздо меньшим тканевым охватом и лимфатическими разветвлениями. Более того, менингеальные лимфатические сосуды, как правило, меньше, чем на периферии, и демонстрируют структурную однородность вдоль синусов твердой мозговой оболочки, оставаясь тоньше и в основном неразветвленными вдоль верхнего сагиттального синуса, в то время как они становятся крупнее и более разветвленными вдоль поперечных синусов. [1] Менингеальные лимфатические сосуды также уникальны из-за нехватки клапанов, которые предотвращают обратный ток лимфы. В то время как сосуды верхних отделов черепа в основном лишены клапанов, более крупные лимфатические сосуды базальных отделов содержат лишь отдельные клапаны. [2]
Разработка
[ редактировать ]Развитие твердой мозговой лимфатической системы требует экспрессии фактора роста эндотелия сосудов C (VEGFC) и его рецептора VEGFR3 (который является основным сигнальным путем лимфатического роста). [14] Менингеальные лимфатические сосуды увеличиваются в диаметре при воздействии рекомбинантного VEGFC. [1] и полностью не развиваются, когда передача сигналов VEGFC и VEGFD ингибируется во время эмбриогенеза, [2] что указывает на то, что менингеальные лимфатические сосуды имеют общие характеристики развития с периферическими лимфатическими сосудами. Помимо своей роли в развитии твердой мозговой оболочки, передача сигналов VEGFR3 необходима для поддержания лимфатических сосудов в мозговых оболочках взрослых. [14] Механические силы и напряжения сдвига, создаваемые потоком лимфы, также необходимы для более поздних стадий формирования и созревания менингеальных лимфатических сосудов. [15]
Физиологические функции
[ редактировать ]
Подобно периферическим лимфатическим сосудам, менингеальные лимфатические сосуды выполняют функции дренажа тканей и транспорта иммунных клеток лимфатической системы. Эксперименты с многофотонной визуализацией в реальном времени, проведенные на анестезированных мышах, продемонстрировали, что менингеальные лимфатические сосуды способны дренировать флуоресцентные красители, введенные интрацистернально в спинномозговую жидкость, что указывает на то, что менингеальные лимфатические сосуды способны дренировать жидкость из окружающей среды. Гистологический анализ показал, что менингеальные лимфатические сосуды конститутивно содержат Т-клетки , В-клетки и MHC класса II клетки, экспрессирующие миелоидные , демонстрируя, что менингеальные лимфатические сосуды способны переносить иммунные клетки. [1]
Более того, отслеживание оттока соединений, введенных в паренхиму головного мозга, показало, что менингеальные лимфатические сосуды функционируют ниже глимфатической системы. Генно-инженерные мыши, у которых отсутствуют менингеальные лимфатические сосуды, продемонстрировали ослабленный выведение макромолекул из мозга. Поступление индикаторов из головного мозга в глубокие шейные лимфатические узлы было полностью прекращено. Однако давление интерстициальной жидкости головного мозга и содержание воды не изменились. Эти данные позволяют предположить, что менингеальные лимфатические сосуды важны для выведения макромолекул из паренхимы головного мозга, но в физиологических условиях мозг может компенсировать это выведением растворенных веществ. [2]
Эксперименты по менингеальной лимфатической абляции, проведенные на мышах, предполагают другие последствия дисфункционального менингеального лимфатического дренажа; У мышей с нарушением функции менингеальных лимфатических сосудов наблюдалось нарушение памяти о страхе и нейронной сети гиппокампа-амигдалы. Аналогичные нарушения пространственного обучения и памяти наблюдались у мышей с перевязкой лимфатических сосудов, что указывает на то, что этот эффект является результатом нарушения менингеального лимфатического дренажа. [16]
Роль в болезни
[ редактировать ]Роль, которую играют менингеальные лимфатические сосуды при заболеваниях нервной системы, является областью активных исследований, особенно в отношении неврологических расстройств, при которых иммунитет играет фундаментальную роль, таких как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера (БА), боковой амиотрофический склероз , синдром Хеннекама , и синдром Прадера-Вилли . Нарушение клиренса отходов ISF связано с ускоренным накоплением токсичного бета-амилоида , основного компонента амилоидных бляшек при AD. [7]
Значение
[ редактировать ]Статьи Джонатана Кипниса и его научного сотрудника Антуана Луво, а также Кари Алитало и его аспиранта Алексантери Аспелунда были опубликованы в 2015 году, а к апрелю 2024 года все статьи вместе цитировались более 5000 раз. [1] [2]
Открытие менингеальных лимфатических сосудов привлекло внимание многих источников и рекламировалось как научный прорыв в таких списках, как » года «10 лучших научных историй 2015 года» журнала Scientific American, «Прорыв Science Magazine журнала , «Прорыв года» журнала Huffington Post. «Восемь удивительных фактов о разуме, которые мы узнали в 2015 году» и Национального института здоровья Фрэнсиса Коллинза. годовой обзор директора [17] [18] В 2017 году Business Insider назвал это крупнейшим открытием, когда-либо сделанным в Вирджинии. [19] В 2019 году историю лимфатической системы мозга рассказали Стефано Сандроне и др. в области природной медицины . [5]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Антуан Луво; Игорь Смирнов; Тимоти Дж. Киз; Джейкоб Д. Экклс; Шерин Дж. Рухани; Дж. Дэвид Песке; Ноэль К. Дереки; Дэвид Касл; Джеймс В. Манделл; Кевин С. Ли; Таджи Х. Харрис; Джонатан Кипнис. (2015). «Структурные и функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы» . Природа . 523 (7560): 337–41. Бибкод : 2015Natur.523..337L . дои : 10.1038/nature14432 . ПМК 4506234 . ПМИД 26030524 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Алексантери Аспелунд; Салли Антила; Стивен Т. Пру; Тине Вероника Карлсен; Синем Караман; Майкл Детмар; Хельге Виг; Кари Алитало. (2015). «Дуральная лимфатическая сосудистая система, которая дренирует интерстициальную жидкость мозга и макромолекулы» . Журнал экспериментальной медицины . 212 (7): 991–9. дои : 10.1084/jem.20142290 . ПМЦ 4493418 . ПМИД 26077718 .
- ^ Дюпон, Дж; и др. (январь 2019 г.). «Наше современное понимание лимфатических сосудов головного и спинного мозга» . Клиническая анатомия . 32 (1): 117–121. дои : 10.1002/ca.23308 . ПМИД 30362622 .
- ^ Морено-Самбрано, защитник; Сантана, Д; Авила, Д; Сантибаньес, Росио (9 апреля 2018 г.). «Лимфатика центральной нервной системы: забытые первые описания. (S39.003)» . Неврология . 90 (15).
- ^ Перейти обратно: а б Сандроне, С; Морено-Самбрано, защитник; Кипнис, Дж; ван Гейн, Дж. (апрель 2019 г.). «(Отсроченная) история лимфатической системы мозга». Природная медицина . 25 (4): 538–540. дои : 10.1038/s41591-019-0417-3 . ПМИД 30948855 . S2CID 96434900 .
- ^ Фёлди, М.; Геллерт, А.; Козьма, М.; Поберай, М.; Золтан, ОТ; Чанда, Э. (1966). «Новый вклад в анатомические связи мозга и лимфатической системы». Акта Анатомика . 64 (4): 498–505. дои : 10.1159/000142849 . ISSN 0001-5180 . ПМИД 5957959 .
- ^ Перейти обратно: а б Да Мескита С, Фу З, Кипнис Дж (2018). «Менингеальная лимфатическая система: новый игрок в нейрофизиологии» . Нейрон . 100 (2): 375–388. дои : 10.1016/j.neuron.2018.09.022 . ПМК 6268162 . ПМИД 30359603 .
- ^ Илифф Дж.Дж., Ван М., Ляо Ю., Плогг Б.А., Пэн В., Гундерсен Г.А., Бенвенист Х., Вейтс Г.Е., Дин Р., Голдман С.А., Нагельхус Э.А., Недергаард М. (2012). «Параваскулярный путь облегчает ток спинномозговой жидкости через паренхиму мозга и выведение интерстициальных растворенных веществ, включая амилоид β» . Научный перевод Мед . 4 (147): 147ра111. doi : 10.1126/scitranslmed.3003748 . ПМЦ 3551275 . ПМИД 22896675 .
- ^ Церр Х.Ф., Харлинг-Берг К.Дж., Кнопф П.М. (1992). «Дренаж внеклеточной жидкости головного мозга в кровь и глубокую шейную лимфу и его иммунологическое значение» . Мозговая патология . 2 (4): 269–76. дои : 10.1111/j.1750-3639.1992.tb00703.x . ПМИД 1341962 . S2CID 45444024 .
- ^ Александр Аспелунд; Туомас Таммела; Разрешить Антилу; Харри Нурми; Брат-Матти Леппянен; Грузия Заркада; Лукас Станчук; Матиас Франсуа; Тайя Мякинен; Пипса Сахаринен; Илкка Иммонен; Кари Алитало. (2014). «Шлеммов канал представляет собой лимфатический сосуд, чувствительный к VEGF-C/VEGFR-3» . Журнал клинических исследований . 124 (9): 3975–86. дои : 10.1172/JCI75395 . ПМК 4153703 . ПМИД 25061878 .
- ^ Перейти обратно: а б Лим, Алекса (5 июня 2015 г.). «Потенциальное «недостающее звено» между мозгом и иммунной системой» . Национальное общественное радио . Проверено 24 июня 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б Антуан Луво; Джонатан Кипнис. (2015). «Рассечение и иммуноокрашивание цельных мозговых оболочек мышей» . Протокол обмена . дои : 10.1038/protex.2015.047 .
- ^ Абсинта М., Ха С.К., Наир Дж., Сати П., Лучано Н.Дж., Палисок М. и др. (2017). «Мозговые оболочки человека и нечеловеческих приматов содержат лимфатические сосуды, которые можно неинвазивно визуализировать с помощью МРТ» . электронная жизнь . 6 . doi : 10.7554/eLife.29738 . ПМК 5626482 . ПМИД 28971799 .
- ^ Перейти обратно: а б Антила, Салли; Караман, Синем; Нурми, Харри; Айраваара, Микко; Вотилайнен, Мерья Х; Мативет, Томас; Чилов, Дмитрий; Ли, Жилин; Коппинен, Тапани; Пак, Джун Хи; Фанг, Шентонг (04 декабря 2017 г.). «Развитие и пластичность менингеальных лимфатических сосудов» . Журнал экспериментальной медицины . 214 (12): 3645–3667. дои : 10.1084/jem.20170391 . ISSN 1540-9538 . ПМК 5716035 . ПМИД 29141865 .
- ^ Балинт, Ласло; Окскай, Жомбор; Деак, Андраш Балинт; Аради, Петра; Якус, Золтан (14 января 2020 г.). «Лимфатический поток вызывает постнатальное формирование зрелых и функциональных менингеальных лимфатических сосудов» . Границы в иммунологии . 10 :3043.дои : 10.3389 /fimmu.2019.03043 . ISSN 1664-3224 . ПМК 6970982 . ПМИД 31993056 .
- ^ Да Мескита, Сандро; Луво, Антуан; Ваккари, Андреа; Смирнов Игорь; Корнелисон, Р. Чейз; Кингсмор, Кэтрин М.; Контарино, Кристиан; Оненгут-Гумуску, Суна; Фарбер, Эмили; Рэпер, Дэниел; Виар, Кеннет Э.; Пауэлл, Роми Д.; Бейкер, Венди; Дабхи, Ниша; Бай, Робин (август 2018 г.). «Функциональные аспекты менингеальных лимфатических сосудов при старении и болезни Альцгеймера» . Природа . 560 (7717): 185–191. Бибкод : 2018Natur.560..185D . дои : 10.1038/s41586-018-0368-8 . ISSN 1476-4687 . ПМК 6085146 . ПМИД 30046111 .
- ^ «NIH, Scientific American, Наука приветствует открытие мозга UVA» . Проверено 22 декабря 2016 г.
- ^ «Освещение наших открытий в СМИ» . Проверено 22 декабря 2016 г.
- ^ «Крупнейшие научные открытия в каждом штате» . Бизнес-инсайдер . 28 июня 2017 г.