ЭРН1
| ЭРН1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ERN1 , IRE1, IRE1P, IRE1a, hIRE1p, передача сигналов от эндоплазматической сети к ядру 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 604033 ; МГИ : 1930134 ; Гомологен : 55580 ; Генные карты : ERN1 ; ОМА : ERN1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Серин/треонин-протеинкиназа/эндорибонуклеаза, требующая инозита, фермент 1α (IRE1α) представляет собой фермент , который у человека кодируется ERN1 геном . [5] [6]
Функция
[ редактировать ]Белок, кодируемый этим геном, представляет собой белок передачи сигнала ER в ядро 1, человеческий гомолог продукта гена дрожжей Ire1. Этот белок обладает внутренней киназной активностью и эндорибонуклеазной активностью, и он важен для изменения экспрессии генов в ответ на стрессовые сигналы эндоплазматического ретикулума (в основном ответ развернутого белка ). Для этого гена были обнаружены два альтернативно сплайсированных варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы. [6]
Сигнализация
[ редактировать ]IRE1α обладает двумя функциональными ферментативными доменами: эндонуклеазным и киназным доменом транс-аутофосфорилирования. После активации IRE1α олигомеризуется и осуществляет нетрадиционную активность по сплайсингу РНК , удаляя интрон из мРНК X-box-связывающего белка 1 ( XBP1 ) и позволяя ему транслироваться в функциональный фактор транскрипции XBP1s. [7] XBP1s активирует шапероны ER и гены деградации, ассоциированной с эндоплазматическим ретикулумом ( ERAD ), которые облегчают восстановление после стресса ER .
Клиническое значение
[ редактировать ]Поскольку IRE1α является первичным сенсором развернутого белкового ответа , его нарушение может быть связано с нейродегенеративными заболеваниями , при которых накопление внутриклеточных токсичных белков служит одним из ключевых патогенных механизмов. [8] Передача сигналов IRE1 считается патогенной при болезни Альцгеймера . [9] болезнь Паркинсона [10] и боковой амиотрофический склероз . [11] [12]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что ERN1 взаимодействует с белком теплового шока 90 кДа альфа (цитозольным), членом A1 . [13]
Ингибиторы
[ редактировать ]Существуют два типа ингибиторов, нацеленных либо на каталитическое ядро домена РНКазы, либо на АТФ-связывающий карман киназного домена.
Ингибиторы домена РНКазы
[ редактировать ]Салицилальдегиды (3-метокси-6-бромсалициловый альдегид, [14] 4мк8С, [15] МКС-3946, [16] СТФ-083010, [17] тойокамицин. [18]
АТФ-связывающий карман
[ редактировать ]Сунитиниб и APY29 ингибируют АТФ-связывающий карман, но аллостерически активируют домен РНКазы IRE1α.
Соединение 3 предотвращает киназную активность, олигомеризацию и РНКазную активность. [19]
Особые роли в мозге
[ редактировать ]Помимо своей функции основного регулятора клеточного стресса и пути развернутого белкового ответа , IRE1α также играет неканонические роли в мозге. Во-первых, было показано, что он действует как каркас, который рекрутирует и регулирует филамин А. Таким образом, IRE1α контролирует ремоделирование цитоскелета и миграцию клеток во время развития мозга . [20] Кроме того, IRE1α регулирует скорость синтеза белка в развивающейся коре головного мозга мышей посредством механизма, включающего трансляции инициацию и элонгацию . Потеря IRE1α приводит к остановке рибосом и потере Satb2, верхнего слоя, экспрессирующих нейронов за счет нейронов более глубокого слоя, экспрессирующих CTIP2 . Более того, IRE1α контролирует протеостаз eIF4A1 , управляя трансляцией детерминант нейронального подтипа. [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000178607 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020715 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Тирасофон В., Велихинда А.А., Кауфман Р.Дж. (июнь 1998 г.). «Путь реакции на стресс от эндоплазматического ретикулума к ядру требует новой бифункциональной протеинкиназы/эндорибонуклеазы (Ire1p) в клетках млекопитающих» . Гены и развитие . 12 (12): 1812–1824. дои : 10.1101/гад.12.12.1812 . ПМК 316900 . ПМИД 9637683 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: передача сигнала 1 от эндоплазматической сети ERN1 к ядру» .
- ^ Калфон М., Зенг Х., Урано Ф., Тилль Дж.Х., Хаббард С.Р., Хардинг Х.П. и др. (январь 2002 г.). «IRE1 связывает нагрузку эндоплазматического ретикулума с секреторной способностью путем обработки мРНК XBP-1». Природа . 415 (6867): 92–96. Бибкод : 2002Natur.415...92C . дои : 10.1038/415092а . ПМИД 11780124 . S2CID 4319118 .
- ^ Куртиши А., Розен Б., Патил К.С., Алвес Г.В., Мёллер С.Г. (май 2019 г.). «Клеточный протеостаз при нейродегенерации». Молекулярная нейробиология . 56 (5): 3676–3689. дои : 10.1007/s12035-018-1334-z . ПМИД 30182337 . S2CID 52158118 .
- ^ Дюран-Аниотц С., Корнехо В.Х., Эспиноза С., Ардилес А.О., Мединас Д.Б., Салазар С. и др. (сентябрь 2017 г.). «Передача сигналов IRE1 усугубляет патогенез болезни Альцгеймера». Акта Нейропатологика . 134 (3): 489–506. дои : 10.1007/s00401-017-1694-x . ПМИД 28341998 . S2CID 9380354 .
- ^ Ян С., Лю Дж., Гао Дж., Сунь Ю., Чжан Л., Сун Х. и др. (октябрь 2019 г.). «IRE1 способствует нейродегенерации посредством аутофагии-зависимой гибели нейронов в модели болезни Паркинсона у дрозофилы» . Смерть клеток и болезни . 10 (11): 800. дои : 10.1038/s41419-019-2039-6 . ПМК 6805898 . ПМИД 31641108 .
- ^ Монтибель Л., де Беллерош Ж (сентябрь 2018 г.). «Боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Альцгеймера (БА) характеризуются дифференциальной активацией путей стресса ER: фокус на генах-мишенях UPR» . Клеточные стрессы и шапероны . 23 (5): 897–912. дои : 10.1007/s12192-018-0897-y . ПМК 6111088 . ПМИД 29725981 .
- ^ Чен Д., Ван Ю, Чин ЭР (18 мая 2015 г.). «Активация стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума в скелетных мышцах мышей с боковым амиотрофическим склерозом G93A * SOD1» . Границы клеточной нейронауки . 9 : 170. дои : 10.3389/fncel.2015.00170 . ПМК 4435075 . ПМИД 26041991 .
- ^ Марку М.Г., Дойл М., Бертолотти А., Рон Д., Хендершот Л., Некерс Л. (декабрь 2002 г.). «Белок теплового шока 90 модулирует реакцию развернутого белка путем стабилизации IRE1альфа» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (24): 8506–8513. дои : 10.1128/MCB.22.24.8506-8513.2002 . ПМК 139892 . ПМИД 12446770 .
- ^ Фолькманн К., Лукас Дж.Л., Вуга Д., Ван Х., Брамм Д., Стайлз С. и др. (апрель 2011 г.). «Мощные и селективные ингибиторы инозитол-требующего фермента 1 эндорибонуклеазы» . Журнал биологической химии . 286 (14): 12743–12755. дои : 10.1074/jbc.M110.199737 . ПМК 3069474 . ПМИД 21303903 .
- ^ Кросс Б.К., Бонд П.Дж., Садовски П.Г., Джа Б.К., Зак Дж., Гудман Дж.М. и др. (апрель 2012 г.). «Молекулярная основа селективного ингибирования нетрадиционного сплайсинга мРНК небольшой молекулой, связывающей IRE1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (15): Е869–Е878. дои : 10.1073/pnas.1115623109 . ПМК 3326519 . ПМИД 22315414 .
- ^ Мимура Н., Фульчинити М., Горгун Г., Тай Ю.Т., Цирстеа Д., Санто Л. и др. (июнь 2012 г.). «Блокада сплайсинга XBP1 путем ингибирования IRE1α является многообещающим терапевтическим вариантом при множественной миеломе» . Кровь . 119 (24): 5772–5781. дои : 10.1182/blood-2011-07-366633 . ПМЦ 3382937 . ПМИД 22538852 .
- ^ Папандреу И., Денко Н.К., Олсон М., Ван Мелькебеке Х., Ласт С., Там А. и др. (январь 2011 г.). «Идентификация специфического ингибитора эндонуклеазы Ire1-альфа, обладающего цитотоксической активностью против множественной миеломы человека» . Кровь . 117 (4): 1311–1314. дои : 10.1182/blood-2010-08-303099 . ПМК 3056474 . ПМИД 21081713 .
- ^ Ри М., Тасиро Э., Оикава Д., Синдзё С., Токуда М., Ёкоучи Ю. и др. (июль 2012 г.). «Идентификация тойокамицина, цитотоксического агента для клеток множественной миеломы, как мощного ингибитора сплайсинга мРНК XBP1, индуцированного стрессом ER» . Журнал рака крови . 2 (7): е79. дои : 10.1038/bcj.2012.26 . ПМЦ 3408640 . ПМИД 22852048 .
- ^ Ван Л., Перера Б.Г., Хари С.Б., Бхатарай Б., Бэкес Б.Дж., Силигер М.А. и др. (декабрь 2012 г.). «Дивергентный аллостерический контроль эндорибонуклеазы IRE1α с использованием ингибиторов киназы» . Химическая биология природы . 8 (12): 982–989. дои : 10.1038/nchembio.1094 . ПМК 3508346 . ПМИД 23086298 .
- ^ Ура, Хери; Энрикес, Дэниел Р.; Кановас, Хосе; Вильярроэль-Кампос, Давид; Каррерас-Суреда, Амадо; Пулгар, Эдуардо; Молина, Эмилиано; Хазари, Юнис М.; Лимия, Селия М.; Альварес-Рохас, Себастьян; Фигероа, Рикардо; Видаль, Рене Л.; Родригес, Диего А.; Ривера, Клаудия А.; Суд, Фелипе А. (август 2018 г.). «IRE1α управляет ремоделированием цитоскелета и миграцией клеток посредством прямого взаимодействия с филамином А» . Природная клеточная биология . 20 (8): 942–953. дои : 10.1038/s41556-018-0141-0 . ISSN 1465-7392 . ПМИД 30013108 .
- ^ Борисова Екатерина; Ньюман, Эндрю Г.; Кус Иглесиас, Марта; Данненберг, Рике; Шауб, Терес; Цинь, Бо; Русанова Александра; Брокманн, Мариса; Кох, Янина; Дэниелс, Мариату; Турко, Пол; Ян, Олаф; Каплан, Дэвид Р.; Росарио, Марта; Иваваки, Такао (7 июня 2024 г.). «Скорость трансляции белка определяет судьбу нейронов неокортекса» . Природные коммуникации . 15 (1): 4879. doi : 10.1038/s41467-024-49198-w . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 11161512 . ПМИД 38849354 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Катаяма Т., Имаидзуми К., Сато Н., Миёси К., Кудо Т., Хитоми Дж. и др. (декабрь 1999 г.). «Мутации пресенилина-1 подавляют сигнальный путь ответа развернутого белка». Природная клеточная биология . 1 (8): 479–485. дои : 10.1038/70265 . ПМИД 10587643 . S2CID 30259483 .
- Урано Ф., Ван Х., Бертолотти А., Чжан Ю., Чунг П., Хардинг Х.П., Рон Д. (январь 2000 г.). «Связь стресса в ЭР с активацией протеинкиназ JNK трансмембранной протеинкиназой IRE1». Наука . 287 (5453): 664–666. Бибкод : 2000Sci...287..664U . дои : 10.1126/science.287.5453.664 . ПМИД 10650002 . S2CID 9154084 .
- Диас Нето Э., Корреа Р.Г., Верёвски-Алмейда С., Брионес М.Р., Нагаи М.А., да Силва В. и др. (март 2000 г.). «Секвенирование транскриптома человека с помощью меток последовательности, экспрессируемых ORF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (7): 3491–3496. Бибкод : 2000PNAS...97.3491D . дои : 10.1073/pnas.97.7.3491 . ПМК 16267 . ПМИД 10737800 .
- Иваваки Т., Хосода А., Окуда Т., Камигори Ю., Номура-Фуруватари С., Кимата Ю. и др. (февраль 2001 г.). «Контроль трансляции с помощью трансмембранной киназы/рибонуклеазы ER IRE1 в условиях стресса ER». Природная клеточная биология . 3 (2): 158–164. дои : 10.1038/35055065 . ПМИД 11175748 . S2CID 7756732 .
- Йонеда Т., Имаидзуми К., Ооно К., Юи Д., Гоми Ф., Катаяма Т., Тохьяма М. (апрель 2001 г.). «Активация каспазы-12, резидентной каспазы эндопластического ретикулума (ER), посредством фактора 2, связанного с рецептором некроза опухоли, в ответ на стресс ER» . Журнал биологической химии . 276 (17): 13935–13940. дои : 10.1074/jbc.M010677200 . ПМИД 11278723 .
- Ли К., Тирасофон В., Шен X, Мичалак М., Прайвес Р., Окада Т. и др. (февраль 2002 г.). «IRE1-опосредованное нетрадиционное сплайсинг мРНК и S2P-опосредованное расщепление ATF6 сливаются, чтобы регулировать XBP1 в передаче сигнала развернутого белкового ответа» . Гены и развитие . 16 (4): 452–466. дои : 10.1101/gad.964702 . ПМК 155339 . ПМИД 11850408 .
- Лю С.И., Вонг Х.Н., Шауэрте Дж.А., Кауфман Р.Дж. (май 2002 г.). «Протеинкиназа/эндорибонуклеаза IRE1альфа, которая сигнализирует о развернутом белковом ответе, имеет люминальный N-концевой лиганд-независимый домен димеризации» . Журнал биологической химии . 277 (21): 18346–18356. дои : 10.1074/jbc.M112454200 . ПМИД 11897784 .
- Нисито Х., Мацудзава А., Тобиуме К., Саэгуса К., Такеда К., Иноуэ К. и др. (июнь 2002 г.). «ASK1 необходим для вызванной стрессом эндоплазматической сети гибели нейрональных клеток, вызванной увеличением количества полиглутаминовых повторов» . Гены и развитие . 16 (11): 1345–1355. дои : 10.1101/gad.992302 . ЧВК 186318 . ПМИД 12050113 .
- Марку М.Г., Дойл М., Бертолотти А., Рон Д., Хендершот Л., Некерс Л. (декабрь 2002 г.). «Белок теплового шока 90 модулирует реакцию развернутого белка путем стабилизации IRE1альфа» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (24): 8506–8513. дои : 10.1128/MCB.22.24.8506-8513.2002 . ПМК 139892 . ПМИД 12446770 .
- Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х., Дерге Дж.Г., Клаузнер Р.Д., Коллинз Ф.С. и др. (декабрь 2002 г.). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (26): 16899–16903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК 139241 . ПМИД 12477932 .
- Лю С.И., Сюй З., Кауфман Р.Дж. (май 2003 г.). «Структура и межмолекулярные взаимодействия люминального домена димеризации человеческого IRE1альфа» . Журнал биологической химии . 278 (20): 17680–17687. дои : 10.1074/jbc.M300418200 . ПМИД 12637535 .
- Канеко М., Ниинума Ю., Номура Ю. (июль 2003 г.). «Сигнал активации ядерного фактора каппа B в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума передается через IRE1 и фактор 2, связанный с рецептором фактора некроза опухоли» . Биологический и фармацевтический вестник . 26 (7): 931–935. дои : 10.1248/bpb.26.931 . ПМИД 12843613 .
- Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т., Оцуки Т., Сугияма Т., Ири Р. и др. (январь 2004 г.). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека» . Природная генетика . 36 (1): 40–45. дои : 10.1038/ng1285 . ПМИД 14702039 .
- Шан Дж., Лерман М.А. (апрель 2004 г.). «Разногласие передачи сигналов UPR с помощью ATF6 и Ire1p-XBP1 с уровнями целевых транскриптов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 317 (2): 390–396. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.03.058 . ПМИД 15063770 .
- Ооно К., Йонеда Т., Манабе Т., Ямагиши С., Мацуда С., Хитоми Дж. и др. (октябрь 2004 г.). «JAB1 участвует в развернутых белковых реакциях путем ассоциации и диссоциации с IRE1». Нейрохимия Интернэшнл . 45 (5): 765–772. doi : 10.1016/j.neuint.2004.01.003 . ПМИД 15234121 . S2CID 11627892 .
- Хуан З.М., Тан Т., Ёсида Х., Мори К., Ма Ю., Йен Т.С. (сентябрь 2005 г.). «Активация промотора S вируса гепатита B с помощью IRE1-зависимого пути, ограниченного типом клеток, индуцированного стрессом эндоплазматического ретикулума» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (17): 7522–7533. дои : 10.1128/MCB.25.17.7522-7533.2005 . ПМК 1190304 . ПМИД 16107700 .
- Кимура К., Вакамацу А., Судзуки Й., Ота Т., Нишикава Т., Ямашита Р. и др. (январь 2006 г.). «Диверсификация транскрипционной модуляции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Геномные исследования . 16 (1): 55–65. дои : 10.1101/гр.4039406 . ПМЦ 1356129 . ПМИД 16344560 .
- Оикава Д., Токуда М., Иваваки Т. (август 2007 г.). «Сайт-специфическое расщепление мРНК CD59 рибонуклеазой, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме, IRE1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 360 (1): 122–127. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.06.020 . ПМИД 17585877 .
галерея PDB |
|---|
